DE2632114C3 - Cyclopentancarbonsaureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel - Google Patents

Description

CH, CH₃

in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und Rj für ein Wasserstoffatom steht, oder in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, und in der R3 und R4 eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, deren optische Isomere, Ester, besonders Methylester, und physiologisch annehmbare Salze.

2. Racemische oder linksdrehende 3-(2',4'-DimethoxybenzoyO^^S-trimethylcyclopentancarbonsäure bzw. 3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-l,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure bzw. deren Gemische mit einem ungefähren Anteil der zuerst genannten Verbindung von 51—70 Gew.-%.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines dafür bekannten Katalysators, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Zinkoxid, und in einem organischen Lösungsmittel, in dem die Ausgangsstoffe löslich sind, ein Benzolderivat der Formel III

R₄O

CH₁
C-H,

(IV)

Il ο

worin Ri bis R4 die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die erhaltene Säure _b0 gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren auftrennt, verestert oder in physiologisch annehmbare Salze überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man, um vorwiegend Verbindungen b^r> der Formel II, in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R₂ für ein Wasserstoffatom steht, zu erhalten, ein Lösungsmittel mit starker Gegenstand der DE-OS 25 01 834 sind Arzneimittel die u. a. durch einen Gehalt an mindestens einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

(UI)

mit einem Anhydrid der Kampfersäure der Formel IV

(R3OL

R₄O

-CO-

in der Ri-R4 die nachstehende Bedeutung besitzen und n=0 oder 1 bedeutet, neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.

Wie es dort bereits zum Ausdruck kommt, haben diese Säuren therapeutische Eigenschaften von großem Interesse und werden insbesondere als Wirkstoffe für appetitzügelnde Arzneimittel verwendet.

Es wurde nun eine Grupppe von Verbindungen dieser Familie aufgefunden, die einge ganz besondere hohe appetitzügelnde Aktivität besitzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Alkoxybenzoylcyclopentancarbonsäunjn der allgemeinen Formel 1

OR,

R₄O

CH.,

in der

50

55 eine Methyl- oder Älhylgruppe bedeutet und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder in der Ri ein Wassersloffalom bedeutet und R2 für eine Methyl- oder Älhylgruppe steht, und in der

und R4 eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffe torn bedeuten, deren optische Isomere, Ester, besonders Mclhylcstcr, und physiologisch annehmbare Salze.

Besonders vorteilhaft sind Gemische aus 51—70 Gew.-% 3-(2',4'-Dimeihoxybcnzoyl)-2,2,3-lrimcthylcyclopentancarbonsäure und 3-(2',4'-Dimcthoxybenzoyl)-1 ^-trimethylcyclopentancarbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Ri und R4 beide niedere Alkylgruppen sind, werden besonders bevorzugt.

Wenn die Substituenlen Ri, R2, Rj und R4 eine Alkylgruppe sind, dann wird es besonders bevorzugt, daß letztere eine Methylgruppe ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an

sich bekannter Weise durch eine Friedel-Crafts-Reaktion eines Benzolderivats der allgemeinen Formel III

(III)

B eispi el 1

Gemisch aus linksdrehender 3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl^ÄS-trimethylcyclopentancarbonsäure (V) und linksdrehender 3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-l,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure (VI)

OCH₃

10

mit einem Anhydrid der Kampfcrsüure der Formel IV O

(IV)

15

20

ΌΟΗ (VI)

CH₃O

CHX COOH (V)
CH, CH,

25

in der die Substituenten Ri bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem organischen Lösungsmittel, in dem die Ausgangsstoffe löslich sind, in Gegenwart eines dafür bekannten Katalysators, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Zinkoxid, jo hergestellt. Vorteilhafterweise wird bei einer Temperatur von -5 bis +5"C, vorzugsweise in der Gegend von O⁰C, gearbeitet.

Gegebenenfalls kann die erhaltene Säure nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren aufgetrennt, verestert oder in ein physiologisch annehmbares Salz übergeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus dem Gemisch mit Äther extrahiei t werden, und dieser wird sodann durch Destillation entfernt.

Gemäß der Erfindung ist es möglich, entweder die eine oder die andere der Stellungsisomcren oder ein Isomerengemisch mit verschiedenen Vcrhällnismcngen je nach der Polarität des verwendeten Lösungsmittels zu erhallen.

Wenn man also ein Lösungsmittel mit starker Polarität verwendet, erhält man die Isomeren, in denen Ri eine Methyl- oder Äthylgruppc ist.

Wenn man ein Lösungsmittel mit zunehmend schwächerer Polarität verwendet, ist das Gemisch an den Isomeren reicher, bei denen R2 eine Methyl- oder Äthylgruppc ist.

Unter den Lösungsmitteln mit starker Polarität werden Lösungsmittel wie Nitromclhan besonders bevorzugt. Unter den Lösungsmitteln mit schwacher Polariläi sind, wenn man ein Isomereiigemisch anstrebt, das vorwiegend diejenigen vom /weilen Typ enthält. Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff und 1,2-Dichloräthan besonders gut geeignet.

Die Stellungsisomcren können jeweils aus dem Ge- ω misch nach klassischen Trennmethoden, beispielsweise durch Kristallisation oder Destillation, isoliert werden. Man kann auch das Säuregemisch mit einem Alkohol behandelt, um die entsprechenden Ester zu bilden, und diese beispielsweise fraktionierten Kristallisationen b5 unterwerfen. Die so aufgetrennten Ester werden sodann zu den entsprechenden Säuren verseift. Optische

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. CHCI3).

2,5 g D( + )-Kampfersäureanhydrid werden mit 2,7 g 1,3-Dimethoxybenzol in 30 ml 1,2-DichIoräthan vermischt. Utiter Rühren werden portionsweise bei O⁰C 3,8 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch Umgebungstemperatur angenommen hat, wird weitere 2 Std. lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, und es wird nach Zugabe von Salzsäure mit Äther extrahiert.

Nach dem Waschen der Ätherlösung und Abdestillieren des Äthers werden 3,0 g eines Öls erhalten, das langsam kristallisiert. Dieses stellt ein Gemisch aus 47,5% 3-(2- ;4'- Dimethoxybenzoyl)-1,2,2-trimethyl-

cyclopentancarbonsäure und 52,5% 3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl^^-trimethylcyclopentancarbonsäure dar.

Beispiel 2

Linksdrehende 3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure (V)

Zu 16 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Säuregemisches werden 500 ml wasserfreier Methylalkohol, der mit trockenem Chlorwassersloffgas gesättigt ist, gegeben, und das Gemisch wird anschließend 4 Min. lang am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols werden 11 g eineä Gemisches der Methylester der genannten Säuren erhalten. Durch Umkristallisalion des F.stergemisches in Pelroläther werden 4,6 g Methylester der 3-(2',4'-Dimelhoxybenzoyl)-2,2,3-lrimethylcyclopentan-carbonsäure mit einem Fp. von 108⁰C erhalten.

Durch übliche Verseifung von 2 g dieses Esters mit 30%igem alkoholischen Kalium und unter 2stündigem Rückfließen werden 5,5 g 3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäurc mit einem Fp. von 134°C erhalten.

Die Analyse dieser Säure ergibt die folgenden Ergebnisse:

Mikroanalyse:

Theoretisch C 67,5, H 7,5%;
gefunden C 67,39, H 7,56%.

Drehung=^⁰"] =-14,1 (1=1; c= 2,5

Optische Drehung
CHCI3).

:[*]"'=-51,4° (C= 2,5: 1=1

Beispiel 5

Racemische 3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure (VI)

Es wird wie in Beispiel 4 verfahren, jedoch unter Verwendung des racemischen Anhydrids der Kampfersäure. Auf diese Weise werden 1,7 g der Säure mit einem Fp. von 182°C erhalten.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben therapeutisch verwendbare Eigenschaften und besonders bemerkenswerte appetitzügelnde Wirkungen, wie es sich aus den unteren angegebenen Ergebnissen von pharmakologischen Versuchen ergibt.

Im Rahmen dieser Untersuchungen wurde die Wirkung der 3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-1,2,2-lrimethylcyclopentancarbonsäure (VI) und der 3-(2',4'-Di-

methoxybenzoyl)-2,2,3-lrimethylcyclopentancarbonsäure (V) sowie eines Gemisches dieser Säuren gemäß Beispiel 1 auf die Menge des von Ratten aufgenommenen Futters bestimmt.

Es wurden männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem mittleren Körp* ^jwiüit von 150 g in Gruppen von zehn Tieren verwendet. Jedes Tier wurde in einen Einzelkäfig eingebracht. 2 Tage vor den Untersuchungen wurde durch Wiegen die Futtermenge bestimmt, die von den Tieren innerhalb \<*.i 24 Std. verbraucht worden war. dfinn wurde innerhalb von 5 Tagen die gleiche Behandlung durchgeführt, die folgende Schritte umfaßte:

15

Beispiel 3

Racemische 3-(2',4'-Dimethocybenzoyl)-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure

Es wird wie in den Beispielen 1 und 2 verfahren, doch wird das linksdrehende Kampfepsäureanhydrid durch das entsprechende racemische Derivat ersetzt. Auf diese Weise werden 4,6 g des Methylesters mit einem Fp. von 82^CC und 5,5 g racemische Säure mit einem Fp. von 185° C erhalten.

Beispiel 4

Linksdrehende 3-(2\4'-DimethoxybenzoyI)-l,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure (VI)

2,5 g linksdrehendes Kampfersäureanhydrid werden mit 2,7 g 1,3-DimethoxybenzoI in 30 ml Nitromethan vermischt. Bei 0⁰C werden portionsweise und unter Rühren 3,8g Aluminiumchlorid zugesetzt. Wenn das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur zurückgekehrt ist, wird 2 Std. lang weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Eis gegeben. Nach Zugabe von Salzsäure wird mit Äther extrahiert.

Nach dem Waschen der Ätherlösung und Abdestillieren des Äthers wird ein Rückstand erhalten, der in einem Äthanol/Wasser- oder in einem Äther/Petroläther-Gemisch kristallisiert. Auf diese Weise werden 1,7 g 3-(2',4'- Dimethoxybenzoyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure mit einem Fp. von 145°C erhalten.

Die Analyse dieser Säure liefert die folgenden Ergeb- jo nisse:

Mikroanalyse:

Theoretisch C 67,5, H 7,5%;
gefunden C 67,35. H 7,55%.

50

35

faO

b5 Um 9.00 Uhr: Wiegen der Tiere.

Um 9JO Uhr: Perorale Verabreichung von 5 mg/kg Körpergewicht der Ratte einer l%igen Lösung der erfindungsgemäßen Substanzen an die Ratten, im Fall der Vergleichstiere lediglich eine Verabreichung des gleichen Volumens von destilliertem Wasser.

Um 10.00 Uhr: Errechnung der Menge des in 24 Std. verbrauchten Futters durch Wiegen des restlichen Futters.

Am ersten Behandlungstag wurde eine Verminderung der Menge des aufgenommenen Futters bei den behandelten Ratten beobachtet. Das Körpergewicht verminderte sich am zweiten Behandlungstag.

Am Ende des fünften Tages betrug die Verminderung der aufgenommenen Futtermenge 52%, 48% und 53%, bezogen auf die Vergleichstiere. Die Verminderung des Körpergewichts betrug 15%. 12% und 16%, bezogen auf die Vergleichstiere.

Bei einem bekannten Mittel der gleichen Wirkungsnchtung, nämlich dem Diäthylaminopropiophenon, wurde bei Verabreichung einer Menge von 50 mg/kg (d. h. der lOfachen Dosierung, wie oben im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben) eine Verminderung der aufgenommenen Futtermenge von 31,6% und eine Verminderung des Körpergewichts von 8% festgestellt.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen den vorteilhaften appetitzügelnden Effekt der erfindungsgemäßen Substanzen.

Es ist ferner erforderlich, 100 mg/kg der.3-(p-Methoxybenzoy I)-1 ^-trimethoxycyclopentancarbonsäure nach dem Patent 25 01 834 zu verwenden, um eine Verringerung des Körpergewichts in der Größenordnung hervorzurufen, wie sie durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Mengen von 5 mg/kg erzielt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben praktisch keine Toxizität. Sie sind besonders gut verträglich. Die DL50 wurde bei Mäusen durch perorale Verabreichung der Substanzen in Form einer wäßrigen Suspension bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse bei der

3-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-l,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure und bei der 3-(2',4'-Dimethoxybenzyol)-2,2.3-trimethylcyclopentancarbonsäure sind 1,50 g/kg bzw. mehr als 5 g/kg.

Aufgrund ihrer wertvollen Eigenschaften stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung von allen Arten von Fettleibigkeit und von Übergewicht, dar.

Die Einheitsdosis beträgt ungefähr 20 bis 100 mg, vorzugsweise ungefähr 40 bis 75 mg. Die Tagesdosis beträgt ungeführ 100 bis 300 mg und vorzugsweise ungefähr 50 bis 200 mg.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können vorzugsweise auf peroralem Weg in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees oder Lösungen in Ampullen verabreicht weiden.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch rektal oder parenteral verabreichen. In allen Fällen können die Verbindungen zusammen mit inerten Trägern oder Verdünnungsmitteln, die für galenische Produkte üblich sind, verwendet werden.

Bisher wurden als Appetitzügler vorzugsweise 2-Diäthylaminopropiophenon oder das in der DE-PS 9 70 480 beschriebene ß-Cyclohexylisopropylamin ver-

wendet. Diese enthalten im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen Stickstoff und unterscheiden sich darüber hinaus von den erfindungsge-Verbindungen durch C6H4-C-CycloalkyIen-(rnit 5 oder 6 C-AtomenJ-COOH-Verkettungen. Da diese Strukturmerkmale bei den erfindungsgemäßen Verbindungen fehlen, weisen diese auch nicht die bekannten unerwünschten Nebenwirkungen der Amphetamin-Appetitzügler auf, wie sympathomimetische Wirkungen, wie Erregungszustände, Schlaflosigkeit, Tachycardie, Verhaltensstörungen oder Hypertension, sowie neoanaleptische Wirkungen, die mit einer Einwirkung auf das Zentralnervensystem einhergehen und für verschiedene psychomotorische Phänomene verantwortlich sind.

Claims (5)

1. Patentansprüche:
2. !.Cyclopentancarbonsäuren der allgemeinen Formel II
4. IO Polarität, wie Nitrpmethan, verwendet, bzw. daß man, um vorwiegend Verbindungen, bei denen Ri ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, zu erhalten, ein Lösungsmittel mit schwacher Polarität, wie 1,2-Dichloräthan oder Schwefelkohlenstoff, verwendet
5. 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 2, als Wirkstoff.