DE2631080A1

DE2631080A1 - 4-(3-substituierte-amino-2-hydroxy) propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2631080A1
Application number: DE19762631080
Authority: DE
Inventors: Hideo Fukushima; Yoshikuni Suzuki
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1975-07-11
Filing date: 1976-07-09
Publication date: 1977-01-27
Also published as: JPS5341673B2; JPS5212178A; GB1501149A; DE2631080C2

Description

50 450 - Dr.T

Anmelder: Fisshin Flour Milling Co., Ltd.

19-12, Nihonbashi-Koami-cho, Chuo-ku, Tokyo/Japan

-substituierte-Amino-2-hydroxy)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue 4~(3-mono- oder-di-substituierte-Amino-2-hydroxy)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-Derivate_J ihre Säureadditionssalze oder quaternären Salze, insbesondere ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze oder quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittelο

Gegenstand der Erfindung sind neue 4-~(3-substituierte-Amino-2-hydroxy)propoxy-2~alkyl-isocarbostyrile der allgemeinen Formel

worin K^ eine niedere AUkylgruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen

09884/1218

und E, und E₄,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, einzeln jeweils Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste E, und R^ kein Wasserstoffatom sein sollte, "bedeuten oder worin R-, und E,. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können·

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 4-(3-substituierten-Amino-2-hydroxy)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I besitzen eine Antiarrhythmie-Aktivität bei gleichzeitig geringer Toxizität und eignen sich daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzerkrankungen·

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein neues Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen 4-(3-substituierten-Amino-2-hydroxy)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-substituiertes Isocarbostyrilderivat der allgemeinen Formel

II

worin R^ die oben in bezug auf die Formel I angegebenen Bedeutungen hat und R₂ -CH₂-CH - GH₂ oder ein funktionelles

Äquivalent davon, wie z.B. -CH₂-CH(OH)GH₂X, worin X ein

H-alogenatom darstellt, bedeutet,

mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel umsetzt

KH III

"e o 9 8 s 4 /1 a 1 s

worin R, und B₄, die oben in bezug auf die Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Wenn zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein 4—substituiertes Isocarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel II verwendet wird, worin E₂ -CH₂CH(OH)CH₀X (worin X ein Halogenatom darstellt) bedeutet, reagiert die Halogen ent haltende Verbindung entweder so wie sie ist oder über die ent sprechende Epoxidform der allgemeinen Formel II, worin Ep bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen

HO
O
Formel III.

Ein Beispiel für die 4-sübstituierten Isocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel II, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, ist 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril; Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Allylamine der allgemeinen Formel III sind Isopropylamin, tert.-Butylamin, sec.-Butylamin, Benzylamin, Cyclohexylamin, Piperidin, Piperazin, Methylpiperazin, Methyläthylamin, Diäthylamin und dgl.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit oder ohne organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und dgl., durchgeführt werden.

Die Menge der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Alkylamine der allgemeinen Formel III beträgt mindestens 1 Mol pro Hol des 4—substituierten Isocarbostyril-Derivats der allgemeinen Formel II, vorzugsweise wird das Alkylamin in dem 3- bis 5-fachen der Molmenge des 4-substituierten Isocarbostyril-Derivats der allgemeinen Formel II verwendet. Die Umsetzung kann bei jeder beliebigen Temperatur von Eaumtemperatur bis zu erhöhten Temperaturen durchgeführt werden und

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sie wird in der Regel bei einer Temperatur von 50 bis 10O⁰C durchgeführt. Bei Anwendung des vorstehend angegebenen Temperaturbereiches reicht eine Reaktionszeit von etwa 3 bis etwa 10 Stunden aus.

Zum Isolieren eines Reaktionsproduktes aus dem bei der Umsetzung erhaltenen flüssigen Reaktionsgemisch wird das Reaktionsgemisch beispielsweise destilliert, um das Lösungsmittel daraus zu entfernen, und der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man das Reaktionsprodukt in Form einer freien Base erhält. Die auf diese Weise isolierte freie Ease kann gewünsentenfalls durch Behandlung mit anorganischen Säuren, wie Ohlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Maleinsäure, in das entsprechende Säureadditionssalz überführt werden.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wichtig sind z.B. 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy)ppQpoxy-2-methylisocarbostyryl-hydroChlorid, 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril-hydrochlorid und 4-(3-sec-Butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyryl-hydrochlorid sowie 4~(3-Isopropylamino-2-hydroxy)propoxy-2-äthylisocarbostyril-hydrochlorid, 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-äthyl-isocarbostyrilhydrochlorid und 4- (3-sec-Butyl-amino-2-hydroxy)propoxy-2-äthyl-isocarbostyril-hydrochloride Das 4-(3-substituierte-Amino-2-hydroxy)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel I, worin R₃, und R^, beide nicht Wasserstoff bedeuten, kann gewünscht enf alls mit einem Alkylhalogenid der Formel R₁-X umgesetzt werden unter Bildung des entsprechenden quaternären Salzes der allgemeinen Formel

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OCHpCH(OH)CH₂N.

N-E
O

worin E₃ und E₄ die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß beide nicht Wasserstoff bedeuten, E₁- eine Alkylgruppe und X ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.

Zu typischen Vertretern der quaternären Salze gehören: 4-(3-Diäthylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyrilmethyljodid (E₃ = E₄ = GgHc» ¹^ ^{= GH}3^{J x = J})» 4-(3-Dimethylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyriläthyljodid (E₅ = E₄ = CH₅, E₅ = C₂H₅, X = J), 4--(3-Dimethylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril-isopropoxid (E, = E₄ = CH₃, E₅ = IsO-C₃H₇, X = J), 4-(3-Diäthylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril-äthyljodid (E₃ = E₄ = C₂Hc, Eq — CpHq, X — ν J·

Auch das 4—substituierte Isocarbostyrilderivat der oben angegebenen allgemeinen Formel II, das in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, stellt eine neue Substanz dar, die beispielsweise hergestellt werden kann durch Umsetzung eines 4-Hydroxy-2-alkyl-isocarbostyrils mit einem Epihalogenhydrin. Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer anorganischen oder organischen- Base, z.B. eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonate, eines Alkalimetalls, eines Alkalimetallalkoholate, von Pyridin oder Piperidin, ohne oder mit organischen Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, Ithern, wie Dioxan und dgl., Ketonen, wie Aceton und dgl., und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und dgl., durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln

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werden niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und dgl., . bevorzugt verwendet. Obgleich die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, wird die Umsetzung in der Regel bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 4-0 bis 7O°C durchgeführt und bei Anwendung eines solchen Temperaturbereiches reicht eine Reaktionszeit von 1 bis 7 Stunden aus.

Wenn vorstehend und nachfolgend von "Alkyl" die Rede ist, sei es Alkyl allein oder in Kombination mit anderen Resten, so sind darunter stets verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 1 bis 12 C-Jfe>maa,speziell niedere Alkylreste zu verstehen, wobei "niedere Alkylreste" verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4·, speziell 1 oder Kohlenstoffatomen bedeuten.

Unter "Arylgruppen" sind hier vorzugsweise monocyclische 5- oder 6-gliedrige oder bicyclische 9- oder 10-gliedrige Reste zu verstehen, die nur Kohlenstoff atome oder 1 bis 4-Heteroatome, vorzugsweise solche aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthalten. Besonders bevorzugt ist die Phenylgruppe. Die Arylgruppen können mindestens einen, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen, die vorzugsweise aus der Gruppe Alkyl, insbesondere niederes Alkyl, Alkoxy und Halogen ausgewählt werden.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod, zu verstehen. In "Aralkylgruppen" oder "Alkoxygruppen" enthält der Alkylrest 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, während unter "Cycloalkylgruppen" hier Alkylgruppen zu verstehen sind, die vorzugsweise 4- bis 7» insbesondere 5 oder 6 Ringkohlenstoff atome enthalten.

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Unter dem hier verwendeten Ausdruck "heterocyclische Ringe" sind hier vorzugsweise mono- oder bicyclische Ringe zu verstehen, die mindestens ein Stickstoffatom als Heteroatom enthalten und unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten ^ substituiert sein können. Außer einem oder mehreren Stickstoffatomen können die heterocyclischen Ringe auch noch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Heteroatome enthalten· Besonders bevorzugte Substituenten sind niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl. Beispiele für besonders bevorzugte heterocyclische Ringe sind folgende: Pyridin-, Piperidin- und Piperazinringe, ggf. substituiert durch niederes Alkyl, insbesondere Methyl.

Die chemischen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Sbrmel I, welche die erfindungsgemäßen Endprodukte darstellen, weisen vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften auf, die nachfolgend näher erläutert werden.

Zur Bewertung der ß-adrenergischen Blockierungswirkung der erfindungsgemäßen Isocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I im Vergleich zu Propranolol als Kontrollverbindung wurden Versuche durchgeführt, um die antagonistische Reaktion gegenüber der ß-adrenergischen stimulierenden Wirkung zu bestimmen, die auf die Anwesenheit von Isoproterenol in isolierten Meerschweinchen-Atria und isolierten Meerschweinchen-Tracheen zurückzuführen war.

Unter Verwendung von mit Reserpin behandelten anästhesierten Ratten wurde auch die stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Herzinnere bestimmt.

Zur Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Isocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel I wurden ebenfalls Versuche durchgeführt, wobei die nachfolgend angegebenen

609884/121 §

LDj-Q-Werte für die erf indungs gemäße n Verbindungen erhalten wurden.

Die in allen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle

innere

erf indungs gemäße ß-adr energische Herzstimulie- LD₁-Q (mg/kg, Verbindungen Blockierungswir- rungswirkung

kung(rela_tive

Stärke)

B„ IU Ry, Atria Trachea ¹³⁴ (ß) (B₂,)

CH₃

CH₃ H -CH^ 3.2 0.44 CH_x

CH₃ H -C(CH₃)₃ 2*5 0.52

-CH₃ H -CH^ 4.5 0.05 0

Propranolol 11 0 (K-ontroll-Verbindung)

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Bei der klinischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch. Injektion in Form von einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Zubereitungen (Arzneimitteln) verabreicht, die als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I entweder in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Säureadditionssalzes, z.B. in Form des Hydrochloride, Lactats, Oxalats, Succinats oder Malats, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten·

Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen (Arzneimittel), welche die erfindungsgemäße(n) Verbindung(en) in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann die jeweils ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke,- wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminariapulver öder Zitruspulpenpulver, einem Cellulosederivat oder Gelatine und einem Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Oalciumstearat oder Polyäthylenglykolwachs, gemischt und anschließend zu Tabletten gepreßt werden. Wenn beschichtete Tabletten erwünscht sind, können die wie vorstehend beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummiarabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxid enthalten kann. Alternativ können die Tabletten·mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Den Überzügen können auch Farbstoffe zugesetzt werden, um Tabletten, die verschiedene aktive Verbindungen oder verschiedene Mengen der aktiven Verbindung(en) enthalten, leicht voneinander unterscheidbar zu machen.

Die für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen (Arzneimittel) enthalten zweckmäßig 2 bis 50

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Gew.-% aktive Substanz in Mischung mit 98 bis 50 Gew.-% eines festen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittels.

Bei den für die parenterale Verabreichung, beispielsweise durch Injektion, geeigneten Lösungen kann es sich um wäßrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der erfindungsgemäßen 4—(3-Alkylamino-2-hydroxy)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-Derivate handeln, das vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-% vorliegt. Bei dem Säureadditionssalz handelt es sich vorzugsweise um das Hydrochlorid. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffer enthalten und sie können zweckmäßig in Form von verschiedenen Dosierungseinheitsampullen zubereitet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein."

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Beispiel 1

Herstellung von 4— (5~Isopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-

In einen geschlossenen Behälter aus rostfreiem Stahl wurden 10 g 4-(2,3—Epoxy)propoxy-2-methylisocar"bostyril und 11,7 g Isopropylamin eingeführt und 7 Stunden lang auf 10O⁰C erhitzt· Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung destilliert, um überschüssiges Isopropylamin daraus zu entfernen, wobei 14,6 g eines zurückbleibenden öligen Produktes erhalten wurden.

Das dabei erhaltene ölige Produkt wurde in Benzol gelöst und die Lösung wurde an einer Silicagelsäule, die mit 100 g Silicagel einer !Teilchengröße von 0,063 bis 0,2 mm gefüllt war, absorbiert. Das Eluieren wurde zuerst mit Benzol und dann mit 2 % Methanol enthaltendem Benzol und mit 5 % Methanol enthaltendem Benzol durchgeführt. Die Eluate wurden miteinander vereinigt und dann destilliert, wobei die Lösungsmittel daraus entfernt wurden, wodurch das Endprodukt in Form einer freien Base isoliert wurde. Zu der auf diese Weise isolierten freien Base wurden 50 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äther zugegeben und die Mischung wurde über Uacht stehen gelassen. Die ausgefallenen weißen amorphen Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 6,6 g 4~(3-Isopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril-hydrochlorid, F. 183 bis 185°C,

erhielt«	C 58,8	für C	7	H₂₂N₂O,	I 8	:	%
t	58,7	H	7	,09 ί	8	,57
Elementaranaly s e				,00		,60
ber.:
gef.:

IR-Spektrum (Nu;jol): 3360, 1650, 1620, 1600, 770 cm"¹

GH HMR-Spektrum (in CD,OD) S ppm: 1,45(6H, d S

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ι ?-

3,55(3Η, Sj-

6,95(1Η, ß^E) und 7,3-8,4-(4H, m Arom.).

N
Beispiel 2

Herstellung von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-

Zu einer Lösung .von 10,5 g 4~(2,3-Epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyril in 100 ml Methanol wurden 20 g tert .--Butylamin zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung destilliert, um überschüssiges tert.-Butylamin daraus zu entfernen, vrobei man 14,2 g eines zurückbleibenden öligen Produkts erhielt,

. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde an einer Silicagelsäule, die mit 100 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,063 "bis 0,2 mm gefüllt war, absorbiert. Das Eluieren wurde zu-erst mit Chloroform und dann mit 2 % Methanol enthaltendem Chloroform und mit 5 % Methanol enthaltendem Chloroform durchgeführt. Die Eluate wurden miteinander vereinigt und dann destilliert, um die Lösungsmittel daraus zu entfernen, wodurch das Endprodukt in Form einer freien Base isoliert wurde. Zu der so isolierten freien Base wurden 50 ml von mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äther zugegeben und die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen weißen, amorphen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 7*3 g 4-(3-tert,-Butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyrilhydrochlorid, .F. 203 bis 205°C, erhielt.

Elementaranalyse	9	für C	* H	24 I	" N	HCl	,22	%.
ber.: C 59,	95	E	7,	39		8	,20
gef.: 59,		7,	31	8

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ΙΕ-Spektrum (Nujol): 3360, 1650, 1620, 1600, 770 cm*"¹

?^H3

NMR-Spektrum (in CD₅OD)& ppm: 1,5(9H₁ s -C-CH,),

CH₃

3,55(3H, s N-CH₃), 4,1-4,6(5H, m -0-6,95(1H, s. H) und 7,4-8,4(4H, m Arom.).

Beispiel 3

Herstellung von 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)-p2?opoxy

In ein geschlossenes Gefäß aus rostfreiem Stahl wurden 4 g 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyril und 7»56 g sec.-Butylamin eingeführt und die Mischung wurde 6 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt· N_ach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Eeaktionsmischung dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und anschließend gereinigt, wobei man 2,0 g weißes, amorphes, kristallines 4-(3-sec-Butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid, F. 110 bis 113⁰C, erhielt.

Element ar analyse für O₁₁JI₂^N₂O₃. HCl
ber.: C 59,9 H 7,39 N 8,22. gef.: 59,83 7,4 8,14%. ΙΕ-Spektrum (NuJoI): 3280, 1640, 1600, 780 cm"¹

NME-Spektrum (in CD₅OD) S ppm: 1,0(3H, t -/ ),

<^CH3
), 3,55(3H, 3Jr-CH₃), 3,95-4,6

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-^1/f--

o-

(5H, m -0-0H₂-GH-CH₂-N-), 6,95OH, s ^H) und

7,4-8,4(4H, m Arom.).

Beispiel 4

Herstej.lugg_ vo^n_^/<--(2_t5-Epoxj)propoxy-2-methyl-isocar'bostyril

Eine Mischung aus 20 g 4-Hydroxy-2-methylisocarbostyril, 22 g einer 28 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol und 52,6 g Epichlorhydrin wurde 2 Stunden lang bei 50 bis 60⁰O gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde destilliert, um das Methanol und. das Epichlorhydrin daraus zu entfernen und der Rückstand wurde in 100 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde filtriert, um die ungelösten Materialien daraus zu entfernen, und dann wurde sie destilliert, um das Aceton daraus zu entfernen, wobei rohe Kristalle in der Lösung ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt wurden. Das auf diese Weise erhaltene rohe 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril (20,2 g) wurde in 30 ml Aceton gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde an einer mit Silicagel (100 g einer Teilchengröße von 0,063 bis 0,2 mm) gefüllten Säule unter Verwendung von Aceton als EIuierungsmittel;Chromatographiert. Die Eluatfraktionen wurden miteinander vereinigt und eingeengt und dann mit 50 ml Äthylacetat behandelt. Dabei erhielt man 7,0 g weißes, amorphes, kristallines 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril, F. 130 bis 132⁰G.

Elementaranalyse für σ^Η^

ber.: C 6?,52 H 5,67 N 6,06

gef.: 67,^8 5,69 6,10 %.

IR-Spektrum (Nujol): 1650, 1610, 1590, 1230, 76° cm"¹ KMR-Spektrum (in CDCl₅)SpPm: 2,85 (2H, m — C

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3,55(3H, SJi-CH₃), 6,7(1H, s ~ H), 7,4-8,O5(3H, m Arom.) und 8,4(1H, m 8-H).
Beispiel 5
Herstellung von fl;-

Eine Mischung aus 4,4 g ^-Hydroxy^-methylisocarbostyril, 7,2 g Natriumcarbonatdecahydrat, 10 g Epichlorhydrin und 50 ml Methanol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß^ erhitzt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde.auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 "behandelt, wobei man 4,5 g 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-2-methylisocarbo styril erhieIt.

Beispiel 6

Herstellung von 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-

Eine Mischung aus 6,0 g 4-Hydroxy-2-methyl-isocarbostyril, 41 g Epichlorhydrin und 0,1 ml Piperidin wurde 3 Stunden lang auf 90 bis 100⁰O erhitzt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde destilliert, um überschüssiges Epichlorhydrin zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen. Bei der dabei erhaltenen rohen kristallinen Masse (6,5 g) handelte es sich um eine Mischung aus 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril und 4-(2-Hydroxy-3-chlor)propoxy-2-methyl-isocarbostyril (F. 206-210⁰C). 4,0 g dieser Mischung wurden auf die in dem obigen Beispiel 3 erwähnte Weise mit 7»56 g sec.-Butylamin umgesetzt, wobei man 2,0 g 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril erhielt.

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Beispiel 7

Herstellung von 4-(3-Benzylamino-2-hydroxy)propoxy-2-

3,0 g 4-(2₎3-Epoxy)propoxy-2-metliylisocarbostyril und 7,0 g Benzylamin wurden 3 Stunden lang auf 90 bis 100⁰O erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung destilliert, um überschüssiges Benzylamin daraus zu entfernen. Die zurückbleibende Masse wurde in 200 ml Benzol gelöst. Die dabei erhaltene Benzollösung wurde mit Wasser gewaschen und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung dehydratisiert. Das Benzol wurde durch Destillation entfernt, wobei man 6,25 g eines öligen Produkts erhielt.

Das so erhaltene ölige Produkt wurde in Benzol gelöst und die Lösung wurde an einer Silicagelsäule, dia mit 4-5 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,063 bis 0,2 mm gefüllt war, absorbiert. Das Eluieren wurde zuerst mit 500 ml Benzol und dann mit 800 ml 5 % Methanol enthaltendem Benzol und mit 1000 ml 10 % Methanol enthaltendem Benzol durchgeführt. Die Eluate wurden vereinigt und dann destilliert, um die Lösungsmittel daraus zu entfernen, wodurch die Titelverbindung (2,75 s) iⁿ Form einer freien Base isoliert wurde. Zu der so isolierten freien Base wurden 50 ml von mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äther zugegeben und die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen weißen amorphen Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 6,6 g 4— (3-Benzylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril-hydrochlorid, F. 159,5 bis 162,5⁰C, erhielt.
IR-Spektrum (Nu;jol): 3200, 1650, 1620, 1600, 1570, 780 cm"¹.

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Beispiel 8

Herstellung von 4-(3-0yclohexylamino-2-hydroxy)propoxy-

3,0 g 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-niethylisocarbostyril und 6,45 g Cyclohexylamin wurden 1 1/2 Stunden lang auf 90 bis 10O⁰O erhitzt· Die flüssige Reaktionsmischung wurde destilliert, um das überschüssige Amin zu entfernen, und die zurückbleibende Masse wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst. Die dabei erhaltene Ithylacetatlösung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 aufgearbeitet. Nach der Reinigung erhielt nlan 2,45 S der Titelverbindung als freie Base in kristalliner Form, Diese freie Base wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei ihr Hydrochlorid erhalten wurde. Die so erhaltene Titelverbindung war weiß, amorph und kristallin· Die Ausbeute betrug 3,37 g, F. 103 bis 106⁰O, IR-Spektrum (Nu;jol): 3250, 1640, 1620, 1590, 770 cm""¹.

Beispiel 9

Herstellung von 4-(3-Piperidino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-

3,0 g 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyril und 5,52 g Piperidin wurden 1 1/2 Stunden lang auf 90 bis 100⁰O erhitzt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispile 7 aufgearbeitet. Nach der Reinigung erhielt man 2,62 g der (Pitelverbindung als freie Base in Form eines Öls. Diese freie Base wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei ihr Hydrochlorid erhalten wurde. Die so erhaltene !Eitelverbindung war weiß, amorph und kristallin. Die Ausbeute betrug 2,3 g, F. 98 bis 101⁰O. IR-Spektrum (Nujol): 3250, 1650, 1620, 1590, 770 cm"¹.

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Beispiel 10

Herstellung von 4-(3-Diäthylamino-2-hydroxy)propoxy-2-

6,0 g 4-(2_i3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril und 9,5 g Diäthylamin wurden 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 aufgearbeitet, wobei man 3,25 g 4— (3-Diäthylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril in Form eines blaßgelben Öls erhielte IR-Spektrum: (Öl): 3380, 1660, 1630, 1600, 780 cm""¹ MS: m/e = 304.

Beispiel 11

Herstellung von 4-(3-li-Methyl-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methy_l-i£ocarb£styril __

3,0 g 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril und 5,65 S N-Methylbutylamin wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 aufgearbeitet. Dabei erhielt man 2,8 g der Titelverbindung in Form eines farblosen öls_o IR-Spektrum (öl): 3380, 1660, 1630, 1600, 780cm"¹. MS: m/e = 318.

Beispiel 12

Herstellung von 4-(3-N-Methylpiperazino-2-hydroxy)propoxy-2-metb^l-iso£arbostyril

3,0 g 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril und 6,5 g N-Methylpiperazin wurden 3 Stunden lang auf 90 bis 100⁰C

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erhitzt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 aufgearbeitet. Dabei erhielt man 3»O g der Titelverbindung.

IR-Spektrum (Öl): 338O₁ 1660, 1630, 1600, 780 cm"¹. MS: m/e = 331.

Das entsprechende Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 213 bis 217⁰C und seine Infrarotanalyse (Nujol) zeigte Absorptionsmaxima bei 3300, 1660, 1630, 1600 und 780 cm"¹.

Beispiel 13

Herstellung von ^-(3-Diäthylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-

1,0 g 4-(3-Diäthylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril wurde in 15 ml Benzol gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 1,2 g Methyljodid versetzt und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die kristalline Masse wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 10 ml Benzol und dann mit 10 ml Ither gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 1,3 g der Titelverbindung in Form von weißen, amorphen Kristallen, F. 177 bis 180⁰G.

Beispiel 14

Herstellung von ^/l--(3-Dimethylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methylcarb£styril-i.soprop_yl d£did_

1,0 g 4-(3-Dimethylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril wurde in 16,5 ml Benzol gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 1,55 6 Isopropyljodid versetzt und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die kristalline Masse wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 10 ml Benzol gewaschen, Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man

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1,0 g der Titelverbindung in Form von weißen, amorphen Kristallen, F. 201 bis 204,5⁰C.

Beispiel 13

Herstellung von 4-(3-Dimethylaaiino-2-hydroxy)propoxy-2-

1,68 g 4-(3-Dimeth.7lamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril wurden in 20 ml Aceton gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 2,42 g Äthyljodid versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die kristalline Masse wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 1,2g der Titelverbindung in Form von weißen, amorphen Kristallen, F. 162 bis 166⁰C.

Beispiel 16

Herstellung von 4-(3-Diäthylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methylis£carbos_ty^il-äthy_l£odid

1,5 g 4-(3-Diäthylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril wurden in 20 ml Aceton gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 1,96 g Äthyljodid versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die kristalline Masse wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen· Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 1,0g der Titelverbindung in Form von weißen, amorphen Kristallen, F. 209 bis 212⁰C.

Die Antiarrhythmie-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dem Verfahren von Sekiya und Vanghan Williams, beschrieben im "British Journal of Pharmacology", 21., 462 (1963),

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"bestimmt und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend angegeben. In der folgenden Tabelle bedeuten "+++", "++" und "+", daß die betreffende Verbindung bei einer Dosis von 1 mg/kg, 3 mg/kg bzw. 10 mg/kg wirksam war,, während das Zeichen "-" anzeigt, daß keine Wirkung auftrat.

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2'.Ht-L- 50

R, R, R₁- X arrhyt;-:mie-( mg/kg, 2631080

⁹ ⁷ Mrfn-,rH-K4. Maus, i.v.)

H CH₃, - - +-η- 105

-CH,

CH₇

H -C-CH_x ++ 119

\ 3 CH-, 3

CH₃

H -CH^ - - +++ 120

C₂H₅

H -Ii-G_xE_n - - ++ 115

3 /

Hn η τι J-J--L 1OS

—H—O^.iiq — — +++ wj

ττ „ ρ ττ . , CQ

H -CHo-c?· \) - + 120

-CH₃ -H-C₄H₉ :- - +

-j/ \ + 200

-N N-CH₃ + 270

-C₂H₅ -C₂H₅ -CH₃ 3 + 15.2

-CH₃ -CH₃ -^C2^H5 ^ ^{+ 16}*⁷

-CH₃ -CH₃ -CH(CH₃) ₂ 3 + < 20

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Claims

Patentansprüche

4-(5-substituierte-Amino-2-hydroxy)propoxy-2-alkyl isocarbostyril-Verbindung, gekennzeichnet durch die all gemeine Formel

(I)

worin E^ eine niedere Alkylgruppe und R^ und %, die gleich oder voneinander verschieden sein können, einzeln jeweils Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe "bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R^ und Rn nicht Wasserstoff seil solte, oder alternativ R, und R^ zusammen mit ihrem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,
sowie das Säureadditionssalz oder quaternäre Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Säureadditionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure vorliegt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines quaternären Salzes mit einem Alkyljodid vorliegt,

4. 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid.

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5· 4—(5-tert.-Butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid.

6· 4~ (3-sec .-Butylamino-2-h3^rdroxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril-hydro chlorid·

7e Verfahren zur Herstellung einer 4—(3-substituierten-Amino-2-hydroxy)propoxy-2-alkyl-isοcarbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel

OCHpCH-CH₀N

worin R^ eine niedere Alkylgruppe und R, und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, einzeln Jeweils Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R, und R₁, nicht Wasserstoff sein solLte, oder alternativ R₃, und R^r, zusammen mit ihrem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, oder des Saureadditionssalzes oder des quaternären Salzes davon, insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-substituiertes Isocarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel

(II)

worin R,, die oben angegebenen Bedeutungen hat und R₂ bedeutet

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JtS

-CH₀-CH - CH₀ oder sein funktionelles Äquivalent, mit einem

Alkylamin der allgemeinen Formel umsetzt

MH (III)

worin R^ und R₁, die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschließend gewünsentenfalls die dabei erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure bzw. mit einem Alkylhalogenid in ihr Säureadditionssalz oder ihr quaternäres Salz überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem als Ausgangsprodukt verwendeten ^-substituierten Isocarbostyril-Derivat um das Produkt der Umsetzung zwischen einem geeigneten 4-Hydroxy-2-alkyl-isocarbostyril einem Epihalogenhydrin handelt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt eine Mischung aus 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril und 4-(2-Hydroxy-3-halogen)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril ist.

10. 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril.

11. 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril.

12. 4-(2-Hydroxy-3-halogen)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril.

13. 4-(2-Hydroxy-3-chlor)propoxy-2-alkyl-isocarbostyril.

14·. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine 4-(3-substituierte-Amino-2-hydroxy)propoxy-2-alkylisocarbostyril-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Salz davon als Wirkstoff, gegebenen-

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falls in Kombination mit einem üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmittel, enthält.

15. Arzneimittel nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet, daß es zu 2 bis 50 Gew.-% aus dem Wirkstoff und zu 98 bis 50 Gew.-% aus einem festen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel besteht.

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