DE2548899A1

DE2548899A1 - Verfahren zur umwandlung von 6-aminopenicillansaeure in 7-aminodesacetoxycephalosporansaeure

Info

Publication number: DE2548899A1
Application number: DE19752548899
Authority: DE
Inventors: Coll Antonio Luis Palomo
Original assignee: Gema SA
Current assignee: Sandoz Industrial Products SA
Priority date: 1974-11-02
Filing date: 1975-10-31
Publication date: 1976-05-13
Also published as: GB1480715A; DD122547A5; US4058660A; AT346484B; AU8624975A; FR2289196B1; CA1056816A; FR2289196A1; ZA756860B; YU273275A; IL48334A; ES431585A1; JPS613792B2; FI753035A; DK489175A; OA05149A; NL7512650A; ATA816175A; JPS5170789A; CH599225A5

Description

Verfahren zur Umwandlang von 6-Aminopenicillansäure in 7-Aminodesaoetoxycephalosporansäure

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von 6-Aminopenicillansäure (6-APA) in 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA).

Die Umwandlung von 6-APA in 7-ADCA findet statt durch Acylierung von 6-APA und Oxidation des Schwefeigtoms unter Bildung von <*. -Chlorbenzyl-penicillin-(s)-sulfoxid unter Anwendung üblicher Verfahren, während die Ringerweiterung des Ihiazolinringes zu einem Thiazinring und Entblockierung unter Bildung von 7-ADCA in einem einzigen Verfahr·en, wie in dem Reaktionsschema angegeben, stattfindet.

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Das Verfahren ist gleichermaßen anwendbar auf 6*APÄ und Epi-6-APA, nämlich auf die Epimeren ß-6-APA und «JU6-APA, um die entsprechenden Epimeren von 7-ADGA zu erhalten mit einem C-6-Epimeren von©c-Chlorbenzyl-penicillin-(s)-sulfoxid als Ausgangssubstanz.

Es ist bekannt, daß 7-Chloracetamidocephalosporansäure mit Thioharnstoff spontan deacyliert wird unter Bildung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und daß diese Art der Reaktion mit Chloracetamiden verallgemeinert worden ist von Masaki et al und ähnlich die Bildung von 6-APA mit Chlormethylpenicillin erwartet werden sollte (Ε·Η· Flyn.Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology; Academic Press, New T.ork 1972, S. 69).

Zur Entblockierung (Deacylierung) zur Bildung von 6-APA- -(s)sulfoxid wurde das entsprechende ei—Chlorbenzyl-penicillin mit 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) umgesetzt, um die Carboxyl- und die Amidgruppen zu silylieren. Das Verfahren wurde dann fortgesetzt durch Umsetzung mit Thioharnstoff in Acetonitril· Das Ergebnis war überraschend, da anstelle der erwarteten Verbindung 7-ADCA isoliert wurde.

Es ist bekannt, daß die Ringeweiterung eines Penicillin- -(s)-sulfoxids mit Säureanhydriden in Gegenwart von Sulfonsäuren erreicht wird (US-PS 3 275 626); mit Chlorsilanen (ES-PS 388 733; GB-Anmeldungen 7.892/70 und 35,797/70) in Gegenwart von organischen Basen; mit Trimethylcnlorsilan unter ähnlichen Bedingungen (GB-PS 763 104) und mit Sulfonsäuren (ES-PS 388 964 und US-Anmeldung Fr. 16,926/70)·

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REÄE TIONS SCHEMA

ti - CH - CO - NH

Cl (Br)

COOH

(1) TMSO

(2)

TOSELAB'-BASE

THIOHARNSTOFF

[Η] Si(CH₃) 3 ρ,

s*\ S-O Si

CH-CO i-N_n <f

NH

H"

COOSi

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-.CH-C « 0 I I S KH

COO

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In der .DTtQS 24 08" ,171 " '" ' ist auch beschrieben, daß 3-Methylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) ein -wirksames Silylierungsmittel ist, das duuren basische Katalyse wirkt, nämlich auf die nukleophilen Gruppen, wobei man im Falle von Chlorbenzyl-penicillin-(s)-sulfoxid das Carboxylat-Ion erhält in Gegenwart von tertiären organischen Basen, während die Silylierung der Amidgruppe durch Erhitzen des Reaktionsgemisches erreicht wird.

Es hat sich jetzt gezeigt, daß durch die Silylierung TMSO auch die als Zwischenprodukt auftretende Sulfonsäure, die nach dem von Morin et al vorgeschlagenen Mechanismus entsteht (J.Am.Chem.Soc, 85, 1896, 1965), aufnimmt und durch Umsetzung mit Harnstoff in Gegenwart von Tosylaten tertiärer Basen das Pseudothioharnstoff-Zwischenprodukt, das in dem Reaktionsschema angegeben ist, entsteht. Das führt schnell zu den Reaktionsprodukten Phenylpseudοthiohydantoin und 7-ADCA-tosylat.

Die Acylierung mit TMSO umfaßt das Vorhandensein von tertiären Basen, wie in der DT-OS-2;4Q81_71 angegeben, Die spätere Zugabe von p-Toluolsulfonsäure ist erforderlich, um die zerstörende Wirkung der Base auf die Pseudothioharnstoff-Verbindung zu verhindern. Es wurde beobachtet, daß das Vorliegen der Tosylate die Cyclisierung zur Bildung des Thiazinkernes erleichtert.

Entsprechend dem Reaktionssohema besteht für die erfindungsgemäßen Zwecke ein bequemer Weg darin, eine Lösung der Säureform von •₃i.-Chlorbenzyl-penioillin-(s)-sulfoxid in Acetonitril 30 bis 60 Minuten unter Rückfluß mit mindestens 2 Mol TMSO/Mol Penicillin in Gegenwart einer kleinen Menge Trläthylaminrtosylat z.B. bis zu 0,1 Mol zu erhitzen und dann 1 Mol eines Tosylates einer tertiären Base zuzusetzen und 1 bis 1,2 Mol Thioharnstoff.

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Ein weiterer Weg besteht darin, 1 Mol tertiäre organische Base zu der Lösung von 1 Mol Penicillin-(s)-surfoxid in Säureform zuzusetzen, um das SaIa des entsprechenden Penicillins zu erhalten, Dann werden mindestens 2 Mol !DMSO unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 15 bis 30 Minuten wird die freigesetzte Base durch Zugabe von wasserfreier p-Toluolsulfonsäure und Thioharnstoff unter 60 bis 120 Minuten langem Erhitzen unter Rückfluß neutralisiert. In jedem lalle wird die Isolierung des 7-ADCA erreicht durch Einengen der Lösung und Verdünnen mit Wasser, wobei der Silylester hydrolysiert wird. Das Phenylpseudohydantoin wird abfiltriert und der pH-Wert zur Ausfällung des 7-ADCA eingestellt.

Erfindungsgemäß geeignete Tosylate sind unter anderem p-Toluolsulfonate von Triäthylamin, Chinolein und Pioolinen, wobei die Reaktion in Lösungsmitteln durchgeführt wird, die keine Hydroxylgruppen enthalten, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und 1,2 Dimethoxyäthan. Ebenso wie Acetonitril sind andere bevorzugte Lösungsmittel Dimethylacetamid und deren Gemische mit anderen Lösungsmitteln.

Alle Versuche, die in dem Reaktionsschema als Zwischenprodukt angegebene Verbindung, wie mögliche Zwischenprodukte von d-Pseudothioharnstoff-benzyl-penieillin-(s)-sulfoxid und 7-(dL-Pseudothioharnstoff-pheny!acetamido )-desacetoxy-eephalosporansaure zu isolieren, schlugen fehl, da die Umwandlungsgesehwindigkeit in 7-ADCA wesentlich höher ist, als die Geschwindigkeit der Bildung des Zwischenproduktes. So wurde bei der Reaktion von 7"-(rC-Chlorphenylacetamido)-desacetoxy-cephalosporansäuresilylester mit Thioharnstoff beobachtet, daß das Vorhandensein des Zwischenproduktes nicht nachgewiesen werden konnte, während 7-ADCA isoliert wird und die Umwandlungs-

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oder Deacylierungsgeschwindigkeit zunimmt, wenn der Amid-Stiekstoff vorher silyliert worden ist, wobei 2 Mol !DMSO/Mol Cephalosporin erforderlich sind.

Die gleichen Ergebnisse wurden erhalten, wenn rL phenylessigsäure anstelle von <*~Chlorphenylessigsäure bei der Acylierung von 6-APA verwendet wurde.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,1 Mol dr-Chlor benzyl-penicillines )-sulfoxid-natriumsalz (40,57 g) wurde auf einen pH-Wert von 2 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Acetonitril gelöst.

Zu der oben angegebenen Lösung wurden 0,28 Mol 3-Trimethylsilyl-2-oxaaolidinon (TMSO, 38,2 ml) und 0,02 Mol Triäthylamin-p-toluolsulfonat (8,468 g) gegeben, flach 15 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch 120 Minuten untsr Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 0,1 Mol Dimethylanilin-p-toluolsulfonat (29,3 g) und 0,12 Mol Thioharnstoff (9,13 g) zugegeben und weitere 60 Minuten erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und Wasser (100 ml) zu dem Rückstand zugegeben. Der pH-Wert wurde in Gegenwart von Methylenchlorid auf 8,5 eingestellt, das Phenylpseudothiohydantoin abfiltriert und die wäßrige Phase abdekantiert. Nach weiterer Einstellung des pH-Wertes auf 4,2 wurde das Gemisch erneut filtriert. Man erhielt 14,9 g 7-ADCA in 70$iger Ausbeute, das durch das IR-Spektrum identifiziert

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wurde. Έ p. 232-242° (Zers.) undjoij^⁰ = 105,0° (C= 1$, 0,5 η HCl.).

Beispiel 2

Der |tH-Wert eimer wäßrigen Lösung von 0,1 Mol (38,87 g) (jL-Chlorbenzyl-desacetoxy-cephalosporan-na triumsalz wurde auf 1,5 eingestellt und die Lösung mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Dann wurden 0,12 Mol (18,4 ml) TMSO und 0,01 Mol (1,4 ml) Triäthylamin zu der trockenen Lösung unter 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Anschließend wurden Dimethylacetamid (150 ml) und Thioharnstoff (9,13 g) zugegeben, das Gemisch 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und 100 ml Wasser und Salzsäure bis zu einem sauren pH-Wert zugegeben. Die Lösung wurde filtriert, die organische Phase abgezogen und die wäßrigen Flüssigkeiten mit weiterem Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wurde,wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 16 g 7-ADCA in einer Ausbeute von 75 #. Fp. 230-242*(Zers.)

Γ 7 20
^undl<MD = + 104,8° (0,5 η HCl).

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispieles 1 unter Verwendung von cC-Brombenzyl-penicillines)-sulf oxid (0,1 Mol, 45,Og) anstelle des d-Chlorids erhielt man 7-ADCA in ähnlicher Ausbeute, das durch das IR-Spektrum, den Schmelzpunkt und die optische Aktivität identifiziert wurde.

Beispiel 4

Entsprechend dem Beispiel 1 unter Verwendung von Epi-dU ohlorbenzyl-penicillin-(s)-sulfoxid anstelle des oC-Chlorid-Derivates erhielt man Epi-7-ADCA in einer ähnlichen Ausbeute.]^] p⁰ = + 203,6° (C = 1#, 0,5 η HCl) und P p. 238-242°(Zers.).

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Beispiel 5

Entsprechend dem Beispiel 1,unter Verwendung von 0,1 Mol oi-Chlorbenzyl-penicillin-CsJ-sulfoxid in Säureform und Ersatz des Acetonitrils durch Dimethylformamid und des Dimethylanilin-p-toluolsulfonats durch eine entsprechende Menge ci—Picolin-p-toluolsulfonat erhielt man 7-ADCA in ähnlicher Ausbeute·

Beispiel 6

Entsprechend dem Beispiel 1, unter Verwendung von 0,1 Mol li-Chlorphenyl-penicillin in Säureform und Ersatz des Acetonitrils durch die halbe Menge Chloroform und anschließende Zugabe der halben Menge Acetonitril und Verwendung von ß-Picolin-p-toluolsulfonat anstelle von Diäthylanilin-p-toluolsulfonat erhielt man 7-ADCA in ähnlicher Ausbeute.

Beispiel 7

Entsprechend dem Beispiel 1, unter Verwendung von 0,1 Mol ci-Bromphenyl-penicillin und Ersatz des Acetonitrils durch 1,2-Dimethoxyäthan und des Dimethylanilin-p-toluolsulfonats durch ^-Picolin-p-toluolsulfonat erhielt man 7-ADCA in ähnlicher Ausbeute·

PATENTANSPRÜCHE

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Umwandlung von 6-Aminopenicillansäure (6-APA) in 7-Aminodesacetoxy-oephalosporansäure (7-ADGA), dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Moloi-Halogenbenzyl-penicillin-(s)-sulfoxid mit mindestens 2 Mol 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (IMSO) bei einer Temperatur von 60 his 120⁰C in Acetonitril, Chloroform, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid und/oder Dimethylacetamid in Gegenwart eines p-Toluolsulfonats einer tertiären organischen Base und Thioharnstoff umsetzt, von der entstehenden lösung d«is Lösungsmittel verdampft, den Rückstand mit Wasser verdünnt, den pH-Wert auf 4,2 einstellt und die entstehende 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure (7-ADCA) isoliert.

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-APA in Form eines fi-Chlorbenzyl-peniefLlin-( s)-sulfoxids verwendet·

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man {jL-Brombenzyl-penicillin -(s)-sulfoxid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als p-Toluolsulfonate der tertiären organischen Base Triäthylamin-, Dimethylanilin- und/oder Picolin-p-toluolsulfonat verwendet·

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