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Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Penicillinen durch Acylierung von neuen Organosilanderivaten von 6-Aminopenicillansäure sowie Hydrolyse bzw. Alkoholyse, wodurch die entsprechenden Penicilline mit bekannter antibiotischer Aktivität erhalten werden können Silylierte Derivate von 6-Aminopenicillansäure und deren Verwendung zur Herstellung von semisynthetischen Penicillinen mit antibiotischer Aktivität sind bekannt. So wurde beispielsweise die Mono- und Disilylierung von 6-Aminoenicillansäure zur Herstellung von Zwischenprodukten vorgeschlagen und/oder auch durchgeführt, welche Zwischenprodukte leicht acyliert und dann hydrolysiert oder alkoholysiert werden können zur Herstellung der entsprechenden antibiotisch wirksamen Penicilline.
So wird von Glombitza in Annalen 673, [1964] S. 166, und in der Patentliteratur, beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr. 3,249, 622 und den brit.
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Nr.nopenicillansäure (6-APA) geoffenbart, wobei als Silylierungsmittel Monochlorsilane, Aminosilane und Disilylamine (wie Trimethylchlorsilan, Trimethylsilyldiäthylamin und Hexamethyldisilazan) verwendet werden.
Im bekannten Stand der Technik, wie er durch die angegebenen Publikationen dargestellt wird, wird jedoch nicht die Möglichkeit angedeutet, ein Monohydrocarbyldihalosilan oder ein Trihalosilan (beispielsweise Methyldichlorsilan oder Methyltrichlorsilan) zur Herstellung von Organosilanderivaten von 6-Aminopenicillan- säure einzusetzen. Dies offenbar deshalb, da man von den erhaltenen Organosilanderivaten von 6-Aminopeni- eillansäure annehmen würde, dass sie reaktive Si-Cl- oder Si-H-Gruppen enthalten, die bei der darauffolgenden Acylierung mitreagieren oder Polymermischungen ergeben würden, die in Lösungsmitteln unlöslich sind und nicht acyliert werden können.
In der österr. Patentschrift Nr. 249 862 ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen geoffenbart, wobei 6-Aminopenicillansäure mit einem Dialkyldihalogensilan und die Aminogruppe mit einem Säurehalogenid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
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worin R5 und R Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Aryl- und heterocyclische Gruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind und in denFormeln (A) und (B) auch Wasserstoffatome darstellen und X Sauerstoff oder Schwefel ist, umgesetzt wird und der Siliziumrest dann mit einem eine Hydroxylgruppe enthaltenden Reagens, z. B.
Wasser oder Alkohol, abgespalten wird. In dieser Patentschrift sind als Acylierungsmittel beispielsweise Phenoxybuttersäurechlorid und 3-Phenyl-5-methylisooxazol-4-carboxylchlorid angegeben.
Es ist jedoch nirgends geoffenbart, dass ein Acylierungsmittel, das eine a -Aminogruppe enthält, dazu ver-
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benötigten Acylierungsmittels nicht möglich wäre.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Reaktionsprodukte von 6-APA und Dihydrocarbyldihalosilanen (z. B. Dimethyldichlorsilan, Methylphenyldichlorsilan und Diphenyldichlorsilan) mit funktionellen Derivaten von a-Aminosäuren acyliert und deren acylierte Produkte zu Penicillinen hydrolysiert oder alkoholysiert werden können, wobei ausserdem bei derartigen Reaktionen ausgezeichnete Ausbeuten und die Penicillinendprodukte in ausgezeichneter Reinheit erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel
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worin Ra einenAcylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit einem organischen Siliziumderivat und Acylierung der erhaltenen Verbindung, gegebenenfalls in der rohen Reaktionslösung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Organosilanderivat von 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel
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worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl;R Halogen, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ;
W Wasserstoff oder einen Rest der Formel
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R2 die25 ; p 0 oder 1 ; und Y Halogen oder eine Gruppe der Formel
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bedeuten, wobei in Formel (II)
1. für m und p = 0, n mehr als 1 ist und die beiden freien Valenzen miteinander eine cyclische Verbin- düng bilden ;
2. für n grösser als 1, die Abschnitte A der sich wiederholenden Gruppen B in statistischer Kopf-Kopf-, Kopf-Schwanz-und Schwanz-Schwanz-Stellung vorkommen ;
3. W nicht Wasserstoff bedeutet, wenn n 1 ist, und Y der Formel (IV) entspricht, und
4. m und p immer gleich sind
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hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, acyliert wird und danach das acylierte Produkt hydrolysiert oder alkoholysiert undgewünschtenfalls das so erhaltene Penicillin in ein Salz übergeführt wird.
Die acylierten Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind neue Verbindungen.
Vorzugsweise ist R 1 Wasserstoff, nied. Alkyl (z. B. Methyl). Phenyl, nied. Alkylphenyl oder Benzyl und R ist Halogen (z. B. Chlor), nied. Alkyl (z. B. Methyl oder Propyl), Phenyl, nied. Alkylphenyl oder Benzyl, wobei der Ausdruck "nieder", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, dass der Rest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), die erfindungsgemäss acyliert werden, und die entsprechenden Verbindungen, in welchen W ein Wasserstoffatom bedeutet, n 1 ist und Y der Formel (IV) entspricht, sind neue Verbindungen.
Das silenierte 6-Aminopenicillansäureausgangsmaterial der Formel (II) kann durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure oder einem Salz hievon mit einem Di-oder Trihalogensilan der folgenden Formel
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Ausbeute zu erzielen, kann die Reaktion fortgesetzt werden, bis die Salzbildung des entsprechenden Halogenwasserstoffes praktisch vollständig ist oder bis praktisch die gesamte 6-Aminopenicillansäure umgesetzt wurde.
Vorzugsweise werden die 6-APA oder das Salz hievon und die Verbindung der Formel (Va) in Anwesenheit eines Säureakzeptors erhitzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Lösung durchgeführt. Geeignete Di- oder Trihalogensilane, die verwendet werden können, sind beispielsweise Dimethyldichlorsilan, Methylpropyldichlorsilan, Dimethyldibromsilan, Dibutyldichlorsilan, Diphenyldichlorsilan, Methylphenyldichlorsilan, Dibenzyldichlorsilan, Äthylbenzyldibromsilan, Methyldichlorsilan und Methyltrichlorsilan.
Es können verschiedene Verhältnisse von Di- und Trihalogensilanen und Säureakzeptoren zur Reaktion mit 6-APA eingesetzt werden, wobei verschiedene neue silenierte Produkte erhalten werden, welche eine halbe oder zwei Silikongruppen pro APA-Gruppe aufweisen und in welchen eines oder beide der Halogenatome der Dioder Trihalogensilane in Reaktion getreten sind. Beispielsweise können folgende Reaktionen stattfinden, worin P den Rest
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bedeutet, je nach dem Verhältnis der eingesetzten Reaktionskomponenten :
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Es wird angenommen, dass die Produkte, welche mehr als eine"P"-Einheit enthalten (d. h. worin n grösser oder gleich 1 ist in der vorhergehenden Formel), lineare oder cyclische Dimere, Trimere oder höhere Polymere sind.
In derartigen Fällen können die sich wiederholenden 6-APA-Einheitender jeweiligen Gruppen statistisch
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Obwohl die silenierten Verbindungen erfolgreich unter Verwendung von einem halben bis zwei Molen Halogensilan pro Mol 6-APA hergestellt wurden, wird es für maximalen Effekt vorgezogen, etwa äquimolare Verhältnisse einzusetzen. Geeignete Säureakzeptoren sind beispielsweise Ammoniak, organische Amine, Alkali- metallcarbonate und Bcdalkalimetallcarbonate. Im allgemeinenwird es vorgezogen, etwa zwei Mole eines Säureakzeptors, wie wasserfreies Ammoniak oder ein Amin, wie Triäthylamin oder Diäthylamin, pro MolHalogensi-
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(worin R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel (V) oben hat und vorzugsweise einen Äthoxyrest bedeutet) ;
3.
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(worin R5 Wasserstoff, nied.
Alkyl oder Phenyl bedeutet) ;
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(worin q einen Index von 1 bis 5, vorzugsweise 2, bedeutet) ;
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(worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (VII) oben hat und R6 und R7 Wasserstoff oder Halogen sind, R in dieser Formel vorzugsweise Methyl ist und R und R vorzugsweise Chlor in 2-und 6-Stellung bedeu- ten) ;
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einen Index von 1 bis 3 bedeutet unter der Bedingung, dass, wenn r 0 ist, s grösser als 1 ist, und wenn r 1 ist, s kleiner als 3 ist.
Vorzugsweise sind sowohl R8 als auch R9 Wasserstoff und r und s sind beide gleich l) ; und
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Illustrative Beispiele einiger der besonders vorzugsweise verwendeten Acylierungsmittel sind die folgen- den : Phenoxyacetylchlorid, 2, 6-Dimethoxybenzoylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 2-Phenoxypropionylchlorid,
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Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt, der gleich oder verschieden von dem sein kann, der bei der Herstellung des silenierten Zwischenproduktes Verwendung gefunden hat. Obwohl sich ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, für beide Reaktionen eignet, ist beispielsweise die Verwendung einer schwächeren Base, wie N, N-Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin für die Acylierungsreaktion vorzuziehen, da damit oft höhere Ausbeuten erzielt werden.
Bei der Herstellung von ct-Aminopeni-
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cillinen wird die Acylierung mit α-Aminosäurehalogenidhydrohalogeniden zweckmässigerweise in Abwesenheit von starken Basen, wie den Alkylaminen, durchgeführt. In der Praxis wird es vorgezogen, einen eventuell noch vorhandenen Überschuss an starken Aminen durch Zusatz eines mineralsauren Salzes eines schwachen Amins zu inaktivieren, Wenn beispielsweise 1 Mol Dimethyldichlorsilan und ein Überschuss (z.
B. 2, 3 Mol) von Triäthyl- ) amin bei derSilylierung eines Mols 6-Aminopenicillansäure verwendet wurden, erhöht der Zusatz von 0, 4 Äqui- valenten Dimethylanilin. 2HCI vor der Acylierung mit Phenylglycylchloridchlorhydrat die Gesamtausbeute von wasserfreiem Ampicillin D- (-)- < x-Aminophenylacetamidopenicillansäure von 70 auf 83% der Theorie.
Im allgemeinen können die gleichen Typen von Lösungsmitteln für die Acylierung der silenierten 6-APA-
Produkte, die auch zu ihrer ursprünglichen Darstellung verwendet wurden, eingesetzt werden. Die erfindungs- ) gemäss erhaltenen silenierten Penicilline werden bei Behandlung mit Wasser oder andern hydroxylgruppenhalti- gen Verbindungen, wie beispielsweise einem Alkohol, wie Methyl- oder Äthylalkohol, zu den entsprechenden
Penicillinen hydrolysiert oder alkoholysiert, von welchen viele nützliche pharmazeutische Verbindungen sind.
Die Verfahrensweisen (I) bis (VI) beziehen sich auf die Herstellung von silenierten Verbindungen, die er- findungsgemäss acyliert werden können. i Verfahrensweise I : In einem 11-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Trockenrohr versehen ist, wurden 40, 5 g (0, 40 Mol) Triäthylamin einer Mischung von 43, 2 g (0,20 Mol) 6-APA und 425 ml trocke- nem Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Bei 10 bis 150C wurden 25,8 g (0, 20 Mol) Dime- thyldichlorsilan tropfenweise zugesetzt und dann wurde die Mischung 1 h lang bei 450C gerührt.
Nach Kühlen auf 150C wurde das unlösliche Material abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet ; es wurden so 48, 3 g (oder 88% der Theorie) Triäthylaminhydrochlorid erhalten. Die vollständige Wasserlöslichkeit zeigte die Abwesenheit von nicht in Reaktion getretener 6-APA.
Um zu zeigen, dass die -APA wiedergewonnen werden konnte, wurde das klare blassgelbe Filtrat in 500 ml
Eiswasser gegossen und mittels ! ml 2, 5n-HCl auf einen pH-Wert von 3,9 eingestellt. Nach 1/2stündigem Rüh- ren wurde die weisse, kristalline 6-APA abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen ; das Trockengewicht betrug 40, 5 g oder 94% des eingesetzten Ausgangsmaterials ; jodometrischerTest ergab 998 y/mg.
Verfahrensweise II : Wenn man nach der Verfahrensweise gemäss I arbeitet, jedoch andere wasserfreie or- ganische Lösungsmittel an Stelle von Acetonitril verwendet, werden lösliche silenierte Derivate von 6-APA er- halten, wie im folgenden durch Wiedergewinnung von APA aus den entsprechenden Lösungen gezeigt wird.
Tabelle A
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<tb>
<tb> verwendetes <SEP> Wiedergewinnung
<tb> Lösungsmittel <SEP> Reaktionszeit <SEP> von <SEP> 6-APA
<tb> Methylenchlorid <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 93% <SEP>
<tb> Chloroform
<tb> (alkoholfrei) <SEP> 1h <SEP> 85% <SEP>
<tb> Äthylacetat <SEP> 2h <SEP> 82% <SEP>
<tb> Dioxan <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 62% <SEP>
<tb> Methylisobutylketon <SEP> l <SEP> h <SEP> 77%
<tb>
Analog wurde bei Verwendung von Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Benzol als Reaktionsmedium 6-APA wiedergewonnen.
Verfahrensweise III : Eine Mischung von 43, 2 g 6-APA, 425 ml Methylenchlorid und 40, 5 g Triäthylamin wurde mit 25, 8 g Dimethyldichlorsilan bei 10 bis 150C behandelt und die Mischung 2 h lang am Rückfluss gehalten. Ein Indikator zeigte, dass kein freies Triäthylamin verblieb. Nach Rühren bei 5 bis 100C während 1/2 h wurden die unlöslichen Nebenprodukte abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Von den erhaltenen 44 g waren nur 0,4 g nicht umgesetzte 6-APA.
Nach Ausfällen von weiterem Triäthylaminhydrochlorid durch Zusetzen von 250 ml wasserfreiem Äther und Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck bei 250C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, 57, 3 g, wurde vom restlichen Triäthylaminhydrochlorid durch Auflösen in 290 ml trockenem Äthylacetat, Filtrieren und Wiederkonzentrieren auf konstantes Gewicht befreit. Es wurden 54, 5 g oder 1000/0 der Theorie erhalten. Die Gesamtmenge an wiedergewonnenem Triäthylaminhydrochlorid betrug 53, 9 g oder 98% der Theorie.
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Diese silenierte 6-APA war bei 200C in wasserfreien Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethyl- sulfoxyd, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Acetonitril vollständig löslich, jedoch schlecht löslich in Hexan und Cyclohexan.
Beim Behandeln einer Lösung von 5 g dieses Dimethylsilanderivates in 50 ml trockenem Äthylacetat bei
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Ausgangsmaterial verwendeten 6-APA.
Jodometrischer Test ergab 884 y/mg.
Die silenierte 6-APA hat eine Dichte von 1, 23 g/ml. Sie ist amorph und hat keinen bestimmten Schmelzpunkt. Sie enthält etwa ein Siliziumatom pro 6-APA-Kern, wie durch NMR und Si-Gehalt durch Röntgenstrah- lenfluoreszenz gezeigt. Die Polymerstruktur der silenierten 6-APA wurde durch Molgewichtsbestimmungen,
Viskositätsmessungen und NMR-Spektren bestätigt. Die Molgewichtsbestimmungen zeigten, dass das Polymere aus etwa vier Einheiten eines Monomeren, hergestellt aus Dimethylsilan und 6-APA in gleichem Verhältnis, bestand. Methylenchloridlosungen der silenierten 6-APA hatten eine Viskosität, die mit steigender Konzentration des gelösten Stoffes stieg, was eine polymere Struktur anzeigt.
NMR-Bestimmungen an Proben fester silenierter 6-APA zeigten ein l : l-Verhältnis von Silenylmethylen zu 6-APA-Methylen. Die Hauptsilenylmethylspitzen im NMR-Spektrum der Silenierungsreaktionsmischungen sowie der festen silenierten 6-APA können den COO-Si-NH-Bindungen zugeschrieben werden, was ebenfalls polymere Struktur anzeigt. Zusätzlich zu den oberwähnten Kopf-Schwanz-Bindungen wurden NMR-Spitzen entsprechend den Kopf-Kopf-und Schwanz-Schwanz-Bindungen-COOSi-0-c-0 und-NHSiNH-gezeigt.
Verfahrensweise IV : Nach einer Verfahrensweise, ähnlich der unter I beschriebenen, wurde eine Mischung von21,6 g (0, 10 Mol) 6-APA, 213 ml Methylenchlorid und 20, 3 g (0, 20 Mol) Triäthylamin mit15, 7 g (0, 10 Mol)
Methylpropyldichlorsilan unter Kühlen behandelt. Nach sanftem Kochen am Rückfluss während 2 h und Kühlen auf 150C wurde das unlösliche Material abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Auflösen des Triäthyl- aminhydrochlorids durch Rühren in Wasser ergab 0, 4 g nicht in Reaktion getretene 6-APA.
Wiedergewinnung der 6-APA aus der klaren, blassgelben Methylenchloridlösung durch Eingiessen in Wasser,
Filtrieren und Waschen des weissen Produktes mit Aceton ergab 18,8 g 6-APA oder 87% Wiedergewinnung ; jodo- metrischer Test ergab 993 y/mg.
Verfahrensweise V : Nach dem in Verfahrensweise IV beschriebenen Verfahren, wobei jedoch äquimolare
Mengen von andern Halogensilanen an Stelle von Methylpropyldichlorsilan verwendet wurden, wurden lösliche
Derivate von 6-APA erhalten, wie sich durch Wiedergewinnung aus der Lösung, wie im folgenden beschrie- ben, ergab :
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<tb>
<tb> verwendetes <SEP> Wiedergewinnung
<tb> Halogensilan <SEP> Reaktionszeit <SEP> von <SEP> 6-APA
<tb> Methyldichlorsilan <SEP> l <SEP> h <SEP> 84% <SEP>
<tb> Phenylmethyldichlorsilan <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 88%
<tb> Methyltrichlorsilan <SEP> l <SEP> h <SEP> 52% <SEP>
<tb> Diphenyldichlorsilan <SEP> 3h <SEP> 78%
<tb>
Verfahrensweise VI : 25,3 g (0, 10 Mol) Diphenyldichlorsilan wurden tropfenweise bei 10 bis 150C zu einer Mischung von 21, 6 g 6-APA, 213 ml Methylenchlorid und 20, 3 g Triäthylamin zugesetzt und die Mischung 3 h lang am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf 100C wurden die unlöslichen Nebenprodukte abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen.
Entfernung des Triäthylaminhydrochlorids aus dem trockenen Feststoff durch Auflösen in kaltem Wasser hinterliess l, 6 g nicht in Reaktion getretene 6-APA.
Die klare Methylenchloridlösung wurde unter vermindertem Druck bei 20 bis 250C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, 46,0 g, wurde von Triäthylaminhydrochlorid befreit durch Auflösen in 200 ml trockenem Äthylacetat, Filtrieren und Wiederkonzentrieren auf konstantes Gewicht, 39, 4 g. Dieses Produkt war ein blassgelber, bröckeliger Feststoff mit einem Chlorgehalt von 0, 33solo.
Elementaranalyse :
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H gefunden : C 59, 77 H 5, 41 N 6, 10'lo.
Das Produkt war löslich bei 200C in wasserfreien Lösungsmitteln, einschliesslich CHCl, Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol und Dimethylformamid.
Bei Behandeln einer Lösung von 10g dieses silenierten 6-APA-Derivates in 50 ml Methylenchlorid mit 50 ml kaltem Wasser kristallisierte 6-APA ; es wurden 3, 75 g erhalten, entsprechend 72% der als Ausgangsmaterial erhaltenen 6-APA ; jodometrischer Test ergab 976 y/mg.
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tropft. Nach sanftem Kochen am Rückfluss während 1 h wurde die Mischung auf 100C unter Stickstoff abgekühlt und 13 ml 3, 1n- Lösung vonDimethylanilindihydrochlorid in Methylenchlorid wurden zur Inaktivierung des Am- moniaküberschusses zugesetzt.
Bei 00C wurden 41,9 g D- (-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid anteilweise während 20 min zugesetzt. Nach i Rühren bei 00C während weiteren 15 min wurde die Reaktionsmischung in 1200 ml Eiswasser gegossen und, wie in Beispiel l beschrieben, in wasserfreies Ampicillin umgesetzt ; Ausbeute zo der Theorie ; biologischer Test
987 y/mg.
Beispiel 3 : 6- (1-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure
Wie in Verfahrensweise HI beschrieben, wurde eine Methylenchloridlösung von silenierter 6-APA aus 0, 20 Mol APA hergestellt. Ohne das Triäthylaminhydrochlorid abzufiltrieren, wurde die Mischung mit 16,6 g
Pyridin behandelt und dann wurden 40, 7 g (0, 205 Mol) 1- Amino-1 - cyclohexancarbonsäurechloridhydrochlorid anteilweise während 20 min bei 00C zugesetzt. Nach Rühren bei 00C und schliesslich bei 200C während 1 h wurde die Reaktionsmischung in 400 ml Wasser gegossen, filtriert und der PH-Wert durch Zusetzen von ver- dünnter Natriumhydroxydlösung auf 5,4 eingestellt.
Nach Rühren über Nacht bei 200C wurde das Produkt filtriert, gewaschen und getrocknet ; die Ausbeute an
Dihydrat betrug 59,0 g oder 78% der Theorie ; jodometrischer Test ergab eine Reinheit von 95%. Wassergehalt nach der Karl-Fischer-Methode 8, 650/0.
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 3, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen anderer
Acylierungsmittel anstelle von 1-Aminocyclohexancarbonsäurechloridhydrochlorid wurde eine Reihe von Peni- cillinderivaten erhalten und hieraus die entsprechenden Penicilline, wie in nachstehender Tabelle B angege- ben :
Tabelle B
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<tb>
<tb> Verwendete <SEP> Acylierungsmittel <SEP> Endpenicilline
<tb> 1- <SEP> Aminocyc1opentancarbon <SEP> - <SEP> 6- <SEP> (1- <SEP> Aminocyc1opentancarbox- <SEP>
<tb> säurechloridchlorhydrat <SEP> amido)-penicillansäure
<tb> 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro- <SEP> 6-(2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-
<tb> 6-methoxy-2-naphthoesäure- <SEP> 6-methoxy-2-napthamido) <SEP> chloridchlorhydrat <SEP> penicillansäure
<tb> 2-Amino-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-tetrahydro- <SEP> 6- <SEP> (2-Amino-l, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-tetrahydro-
<tb> 7-äthoxy-2-naphthoesäure <SEP> -- <SEP> 7-äthoxy-2-naphthamido) <SEP> chlorhydrat <SEP> penicillansäure
<tb> 2-Amino-4-phenyl-2-indan- <SEP> 6-(Indan <SEP> -2-amino-4-phenylcarbonsäuiechloridchlor-2-carboxamido)
-penicillanhydrat <SEP> säure
<tb> 2-Amino-3-phenoxy-2-indan- <SEP> 6-(Indan-2-amino-3-phenoxycarbonsäurechloridchlor- <SEP> 2-carboxyamido) <SEP> -penicillanhydrat <SEP> säure
<tb> 2-Amino-4-butyl-2-indan- <SEP> 6-(Indan-2-amino-4-butylcarbonsäurechloridchlor- <SEP> 2-carboxamido) <SEP> -penicillanhydrat <SEP> säure
<tb> 1-Amino-7-methyl-1-indan- <SEP> 6-(Indan-1-amino-7-methylcarbonsäurechloridchlorhydrat <SEP> 1-carboxamido) <SEP> -penicillansäure
<tb>
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methylanilin zugesetzt und danach 24, 2 g (0, 104 Mol) 2-Amino-2-carboxyindansäurechloridhydrochlorid in kleinen Mengen während 20 min bei OOC. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 15 min lang gerührt.
Nach Eingiessen der bernsteinfarbigenLösung in 200ml Eiswasser und Filtrieren der Mischung wurde das Filtrat mit verdünnter Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt. Nach Rühren während 16 h wurde das weisse Produkt abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet ; Ausbeute 18,6 g
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Elementaranalyse : berechnetfürC18H21O4N3S :C57,58H5,64N11,19%, gefunden : C 57, 46 H 5, 82 N 11, 38%.
Beispiel 5 : Ampicillin
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20halten ; jodometrischer Test ergab 1004 y/mg.
Elementaranalyse : berechnet für C H igO S : C 55, 00 H 5, 48 N 12, 03%, gefunden : C 55, 28 H 5, 75 N 12, 03%.
Beispiel 6 : Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)
23 g (0, 20 Mol) Methyldichlorsilan wurden tropfenweise bei 10 bis 150C zu einer Mischung von 43, 2 g 6-APA, 425 ml Methylenchlorid und 40, 5 g Triäthylamin zugesetzt und die Mischung wurde 1 h lang am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf 100C und Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids wurde die Lösung mit 26, 7 g N, N-Dimethylanilin behandelt, wonach die Lösung von 34,0 g (0, 20 Mol) Phenoxyacetylchlorid in 100 ml Methylenchlorid während 20 min bei 00C zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 1 1/2 h lang bei 200C gerührt.
Nach Eingiessen der klaren roten Lösung in 800 ml Eiswasser, enthaltend 80 g Natriumbicarbonat, wurden die Schichten getrennt und die Methylenchloridschicht mit Wasser wieder extrahiert. Durch Ansäuern der
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Salzsäure95%.
Beispiel7 :6-(1-Aminocyclohexancarboxyamido)-penicillansäure
Eine Methylenchloridlösung von Methylhydrogensilanderivat der 6-APA wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, hergestellt. Ohne Filtrieren wurde die Mischung mit 17, 4 g Pyridin behandelt und mit 40, 7 g 1-Amino-
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und 200 ml Isopropylalkohol wurden 39,2 g in Form des Dihydrats erhalten ; biologischer Test ergab 888 y/mg.
Beispiel8 :Dicloxacillinsäure[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolpenicilin]
Eine Methylenchloridlösung des Methylhydrogensilanderivates der 6-APA wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, hergestellt. Nach Filtrieren wurde die Lösung mit 26, 7 g N, N-Dimethylanilin behandelt und dann wurde eine Lösung von 58, 2 g (0, 20 Mol) 3- (2, 6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid in 80 ml Methylenchlorid während 15 min bei 00C zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt.
Nach Eingiessen der Reaktionsmischung in 500 ml Eiswasser und Trennen der Schichten wurde die getrocknete Methylenchloridschicht mit 700 ml Hexan behandelt, um das Produkt zu kristallisieren. Die erhaltene Dicloxacillinsäure betrug nach Trocknen 67 g oder 71% der Theorie.
Beispiel 9a: Sileniertes Ampicillin.HCl
Eine 14,2 g(0,05 Mol)-Probe von fester silenierter 6-APA, hergestellt wie in Verfahrensweise III beschrie-
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rend 15 min bei -30C wurde die Temperatur auf 180C ansteigen gelassen und die Mischung 1 1/2 h lang gerührt.
Das unlösliche Produkt wurde durch Zentrifugieren gesammelt und unter trockenem Stickstoff dekantiert und schliesslich nacheinander mit Methylenchlorid, Äthylacetat und Methylenchlorid gewaschen. Das erhaltene hellgelbe Pulver wurde in wasserfreiem Äther gerührt, durch Filtrieren unter trockenem Stickstoff gesammelt und in einem Vakuumdestillator bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt betrug 17, 7 g oder 80% der Theo-
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;Beispiel 9b : Ampicillin
22, 1 g (0, 05 Mol) festes sileniertes Ampicillin-HCl, bergestellt wie in Beispiel 9a beschrieben, wurden zu einer Mischung von 260 ml Eiswasser und 140 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach Rühren während 5min wurde die Zweiphasenmischung durch Filtrieren geklärt und die Schichten wurden getrennt.
Zu der wässerigen Schicht wurden 38 ml Äthylacetat zugesetzt und dann wurde eine wässerige 12 g -Naphthalinsulfonsäure enthaltende Lösung tropfenweise bei 100C zugegeben, wobei gleichzeitig eine verdünnte Natriumhydroxydlösung zugesetzt wurde, um den pH-Wert auf 1, 5 zu halten. Nach Rühren über Nacht wurde das weisse kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt und gut mit kaltem Wasser und schliesslich mit Äthylacetat gewaschen, wobei Ampicillin
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als sein 6-NaphthaIinsulfonsäuresaIz erhalten wurde, Ausbeute 19, 5 g oder 70% der Theorie.
Beispiel 10 : Ampicillin
22, 1 g (0,05 Mol) festes sileniertes Ampicillin-HCl, hergestellt wie in Beispiel 9a beschrieben, in 88% iger Ausbeute aus 6-APA, wurden zu einer Mischung von 260 ml Eiswasser und 140 ml Methylenchlorid zugesetzt.
Nach Rühren während 5 min wurde die Zweiphasenmischung durch Filtrieren geklärt und die Schichten wurden getrennt. Bioprüfung der wässerigen Phase zeigte 9, 9 g Ampicillin oder 57% der Theorie.
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fluss gelassen. Nach Abkühlen auf 150C unter Stickstoff wurden die unlöslichen Nebenprodukte abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Von den erhaltenen 36, 1 g waren nur 0,03 g nicht umgesetzte 6-APA.
Nach Eindampfen desFiltrates zur Trockne unter vermindertem Druck bei 20 bis 270C wurde der Rückstand von verbleibendem Triäthylaminhydrochlorid durch Lösen in 500ml trockenem Äthylacetat, Filtrieren und Konzentrieren auf ein konstantes Gewicht von 57, 3 g befreit. Die Gesamtgewinnung an Triäthylaminhydrochlorid war quantitativ (54, 7 g).
Das Produkt war ein fast farbloser, bröckeliger Feststoff mit einem Chlorgehalt von 0, 25%. Das mittlere Molgewicht betrug 1660 (entsprechend einem Polymerenmit 5 Einheiten), wie durch Gefrierpunktserniedrigung in Dimethylsulfoxyd festgestellt wurde. b) Herstellung von"phenylmethyl-sileniertem 6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure-HCl
Eine Probe von 33. 4 g (0.10 Mol)"phenylmethylsilenierter APA" wurdein 230 ml Methylenchlorid unter trocke-
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230 ml absoluter Äther wurden zugesetzt und das Produkt durch Dekantieren unter trockenem Stickstoff gesammelt und dann mit zwei Portionen Methylenchlorid-Äther (1 : 3) gewaschen. Das erhaltene weisse Pulver wurde mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet ; Ausbeute 44, 2 g.
Durch Röntgenstrahlfluoreszenz zeigte sich, dass das Produkt 12, 90/0 N, N-Dimethylanilin-HCl enthielt und einen Si-Gehalt von 5, 2% im Vergleich zu einem theoretischen Wert von 4, 90/0, der für diese Mischung berechnet wurde, aufwies. NMR zeigte, dass die Si-Methylgruppen vorwiegend in 0-Si-N-Bindungen gebunden sind, was auf eine Kopf-Schwanz-Polymerstruktur hinweist. c) Die Behandlung einer Probe dieses Materials in Methylenchlorid mit Wasser und Einstellung des pH-Wer - tes der wässerigen Schicht auf 5, 4 mit Natriumhydroxydlösung ergab ss-(1-Aminocyclohexancarboxyamido)-peni- cillansäuredihydrat.
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