DE2624487C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 11-(3-Dimethylaminopropyl)-
morphanthridin-11-ole der allgemeinen Formel
worin Y=H, Cl ist.
Verwandte Verbindungen sind in den US-PS 33 81 000 und
31 53 652 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise
aus den entsprechenden 5,6-Dihydromorphanthrin-11-onen der
allgemeinen Formel
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt
werden. Diese Verbindungen sind bekannt und können
aus den entsprechenden 6-Chlormorphanthridonen durch Hydrierung
hergestellt werden.
Als Ausgangsmaterialien können folgende Verbindungen verwendet
werden:
5,6-Dihydromorphanthrin-11-on und
2-Chlor-5,6-dihydromorphanthrin-11-on.
5,6-Dihydromorphanthrin-11-on und
2-Chlor-5,6-dihydromorphanthrin-11-on.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise wie
folgt hergestellt:
- 1. Durch Umsetzung eines ausgewählten 5,6-Dihydromorphanthrin-11-ons mit einem Dimethylaminopropylmetallhalogenid unter Bedingungen, wie sie im allgemeinen zur Umsetzung eines Grignard-Reagenzes mit einem Keton unter Bildung eines tertiären Alkohols verwendet werden, wird zunächst das entsprechende 11-Dimethylaminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol erhalten. Hierzu werden die Reaktionsteilnehmer in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran oder Ethylether in Kombination mit Benzol vereinigt. Nach Vereinigung der Reaktionsteilnehmer kann das Gemisch gegebenenfalls unter Rückflußtemperatur erhitzt werden, um die Reaktion zu fördern. Wenn die Reaktion beendet ist, wird dem Reaktionsgemisch zur Hydrolysierung des Grignard-Adduktes zum gewünschten tertiären Alkohol Wasser zugesetzt. Das resultierende Produkt kann dann aus dem Gemisch durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, gereinigt werden.
- 2. Die auf diese Weise erhaltenen gesättigten Alkohole werden
anschließend durch Oxidation mit aktivem Mangandioxid in
die erfindungsgemäßen ungesättigten Verbindungen überführt.
Hierzu wird eine Lösung des Alkohols und des Oxidationsmittels
in Benzol unter Rückfluß erhitzt und das Produkt - die
entsprechenden 11-Dimethylaminopropylmorphanthridinalkohole - nach
Filtration und Umkristallisation rein erhalten.
Die angegebenen Substituenten stören bei dieser Umsetzung nicht.
Das vorstehend beschriebene Verfahren ist in folgendem
Reaktionsschema dargestellt:
Die Grignard-Reagentien können durch geeignete Methoden, wie
sie in den US-PS 29 96 503 und 33 81 000 beschrieben werden,
hergestellt werden.
Repräsentative Zwischenprodukte, welche nach dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind:
11-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol, 2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol.
11-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol, 2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol.
Repräsentative Endprodukte, wie sie erfindungsgemäß erhalten
werden, sind:
11-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol und 2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol.
11-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol und 2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit organischen
und anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure
und Glutaminsäure pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
Die Verbindungen bilden ebenfalls mit Reagentien, wie Methylchlorid,
Äthylchlorid oder Diethylsulfat nied.-Alkyl-quaternäre
Ammoniumsalze.
Die einzigartige pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist anhand des folgenden Versuchsberichtes
dokumentiert. Sie sind hochwirksame und relativ nicht-toxische
antidepressive Mittel, welche offensichtlich keine
unerwünschten Nebeneffekte, wie anticholinergische Wirksamkeit,
aufweisen.
Um die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber den aus der US-PS 33 81 000 bekannten Verbindungen
als Antidepressive mit geringer anticholinergischer Nebenwirkung
und geringer Toxizität zu zeigen, wurden die folgenden
Versuche durchgeführt:
Männliche Mäuse (Charles River CD-1) mit einem Gewicht von
18 bis 25 g wurden für eine Anpassungsdauer von mindestens
60 Minuten in Einzelkäfige gesetzt. Dann wurden die rektalen
Temperaturen gemessen und in °C aufgezeichnet, woraufhin die
Mäuse i. p. unter Anwendung eines Dosisvolumens von
10 cm³/kg mit der Testverbindung oder dem Träger injiziert
wurden. 30 Minuten nach der Behandlung wurden erneut die
rektalen Temperaturen gemessen und aufgezeichnet und sodann wurden
i. p. 20 mg/kg 2-Hydroxy-2-ethyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-
1,2,3,4,6,7-hexahydro-11-bH-benzochinolizin (nachstehend auch
als Benzochinolizinderivat bezeichnet) injiziert. 60 Minuten
später wurden die endgültigen rektalen Temperaturen gemessen
und aufgezeichnet. Sodann wurde der ED₅₀-Wert bestimmt, der
hier definiert ist als diejenige Dosis der Testverbindung, welche
den durch die Injektion des Benzochinolizinderivates erwarteten
Temperaturabfall um 50% hemmt.
Die anticholinergischen Wirkungen wurden durch Bestimmung der
pupillenerweiternden Wirksamkeit wie folgt ermittelt:
Gruppen von männlichen Mäusen (Charles River CD-1) mit einem
Gewicht von 15 bis 20 g wurden i. p. mit 0,2 cm³ einer Lösung
der Testverbindung injiziert, und die Wirkung auf die
Pupillenerweiterung wurde bestimmt. Dann wurde der ED₅₀-Wert
bestimmt, der hier als diejenige Dosis der Testverbindung
definiert ist, welche eine Pupillenerweiterung entsprechend
50% der maximal möglichen Pupillenerweiterung in dem Versuchstier
hervorruft.
Die Toxizität wurde nach üblichen Verfahren an Mäusen bestimmt,
wobei der LD₅₀-Wert ermittelt wurde.
Es wurden die folgenden Verbindungen untersucht:
- (1) 11-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol (Vergleich)
- (2) 2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol (Vergleich)
- (3) 11-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol (Erfindung).
Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche sind in der folgenden
Tabelle zusammengestellt:
Die vorstehenden Ergebnisse erläutern die verbesserte antidepressive
Wirksamkeit bei fehlender anticholinergischer Wirksamkeit
der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 3.
Bei Verwendung als pharmazeutische Präparate werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen vorzugsweise in Form von Säureadditionssalzen
verwendet. Jedoch können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch in Form der freien Basen verwendet
werden. Der Wirkstoff wird gewöhnlich mit üblichen pharmazeutischen
Zusätzen, wie Verdünnungsmitteln, Geschmacksstoffen
und dergleichen kombiniert. Geeignete Dosierungsformen
für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tabletten,
Kapseln oder Flüssigkeiten für die orale oder parenterale
Verabreichung.
Für die klinische Praxis können die täglichen Dosen des
Wirkstoffes von 5 mg bis 50 mg oder mehr variieren. Die
genaue, zu verabreichende Menge wird natürlich mit der
Größe des Patienten und der Stärke der Depression variieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zur
Herstellung der entsprechenden 11-Aminoalkylidenmorphanthridine,
welche als Antiparkinson-Mittel und zur Behandlung
von Hypertension nützlich sind, verwendet werden.
Vorliegende Erfindung wird an nachfolgenden Beispielen erläutert.
Eine Lösung von 20,9 g (0,1 Mol) 5,6-Dihydromorphanthridin-11-on
in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu dem
Grignard-Reagens, das aus 48,6 g (0,4 Mol) Dimethylaminopropylchlorid,
9,73 g (0,4 Mol) Magnesiumspänen und 150 ml
Tetrahydrofuran hergestellt wurde, zugesetzt. Das Gemisch
wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in Eis gekühlt
und 75 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden tropfenweise
zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das
Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck vom Filtrat entfernt.
Der feste Rückstand wurde in 400 ml heißem Acetonitril
gelöst und gekühlt, wobei 11-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-
dihydromorphanthridin-11-ol mit einem Schmelzpunkt von
179 bis 182°C erhalten wurde.
Analyse: (für C₁₉H₂₄N₂O)
berechnet: C 76,99, H 8,16, N 9,45%;
gefunden: C 76,82, H 8,17, N 9,50%.
berechnet: C 76,99, H 8,16, N 9,45%;
gefunden: C 76,82, H 8,17, N 9,50%.
Eine Lösung von 97,5 g (0,4 Mol) 2-Chlor-5,6-dihydromorphanthridin-11-on
in 800 ml Tetrahydrofuran wurde dem Grignard-Reagens,
das aus 194 g (1,6 Mol) Dimethylaminopropylchlorid,
38,9 g (1,6 Mol) Magnesiumspänen und 400 ml Tetrahydrofuran
hergestellt wurde, zugesetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter
Rückfluß wurde das Gemisch in Eis gekühlt und mit 230 ml
gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Feststoffe
wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem
Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in 800 ml siedendem
Äthanol gelöst und mit 400 ml Wasser und 20 g Holzkohle versetzt.
Nach Filtrieren und Abkühlen wurde 2-Chlor-11-(3-
dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol mit
einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C erhalten. Eine analytische
Probe, die aus 9 Volumina eines Gemisches aus Äthanol und
Wasser im Verhältnis von 2 : 1 umkristallisiert wurde, hatte
einen Schmelzpunkt von 137 bis 138°C:
Analyse: (für C₁₉H₂₃ClN₂O)
berechnet: C 68,97, H 7,01, Cl 10,72, N 8,47%;
gefunden: C 68,92, H 7,06, Cl 10,71, N 8,41%.
berechnet: C 68,97, H 7,01, Cl 10,72, N 8,47%;
gefunden: C 68,92, H 7,06, Cl 10,71, N 8,41%.
Ein Gemisch aus 9,0 g (0,03 Mol) 11-(3-Dimethylaminopropyl)-
5,6-dihydromorphanthridin-11-ol und 45 g aktives Mangandioxid
wurde 5 Stunden in Benzol unter Rückfluß erhitzt. Die
Feststoffe wurden abfiltriert und gut mit Benzol gespült.
Die Filtrate wurden konzentriert und der Rückstand wurde an
Siliciumdioxidchromatographiert. Die Elution mit Toluol-Methanol
(4 : 1) ergab 11-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol,
welches nach 2maligen Umkristallisieren aus Hexan einen
Schmelzpunkt von 95 bis 102°C aufwies.
Analyse: (für C₁₉H₂₂N₂O)
berechnet: C 77,51, H 7,53, N 9,52%;
gefunden: C 77,37, H 7,59, N 9,51%.
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Claims (2)
1. 11-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ole der
allgemeinen Formel
worin Y ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, sowie
deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen
Verdünnungsmittel.
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| DE19762624487 DE2624487A1 (de) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | 11-aminoalkylmorphanthridin-11-ole und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762624487 DE2624487A1 (de) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | 11-aminoalkylmorphanthridin-11-ole und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2624487A1 DE2624487A1 (de) | 1977-12-15 |
| DE2624487C2 true DE2624487C2 (de) | 1989-11-02 |
Family
ID=5979487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762624487 Granted DE2624487A1 (de) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | 11-aminoalkylmorphanthridin-11-ole und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2624487A1 (de) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3267094A (en) * | 1962-09-12 | 1966-08-16 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine derivatives |
| US3391136A (en) * | 1963-09-13 | 1968-07-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-chloro-11-(upsilan-dimethylaminopropylidene)-5, 6-dihydromorphanthridine and derivatives |
| US3381000A (en) * | 1963-10-16 | 1968-04-30 | Colgate Palmolive Co | Certain 11-basic substituted-5, 6-dihydromorphanthridine compounds |
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-
1976
- 1976-06-01 DE DE19762624487 patent/DE2624487A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2624487A1 (de) | 1977-12-15 |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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