DE2538206C3

DE2538206C3 - 2-(p-Acetamidophenyloxy)-äthylester der o-Acetoxybenzoesäure und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE2538206C3
Application number: DE2538206A
Authority: DE
Inventors: Fernando Madrid Cillero Grafulla
Original assignee: Alter SA
Current assignee: Alter SA
Priority date: 1975-07-11
Filing date: 1975-08-27
Publication date: 1982-02-25
Also published as: US4014921A; FR2349334A1; MX3418E; JPS57306B2; FR2349334B1; BE843966A; ES439340A1; DE2538206A1; AR207607A1; JPS5210232A; DE2538206B2; GR60059B

Description

CH₃-C0NH-< O V-O-CH₂-CHrOH (Π)

in einem inerten Lösungsmittel mit o-Acetoxybenzoylchlorid in Gegenwart einer Base in an sich bekann' ter Weise umsetzt.

Die Erfindung betrifft den 2-(p-Acetamidophenyloxy)-äthyIester der o-Acetoxybenzoesäure der Formel

COOCH₂- CH₂- O—<^/O^N>—NH0C — CH₃ DOC-CH₃

(I)

sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Dieser Ester hat entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und ist deshalb eine für therapeutische Zwecke interessante Verbindung.

So führt diese Verbindung bei Anwendung der Methode von Winter, CA., Risley, E.A. und Nuss, G. W. J. Pharmacol, exp. Therapeut. 141, 369 (1963) in Dosen von 200 und 400 mg/kg zu einer Ödeminhibierung von 23 bzw. 31%, woraus sich ihre entzündungshemmende Wirkung ergibt.

Die analgetische Wirkung läßt sich mit Hilfe des Tests von Randall, L. O. und Salitto, J. J., Arch. Int. Pharamcodyn 151, 409 (1957) nachweisen. Mit Dosen von 200, 300 und 500 mg/kg werden Wirkungen erzielt, die das 1.43fache. l,77fache bzw. 2.09fache der Kontrolle betragen.

Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung wird w Kaninchen intravenös Hefeextrakt in einer Dosis verabreicht, mit der eine Erhöhung der Normaltemperatur des Tieres um 1,7° C erzielt wird. 3 Stunden nach der Injektion des pyrogenen Mittels werden 200 mg/kg des Esters intraperitoneal verabreicht. Während der r> zwei darauffolgenden Stunden sinkt die Temperatur des Tieres auf ihren Ausgangswert.

Die Toxizitätsprüfung hat ergeben, daß der Ester der Formel I weniger toxisch ist als Acetylsalicylsäure. Die Prüfung durch orale Verabreichung an Ratten ergibt für fen Acetylsalicylsäure einen Wert von LD50 = 978 mg/kg und die höchste Dosis des Esters, die überhaupt verabreicht werden kann, beträgt 7000 mg/kg und entspricht dem LDio-Wert Die Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg/kg an 2 Gruppen von je 10 Ratten führt im Fall der Verbindung I weder im Magen noch im Darm zur Bildung von Ulcefa, wohingegen die Mägen von 60% der mit Acetylsalicylsäure behandelten Ratten einen hämorrhagischen Inhalt aufwiesen.

Ji Die vorteilhaften Eigenschaften der Verbindung der Formel I sind im folgenden zusammengestellt:
a) Als entzündungshemmendes Mittel ist sie so wirksam wie Acetylsalicylsäure und 33mal weniger wirksam als Indometacin, l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyI-indol-3-essigsäure. Die entzündungshemmende ED50 der Verbindung I ist lOmal niedriger <i!s ihr LDw-Wert, wohingegen die entzündungshemmende ED« von Indometacin sehr nahe beim toxischen Bereich dieses Produkts liegt.

■n b) Als Analgeticum ist die Verbindung genauso wirksam wie Acetylsalicylsäure. Wenn man jedoch bezüglich der Toxicität einen Faktor von 7 ansetzt, dann erscheint die Verbindung der Formel I als sehr vorteilhaft.

in c) Als Antipyreticum ist die Verbindung I hinsichtlich ihrer antithermalen Wirkungsstärke Acetylsalicylsäure und N-Acetyl-p-aminophenol vergleichbar, doch bietet sie den Vorteil einer längeren Wirkungsdauer.

r> d) Bei der Prüfung auf akute gastrointestinale Störungen nach Verabreichung von 500 mg/kg Substanz sind deutliche Unterschiede zu Gunsten der Verbindung I im Vergleich mit Acetylsalicylsäure zu beobachten.

μ Die Herstellung der Verbindung I erfolgt durch Umsetzung des p-Acetamidophenol-^Oxyäthyläthers der Formel Ii

C H₃- C ONH-(O)-O- C H₂- C H₂- O H

(H)
mit O'Acetoxybenzoylchlorid in einem inerten LösungS'

mittel und in Gegenwart einer Base. Als Beispiel für ein geeignetes inertes Lösungsmittel sei Chloroform und als Beispiel für eine geeignete Base sei Triäthylamin genannt Die Verbindung I kann auf diese Weise in einer Ausbeute von 70% erhalten werden.

Die Verbindung 1 kann mit üblichen Trägern zu Tabletten verarbeitet werden. Beispielsweise kann eine Tablette folgende Bestandteile enthalten:

o-Acetoxybenzoesäure^-^p-acet-	500 mg
amidophenyloxy)-äthylester	3 mg
Talcum	2 mg
Calciumstearat	65 mg
Lactose	30 mg
Stärke

Beispiel
Herstellung des

o-Acetoxybenzoesäure-2-(p-acetamidophenyIoxy)-

äthylesters

Eine Lösung von 199 g o-Acetoxybenzoylchlorid in 1000 ml Chloroform wird mit 195 g p-Acetamidophenylj3-oxyäthyläther und 140 ml Triäthylamin versetzt Dann wird die Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach dieser Zeit wird die Lösung 3mal mit ίο Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der Feststoff bei 139 bis 141°C. Die Ausbeute beträgt 252 g, 70%.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert

Analyse für C₁₉Hi₉NO₆

Berechnet: C 63,86; H 5,36; N 3,92%;
gefunden: C 63,78; H 5,29; N 4,10%.

Claims

Patentansprüche: 1. o-Acetoxybenzoesäure^-Jp-acetamidophenyl- oxy)-äthylester der Formel

/Ö\- COOCH₂-CH₂-O—<C)V~ NHOC-CH₃ 00C-CH₃

(D
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den p-Acetamidophenol-ß-oxyäthyläther der Formel