DE2644911A1 - 2-desoxystreptamin-aminoglykoside, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-desoxystreptamin-aminoglykoside, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
- 2-Desoxystreptamin-aminoglykoside, Verfahren zu
- ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft antibakterielle Mittel und insbesondere eine Klasse von neuen, antibakteriellen 2-Desoxystreptamin-aminoglykosiden, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
- In der DT-PS ....... (Patentanmeldung P 25 47 738) sind neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel beschrieben: worin bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R2 eine Amino- oder Hydroxylgruppe; einer der Rest R3 und R4 ein Wasserstoffatom, während der andere Rest eine Glykosylgruppe, wie im folgenden definiert, bedeutet; und n = 1, 2 oder 3, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
- Wenn R4 eine Glykosylgruppe bedeutet, ist eine solche Gruppe als eine einzelne Hexopyranosylgruppe definiert, die zwei oder mehr Hydroxylgruppen und bevorzugt eine Aminogruppe enthält, z.B. eine 3-Amino-3-desoxy- «-D-glucopyranosylgruppe, wie sie in Kanamycin A und B vorkommt. Wenn R eine Glykosylgruppe bedeutet, ist eine solche Gruppe eine Pentofuranosylgruppe, die gegebenenfalls an eine weitere Hexopyranosylgruppe über eine weitere glykosidische Bindung gebunden ist Beispielsweise 3 kann R eine ß-D-Ribofuranosylgruppe sein, wie sie in Ribostamycin vorkommt. Unter dem Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist eine Gruppe zu verstehen, welche 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält und die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung, die eine Verbesserung oder Abwandlung der vorstehend beschriebenen Erfindung ist, werden neue Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, worin n 4 bis 6 ist.
- Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die sich mit Säuren bilden, welche nicht-toxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, das Phosphat oder saure Phosphat, das Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Succinat, p-Toluolsulfonat und das Carbonat.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem in der eingangs genannten DT-PS beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Reduktion einer Verbindung der Formel worin R1 bis R4 wie zuvor definiert sind und n 4 bis 6 ist, durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel zwecks Reduktion der Amidbindung am N-1.
- Viele der Verbindungen der Formel (II) sind bekannte, zuvor offenbarte Verbindungen, z . B - l.-N- (6-Amino- 2-hydroxy-hexanoyl) -kanamycin A ist beschrieben in J. Antibiotics, 1974, 27, 851.
- Weitere Verbindungen können zu hier offenbarten Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden.
- Im allgemeinen liegen die Ringe jeweils in der Sesselform vor, und jede der Substituentengruppen ist äquatorial zum Ring angeordnet. Weiterhin ist die glykosidische Bindung zwischen dem Hexopyranosylting und dem 2-Desoxystreptaminring meist eine o(-Bindung, bezogen auf ersteren, insbesondere wenn die Verbindungen der Formel (II) von natürlich vorkommenden 2-Desoxystreptamin-aminoglykosiden abgeleitet sind. Zusätzlich kann die ß-Hydroxy-w-aminoalkylgruppe bei N-1 in der S- oder der R-Konfiguration vorliegen, oder es kann sich um ein Gemisch von beiden optischen Isomeren handeln.
- Die in-vitro-Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle Mittel wurde so durchgeführt, daß die minimale Hemmkonzentration (MIC) der Testverbindung in einem geeigneten Medium bestimmt wurde, bei welcher das Wachstum des betreffenden Mikroorganismus nicht mehr auftrat. In der Praxis wurden Agarplatten, wovon jede die Testverbindung in einer besonderen Konzentration enthielt, mit einer Standardzahl von Zellen des untersuchten Mikroorganismus beimpft, und jede Platte wurde dann 24 Stunden bei 37 °C inkubiert. Die Platten wurden dann auf das Vorhandensein oder das Fehlen des Wachstums von Bakterien untersucht, und es wurde der entsprechende MIC-Wert festgestellt. Die bei diesen Untersuchungen angewandten Mikroorganismen umfaßten Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis.
- Die in-vivo-Untersuchung erfolgte, indem die Verbindungen Mäusen, die einem Stamm von Escherichia coli ausgesetzt waren, subkutan verabreicht wurden. Jede Verbindung wurde in Form einer Reihe von Dosismengen an Gruppen von Mäusen appliziert, und ihre Aktivität wurde als der Wert, bei welchem sie 50 zeigen Schutz gegen den letalen Einfluß von Escherichia coli-Organismen über einen Zeitraum von 72 Stunden gibt, bestimmt.
- Für die Anwendung beim Menschen können die erfindungsgemäßen, antibakteriellen Verbindungen für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem üblichen, pharmazeutischen Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg nach der üblichen, pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können die Verbindungen oral in Form von Tabletten, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder alleine oder in Mischung mit Trägern bzw. Verdünnungsstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbmittel enthalten,appliziert werden. Sie können auch parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form von sterilen, wässrigen Lösungen eingesetzt, die andere, gelöste Stoffe enthalten können, z.B ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch einzustellen.
- Fur die Applikation-bei Menschen wird abgeschätzt, daß die tägliche Dosismenge der antibakteriellen, erfindungsgemäen Verbindungen mit derjenigen von gegenwärtig angewandten antibakteriellen Aminoglykosidmitteln vergleichbar ist, z.B. von 0,1 bis 50 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf parenteralem Weg, oder von 10 bis 100 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf oralem Weg. So sollten Tabletten oder-Kapseln der Verbindungen von 0,1 bis 1 g der aktiven Verbindung für die orale Applikation bis zu viermal täglich enthalten, während Dosiseinheiten für die parenterale Applikation von 10 bis 500 mg an aktiver Verbindung enthalten.
- In jedem Fall kann der Arzt die täglich Dosismenge bestimmen, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, wo-1-ei dies mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten variieren kann. Die oben angegebenen Dosismengensind Beispiele für Durchschnittspatienten. Selbstverständlich sind Einzelfälle möglich, -bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche angebracht sind und auf die sich die Erfindung ebenfalls bezieht.
- Die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert Temperaturen sind in °C angegeben.
- Beispiel 1 1,0 g (1,36 mMol) i-N-£(S) -2-Hydroxy-6-amino-hexanoyl)'-kanamy cin-A-dicarbonat wurde in 10 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne unter Bildung eines viskosen, gummiähnlichen Harzes eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 1 m Diboranlösung in 75 ml Tetrahydrofuran un-ter einer trodkenen -Stickstoffatmosphäre behandelt, und die anfallende Lösung wurde 5 h auf 50 bis 55 ° erwärmt. Verdampfen des organIschen Lösungsrrtte1s unter vermindertem Druck ergab eine gummiähnliche Masse, die in 10 mi 2 n Salzsäure aufgenommen wurde. Nach 10 min wurde die Lösung mit 5 n Natriumhydroxidlösung auf pH 10 basisch gemacht und schließlich mit 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 gehracht. Die Lösung wurde dann an einer Sephadex CM-25-Säule in der NH4+-Form (3,5 x 90 cm) chromatografiert, wobei mit Wasser und zunehmendem Ammoniumhydroxid-Konzentrationsgradienten von 0 bis 0,6 n eluiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen, erfaßt durch Dünnschichtchromatografie, wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, um 0,64 g (63 %) 1-N-£(S)-2-Hydroxy-6-amino hexyl7-kanamycin-A zu ergeben.
- Dünnschichtelektrophorese: Rf = 0,85 (Der Elektrolyt war ein Gemisch von gleichen Teilen Essigsäure und Ameisensäure mit einem pH-Wert von 2, und eine Potentialdifferenz von 900 V wurde 45 min an die Enden einer mit Siliciumdioxid beschichteten 20 cm-Platte gelegt. Der Nachweis erfolgte durch Trocknen der Platte, besprühen mit einer Cyklohexanlösung von tert.-Butylhypochlorit und anschließendes Trocknen, Kühlen und Entwickeln der Platte mit Kaliumjodid-Stärke Lösung Unter diesen Bedingungen ergab das Ausgangsmaterial einen Rf-Wert von 1,0).
- MassensPektromXetrie Eine Probe wurde in das flüchtige Penta-N-acetyl-octa-0-tri methylsilyl-Derivat durch Behandeln mit Acetanhydrid in Methanol bei Raumtemperatur für 24 h und nachfolgende Umsetzung mit einem 2:1-Gemisch von Hexamethyldisilazan und.Trimethylchlorsilan bei Raumtemperatur für 24 h überführt. m/e gefunden: 1385, C58H123N5017Si8 berechnet: m/e 1385.
- Die Versuchsergebnisse der Verbindung des Beispiels zur antibakteriellen Wirksamkeit in vitro nach den zuvor beschriebenen Verfahren sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
- Tabelle: In-vitro-Aktivität
MIC-Werte in pg/ml E. Coli Klebsiella Proteus Pseudomonas Staphylococcus pneumoniae mirabilis aeruginosa aureus 6,2 6,2 3,1 3,1 1,6
Claims (7)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R2 eine Amino- oder Hydroxylgruppe; einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom, während der andere eine Glykosylgruppe bedeutet; und n = 4, 5 oder 6; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom und n 4 ist.
- 3 Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Wasserstoffatom ist und R4 eine 3-Amino-3-desoxy-o(-D-glucopyranosylgruppe darstellt.
- 4. 1-N-E(S)-2-Hydroxy-6-aminohexyl7-kanamycin-A.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: worin R1 bis R4 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und X CH2 oder CO bedeutet, reduziert und die Verbindung der Formel (I) isoliert wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) mit Diboran unter Bildung der Verbindung der Formel (I) reduziert wird
- 7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthalten.
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-
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