DE2644911B2 - Derivate von Kanamycin A oder B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Derivate von Kanamycin A oder B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
R2 HO OR·1
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R2 eine Amino- oder Hydroxylgruppe und R3 eine S-Amino-S-desoxy-a-D-glucopyranosylgruppe
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,
daß n=4ist
2. 1-N-[(S)-2-Hydroxy-6-aminoheT;!]-kanamycin-A.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(!!.NUR' NH,
O,
IK)
HO
R2 HO O OH
P i
NHC CHlCH2InNH2
worin R1 bis R3 und π die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise reduziert, die Verbindung der allgemeinen Formel (I)
isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch r>
annehmbares Säureadditionssalz überführt. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reduktion mit Diboran durchführt.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthalten.
Die Erfindung betrifft neue antibakteriell wirksame r, gen enthaltende Arzneimittel.
Derivate von Kanamycin A oder B, ein Verfahren zur In der DE-PS 25 47 738 sind neue Verbindungen der
Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindun- folgenden allgemeinen Formel beschrieben:
CH,NIIR1 NH,
!ο" J
IK) 7 y O -.;'
IK) R-IIO
OH
NIICH2CHiCII,I11NII2
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R2 eine Amino- oder Hydroxylgruppe; R' eine J-Amino-J-desoxy-a-D-glucopyranosylgruppe
und
η = I,2oder3,
η = I,2oder3,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- e>->
salze.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung, die eine weitere Ausgestaltung der vorstehend beschriebenen
Erfindung ist, werden neue Verbindungen der Formel (I) zur Verfugung gestellt, worin π 4 ist.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die sich
mit Säuren bilden, welche nichttoxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden,
wie z. B. das Hydrochlorid, Hvtlrobromid, Sulfat oder
Bisulfat, das Phosphat oder saure Phosphat, das Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat,
Succinat, p-Toluolsulfonat und das Carbonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach
dem in der eingangs genannten DE-PS beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
CHiNIIR1 NH, ,, Mll
^u υπ
Il I
ΗΟ-Λ /-"—\ VNHC-CHICHi)11NH, (II)
HO
R- HO
worin R1 bis R3 wie zuvor definiert sind und η 4 ist, mit
einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel zwecks Reduktion der Amidbindung am N-I
umsetz L
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt; z.B. ist l-N-(6-Amino-2-hydroxy-hexanoyl)-kanamycin
A in J. Antibiotics, 1974,27,851, beschrieben.
Weitere Verbindungen können durch zu hier offenbarten Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.
Im allgemeinen liegen die Ringe jeweils in der Sesselform vor, und jede der Substituentengruppen ist
äquatorial zum Sing angeordnet. Weiterhin ist die glykosiuische Bindung zwischen dem Hexopyranosylring
und dem 2-Desoxystreptaminring meist eine «-Bindung, bezogen auf ersteren, insbesondere wenn
die Verbindungen der Formel (II) von natürlich vorkommenden 2-Desoxystrepiamin-aminoglykosiden
abgeleitet sind. Zusätzlich kann die /3-Hydroxy-ü)-aminoalkylgruppe
bei N-I in der S- oder der R-Konfiguration vorliegen, oder es kann sich um ein Gemisch von
beiden optischen Isomeren handeln.
Die in-vitro-Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen alf antibakterielle Mittel wurde so
durchgeführt, daß die minimale Hemmkonzentration (MIC) der Testverbindung in einem geeigneten Medium
bestimmt wurde, bei welcher das Wachstum des betreffenden Mikroorganismus nichi mehr auftrat. In
der Praxis wurden Agarplatten, wovon jede die Testverbindung in einer besonderen Konzentration
enthielt, mit einer Standardzahl von Zellen des untersuchten Mikroorganismus beimpft, und jede Platte
wurde dann 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Platten wurden dann auf das Vorhandensein oder das Fehlen
des Wachstums von Bakterien untersucht, und es wurde der entsprechende MIC-Wert festgestellt. Die bei
diesen Untersuchungen angewandten Mikroorganismen umfaßten Stämme von Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.
Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis.
Die in-vivo-Untersuchung erfolgte, indem die Verbindungen Mäusen, die einem Stamm von Escherichia coli
ausgesetzt waren, subkutan verabreicht wurden. Jede Verbindung wurde in Form einer Reihe von Dosismengen
an Gruppen von Mäusen appliziert, und ihre Aktivität wurde als der Wert, bei welchem sie 50%igen
Schutz gegen den letalen Einfluß von Escherichia-coli-Organismen
über einen Zeitraum von 72 Stunden gibt, bestimmt.
Für die Anwendung beim Mengen können die erfindungsgemäßen, antibakteriellen Verbindungen für
sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem üblichen, pharmazeutischen
Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg nach der üblichen,
pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können die Verbindungen oral in Form von
Tabletten, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder
alleine oder in Mischung mit Trägern bzw. Verdün-
OR-'
in nungsstoffen, oder in Form von Elexieren oder
, Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbmittel enthalten, appliziert werden. Sie können auch parenteral
injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder
subkutan. Für die parenterale Applikation werden sie
π am besten in Form von sterilen, wäßrigen Lösungen eingesetzt, die andere, gelöste Stoffe enthalten können,
z. B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch einzustellen.
Für die Applikation bei Menschen wird abgeschätzt,
JH daß die tägliche Dosismenge der antibakteriellen,
erfindungsgemäßen Verbindungen mit derjenigen von gegenwärtig angewandten antibakteriellen Aminogiykosidmitteln
vergleichbar ist, z. B. von 0,1 bis 50 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf
Ji parenteralem Weg, oder von 10 bis 100 mg/kg (in
unterteilten Dosen) bei der Applikation auf oralem Weg. So sollten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen
von 0,1 bis 1 g dei aktiven Verbindung für die orale Applikation bis zu viermal täglich enthalten, während
in Dosiseinheiten für die parenterale Applikation von 10
bis 500 mg an aktiver Verbindung enthalten. In jedem Fall kann der Arzt die tägliche Dosismenge bestimmen,
die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei dies mit dem Alter, dem Gewicht und dem
r> Ansprechen des betreffenden Patienten variieren kann.
Die oben angegebenen Dosismengen sind Beispiele für Durchschnittspatienten. Selbstverständlich sind Einzelfälle
möglich, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche angebracht sind und auf die sich die
■w Erfindung ebenfalls bezieht.
Die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand des folgenden Beispiels
näher erläutert. Temperaturen sind in °C angegeben.
4' Beispiel
1,0 g (1,36 mMol) l-N-[(S)-2-Hydroxy-6-amino-hexanoyl]-kanamycin-A-dicarbonat
wurde in 10 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde
in unter Vakuum zur Trockne unter Bildung eines
viskosen, gummiähnlichen Harzes eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 1-m-Diboranlösung in 75 ml
Tetrahydrofuran unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre behandelt, und die anfallende Lösung wurde 5 h
>-> auf 50 bis 55° erwärmt. Verdampfen des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab eine
gummiähnliche Masse, die in 10 ml 2 n-Salzsäure aufgenommen wurde. Nach 10 min wurde die Lösung
mit 5 n-Natriumhydroxidlösung auf pH 10 basisch
mi gemacht und schließlich mit 2 η-Salzsäure auf einen
pH-Wert von 6 gebracht. Die Lösung wurde dann an einer mit Carboxymethylgruppen enthaltenden, vernetztem
Dextran gefüllten Säule in der NH^+-Form
(3,5 χ 90 cm) chromatografiert, wobei mit Wasser und
hi zunehmendem Ammoniumhydroxid-Konzentrationsgradienten
von 0- bis 0,6-n eluiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen, erfaßt durch Dünnschichtchromatografie,
wurden vereinigt und unter
Vakuum eingeengt, um 0,64 g (63%) 1-N-[(S)-2-Hydroxy-6-aminohexyl]-kanamycjn-A
zu ergeben.
Dünnschichtelektrophorese: Rf = 0,85
Der Elektrolyt war ein Gemisch von gleichen Teilen Essigsäure und Ameisensäure mit einem pH-Wert von 2,
und eine Potentialdifferenz von 900 V wurde 45 min an die Enden einer mit Siliciumdioxid beschichteten
20-cm-Platte gelegt. Der Nachweis erfolgte durch Trocknen der Platte, besprühen mit einer Cyklohexanlösung
von tert-Butylhypochlorit und anschließendes Trocknen, Kühlen und Entwickeln der Platte mit
Kaliumjodid-Stärke-Lösung. Unter diesen Bedingungen ergab das Ausgangsmaterial einen Rr-Wert von 1,0.
Massenspektrometrie
Eine Probe wurde in das flüchtige Penta-N-acetylocta-O-trimethylsilyl-Derivat
durch Behandeln mit Acetanhydrid in Methanol bei Raumtemperatur für 24 h
und nachfolgende Umsetzung mit einem 2 :1-Gemisch von Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan bei
Raumtemperatur für 24 h überführt, m/e gefunden: 1385; C58H,23N5Oi7Si8 berechnet: m/e 1385.
Die Versuchsergebnisse der Verbindung des Beispiels zur antibakteriellen Wirksamkeit in vitro nach den
zuvor beschriebenen Verfahren sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
| Organismus | Escherichia coli | ReC | M. I. C. in [xg/ml | Vergleich: l-N-|(S)-2-llydrox>- 6-aminohexanoyl] V-anamycin-A |
| desgl. | Beispiel der DE-OS 26 44 911 |
25 | ||
| 1 | desgl. | E104 | 6,2 | 25 |
| 2 | desgl. | 110 | 6,2 | 25 |
| 3 | Escherichia coli | 116 | 6,2 | 25 |
| 4 | desgl. | E 172 | 6,2 | 50 |
| 5 | desgl. | 10 | 6,2 | 25 |
| 6 | desgl. | 36 | 6,2 | 50 |
| 7 | Proteus mirabilis | 51 | 6,2 | 12,5 |
| 8 | desgl. | E 173 | 3,1 | 25 |
| 9 | Proteus vulgaris | P133 | 6,2 | 6,2 |
| 10 | desgl. | 8 | 3, | 12,5 |
| 11 | Pseudomonas aeruginosa | P 136 | 3, | 1,1 |
| 12 | desgl. | 124 | 3, | 6.2 |
| 13 | desgl. | Ps 56 | 3. | 6.2 |
| 14 | desgl. | Ps S2 | 3. | 6.2 |
| 15 | Klebsiella/Aerobacter | Ps 48 | 3. | 25 |
| 16 | desgl. | Ps 169 | 12.5 | |
| 17 | desgl. | K 37 | 3.1 | |
| 18 | desgl. | K 38 | 12.5 | |
| 19 | desgl. | K 33 | 25 | |
| 20 | Staphylococcus aureus | A 39 | 12,5 | |
| 21 | desgl. | A 40 | 6,2 | |
| 22 | desgl. | S 223 | 6.2 | 3,1 |
| 23 | desgl. | S 222 | 3.1 | 25 |
| 24 | Pseudomonas aeruginosa (G. AcT) | S/02 | 1,6 | 1,2 |
| 25 | Pseudomonas aeruginosa (G. AcT, KPT) | S 228 | 3.1 | 12,5 |
| 26 | Escherichia coli (KPT) | Ps 53 | 6.2 | 12,5 |
| 27 | Escheriwhia coli (K AdT, KPT) | Ps 54 | 3.1 | 50 |
| 28 | Escherichia coli (K AcT) | K 174 | 1,6 | KX) |
| 29 | E 175 | l.o | >K)0 | |
| 30 | E 176 | 6.2 | ||
| 1.6 | ||||
| 6,2 | ||||
| 6,2 | ||||
| 12.5 | ||||
| 12,5 | ||||
| > 100 | ||||
(i AcT = Ucntaniicin-acetyl-transferasc.
K PT = Kanamycin-phospho-transfcrase.
K AdT = Kiinanycin-adcnyl-lranslerase.
K AcT ^1 Kanamycin-acetyl-transfcrase.
K AdT = Kiinanycin-adcnyl-lranslerase.
K AcT ^1 Kanamycin-acetyl-transfcrase.
Claims (1)
- Patentansprüche: I. Weitere \usuesialuinu von Derivaten von Kanam>cin Λ oder B der allgemeinen FormelHOHOCH2NIIR' Nil,OHI IV- NfICH2CH(CH2I11NII,
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| 8340 | Patent of addition ceased/non-payment of fee of main patent |