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DE2531145A1 - Verfahren zur herstellung von 11beta-hydroxy-18-alkyl-steroiden der oestranreihe - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 11beta-hydroxy-18-alkyl-steroiden der oestranreihe

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DE2531145A1
DE2531145A1 DE19752531145 DE2531145A DE2531145A1 DE 2531145 A1 DE2531145 A1 DE 2531145A1 DE 19752531145 DE19752531145 DE 19752531145 DE 2531145 A DE2531145 A DE 2531145A DE 2531145 A1 DE2531145 A1 DE 2531145A1
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DE
Germany
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hydroxy
compound
alkyl
group
compounds
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DE19752531145
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DE2531145C2 (de
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Hendrik Paul De Jongh
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Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
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Publication of DE2531145C2 publication Critical patent/DE2531145C2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Description

Verfahren zur Herstellung von 11ß-H.ydrox.y-18-alkyl-steroide.·. der Östranreihe
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-i8-alkyl<5stranverbindungen durch Umsetzung einer iiß-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindung mit einem Acylhypojodid unter Bildung einer 11ß-Hydroxy-13-jodmethylgonanverbindung und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetalls oder mit einer Alkalialkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und anschließenden Behandlung mit einem Protonendonator, woraufhin im zuletzt genannten Falle das erhaltene 18-Carbaldehyd zu der 18-Methylverbindung reduziert oder mit einem Trialkyl- oder Triarylalkylidenphosphoran (Wittig Reagens) umgesetzt wird und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylverbindung zu der entsprechenden 18-Alkylverbindung reduziert wird(sowie neue Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
509886/ 1048
2b3 Ί Hb
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Hß-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindungen und neue Zwischenprodukte hierfür.
18-Alkyl-östranverbindungen sind pharmakologisch wichtige 19-Nor-steroide. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist Norgestrel (17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-A östren-3-on) das Anwendung findet als orales progestatives Mittel und u.a. als progestativer Bestandteil in Kontraceptiva angewandt wird. In der Literatur sind viele 18-Alkyl-östranverbindungen beschrieben, die verschiedene hormonomimetische Eigenschaften besitzen. Es zeigt sich, daß diese Verbindungen im allgemeinen eine stärkere Aktivität besitzen als die entsprechenden 13-Methylverbindungen.
Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Diese Methylgruppe ist nur ausnahmsweise substituiert, z.B. in einem Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Maßstab hergestellt, ausgehend von natürlichen Steroiden, Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidskeletfcvorhandenen Substituenten und/oder Einführung von Substituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Absättigung von Doppelbindungen. Bei diesen Umsetzungen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen. Bisher wurden die 18-Alkyl-östranverbindungen erhalten durch Totalsynthese, wobei das Steroidskelett aus kleineren Molekülen aufgebaut wurde und die 18-Alkylgruppe durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen eingebaut wurde. Die Totalsynthese ist ein langes und mühsames Verfahren, besonders aufgrund der vielen vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Steroidskelett. Zwar wurden viele Syntheseprobleme durch geeignete Auswahl der Ausgangs-
5 0 9 8 8 R / 1 η 4 8 °WGINAL
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substanzen und durch Auffindung stereospezifischer Reaktionen gelöst, aber trotzdem sind noch viele Auftrennungen von Isomeren und Reinigungsstufen erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und die Kosten verhältnismäßig hoch werden. Das kann zum Teil auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östranverbindungen trotz ihrer vielversprechenden Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für solche Verbindungen angegeben sind, tatsächlich nur wenig Anwendung gefunden haben.
Das neue Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-18-alkyl-ör^.T-anverbindungen besteht darin, daß man (a) als Ausgangsverbindung eine 11ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindung verwendet, (b) dieses Steroid mit einem Acylhypojodid umsetzt und (c) die so erhaltene iiß-Hydroxy-13-oodmethyl-gonanverbindung nach Schutz der 11ß-Hydroxygruppe umsetzt mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetalls oder mit einer Alkalialkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und anschließend mit einem Protonendonator behandelt, woraufhin im letzteren Falle das erhaltene 18-Carbaldehyd zu der 18-Methylverbindung reduziert oder mit einem Trialkyl- oder Triarylalkylidenphosphoran (Wittig Reagens) umgesetzt wird und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylverbindung zu der entsprechenden 18-Alkylverbindung reduziert wird.
Auf diese Weise können 11ß-Hydroxy-i8-alkylöstranverbindungen auf elegante und einfache Weise und mit guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, ohne daß stereoisomere Probleme auftreten. Diese Verbindungen konnten bisher nur mit Hilfe der schwierigen Totalsynthese erhalten werden.
S Π q P q π / 1 π ', γ-
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Vorteile des Beginns mit 11ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindungen liegen in dem Vorhandensein der 11ß-Hydroxygruppen,durch die es möglich wird, die 13-Methylgruppe durch Umsetzung mit einem Acylhypojodit. reaktionsfähig zu machen und 11-substituierte 18-Alkylverbindungen auf einfachere Weise herzustellen als uureh- : Totalsynthese.
Die Hß-Hydroxy-13-methylgonanverbindungen, die als Ausgangssubstanzen angewandt v/erden können, können Substituenten in anderen Stellungen an dem Ringsystem enthalten, wie Oxogruppen (und vorzugsweise funktionelle Derivate davon) in 3- und/oder 17-Stellung, freie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1-, 2-, 3-» 4-, 5-, 6-, 7-» 15- und/oder 16-Stellung, wobei die freien Hydroxylgruppen vorzugsweise während des erfindungsgemäßen Verfahrens geschützt werden, Alkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen in 1-, 6-, 7-> 9-, 11a- und/oder 16-Stellung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Isopropenyl-jPropadienyl- oder Buteninylgruppe in 17oc-Stellung in Nachbarschaft äju.'» einer/veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe in I7ß-Stellung. Unter funktioneilen Derivaten von Oxogruppen sind ketalisierte Oxogruppen oder Oxogruppen zu verstehen, die in Enolderivate umgewandelt sind, wie Enoläther oder Enolester. Ferner können die Ausgangssubstanzen auch Doppelbindungen enthalten, z.B. in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung.
Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind die I1ß-Hydroxy-13-methyl-gonan verbindungen der Formel:
B 0 98 RG/ 1 η /, R
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Ho
in der
= H,
K(OIU), O oder ketalisiertes 0;
O, ketalisiertes 0,H(OR4) oder (cc-Alkyl )(ßOR4) , wobei die Alkylgruppe 1 bis 4· C-Atome enthält und R, und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeutenr und in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.
Beispiele für derartige Ausgangssubstanzen sind:
11 ß-Hydroxy- A-?-östren-3,i7-dion-3,i7-diäthylen-ketal, 11ß,1?ß-Dihydroxy-A-?-östren-5-on-3-äthylen-ketal-i7-acetat, 11ß-Hydroxy- A -östren-^-on-'^-äthylen-ketal,
Δ 4-0 stren-1Λß,Λ?ß-diol-17-acetat, 11ß-Hydroxy-Δ4-ο stren-3,17-dion, 3ß,11ß-Dihydroxy-A -östren-17-on-3-acetat-17-äthylen-ketal, 11ß-Hydroxy-Δ -östren-17-on-i7-äthylen-
ketal,A^-Östren-11ß,17ß-diol-i7-acetat, 11ß,i7ß-Dihydroxy-I7oc-methyl-Δ ■?-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat und die entsprechende 17oc-Äthylverbindung usw.
Bekannte Östranverbindungen ohne I7ß-Hydroxygruppe können leicht in den Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden durch Einführung beispielsweise auf mikrobiologischem Weg einer 11a-Hydroxyl-
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gruppe mit Hilfe von beispielsweise dem Mikroorganismus Aspergillus ochraceus, Rhizopus nigricans oder Pestalotia royena und anschließende Oxidation der 1 "la-Hydroxylgruppe, z.B. mit Chromsäure zu dem 11-Keton, woraufhin das 11-Keton durch Reduktion z.B. mit NaBH^ in die 11ß-Hydroxy-östranverbindung umgewandelt wird. So wird 19-Nor-testosteron z.B. mikrobiologisch umgewandelt in Ha-Hydroxy-19-nor-testosteron und diese Verbindung mit " Jones Reagens umgesetzt zu dem entsprechenden 11,17-Diketon (A4-Üstren-3,11,17-trion), woraufhin dieses 3}11,17-Triketon nach Schutz der 3- und 17-Oxogruppen in Ροπή eines Ketals durch Reduktion mit NaBH^ in das 11ß-Hydroxy-Δ^-östren-3,i7-dion-3,i7-diketal umgewandelt wird.
Die 11ß-Hydroxygruppe kann auch direkt auf mikrobiologischem Wege eingeführt werden, z.B. mit dem Mikroorganismus Curvularia lunata.
Die als Ausgangssubstanzen anwendbaren 11ß-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen werden zunächst in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Acylhypojoditj. umgesetzt, wobei man eine 11ß-Hydroxy-13-jod-methylgonanverbindung erhält. Das Acylhypojodit wird vorzugsweise in situ aus Jod und einem Acylat eines Schwermetalls, wie den Acetaten, Propionaten oder Benzoaten der Metalle der ersten, zweiten und vierten Nebengruppe des Periodensystems, z.B. den Silber-, Quecksilber- und Bleiacylaten hergestellt. Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat, wie Bleitetraacetat angewandt, das mit Jod ein Bleidiacylat und ein Acylhypojodit bildet. Das Acylhypojoditi. wandelt die 11ß-Hydroxygruppe in die 11ß-Hypojoditgruppe um, woraufhin auf dem Weg einer intramolekularen Umwandlung die 11ß-Hydroxy-13-ÖO(ime'fcliyl~ verbindung gebildet wird.
509888/1 η AR
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Diese Stufe wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Ausgangssubstanz in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Methylcyclohexan oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien und Bleitetraacetat und Jod und, soweit notwendig, ein schwaches Alkali, z.B. Calciumcarbonat zugibt und das Reaktionsgemisch unter Rühren erhitzt. Die Reaktion kann unter normalem Druck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden und z.B. beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückfluß. Die Dauer der Reaktion hangt u.a. von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel ab. Wenn mit Jod und Bleitetraacetat in Cyclohexan unter Rückfluß gearbeitet wird, ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb einer Stunde vollständig abgelaufen. Die Temperatur wird üblicherweise zwischen 50 und 1500C gehalten.
Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann erreicht werden durch 'Bes brahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht. Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu dem Reaktionsgemisch zu diesem Zweck zugesetzt. Es zeigte sich, daß die Zugabe von beispielsweise Azoisobutyrodinitril die Reaktionszeit sehr günstig beeinflußt. Die Menge des zugesetzten radikalischen Initiators ist nicht sehr kritisch. Mit Mengen von 0,1 bis 0,25 Mol pro Mol Steroid werden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt.
sollte Um eine gute Ausbeute zu erzielen,raie Menge
an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, daß pro Mol Steroid mindestens 0,5 Mol Jp vorhanden sind. Vor-
r> η 9 a R r, /1 π /, π
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zugsweise wird ein gewisser Überschuß Jp angewandt, üblicherweise nicht mehr als 1,5 Mol J0 pro Mol Steroid. Die Menge an Bleitetraacylat, ausgedrückt in Mol, sollte mindestens der Menge an Jo entsprechen, aber ist vorzugsweise größer, üblicherweise werden 1,5 bis 3 Mol Bleitetraacylat pro Mol J~ angewandt.
Die Dauer der Reaktion hängt eng zusammen mit der angewandten Menge Jod. Wenn ein größerer Überschuß Jod angewandt wird, sollte die Reaktionszeit verkürzt werden, um zu vermeiden, daß die 11ß-Hydroxy-13-Jodmethylverbindung erneut reagiert, und über das 11ß-Acylhypojodit die 11ß-Hydroxy-13Rjodmethylverbindung bildet. Die Bildung dieser zuletzt genannten Verbindung würde die Ausbeuten an der gewünschten 11ß-Hydroxy-1J-jodmethylverbindung natürlich ungünstig beeinflussen.
In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart eines radikalischen Initiators liegt die Reaktionszeit, wenn eine Menge von 0,5 bis 1,0 Mol J0 pro Mol Steroid angewandt wird, zwischerTnO und ungefähr JO min und wenn ungefähr 1,5 Mol J2 pro Mol Steroid angewandt werden, ist die Reaktion in wenigen Minuten vollständig abgelaufen.
Bei der in der ersten Stufe erhaltenen 11ß-Hydroxy-13-jodmethylgonanverbindung wird die 11ß-Hydroxygruppe dann temporär geschützt. Das kann wirksam erreicht werden durch Bildung eines Äthers. Der Schutz durch Esterbildung ist nicht wirksam, da unter den Bedingungen des nächsten ReaktionsSchrittes eine Estergruppe ebenfalls reagieren würde.
Als Schutzäther hat sich der Trimethylsilyläther als ausgezeichnet geeignet erwiesen. Die Verätherung wird z.B. durchgeführt durch Umsetzung des 11ß-Hydroxysteroids
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mit Trimethylchlorsilan in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin und bei niedriger Temperatur.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dann der 11ß-iither der Hß-Hydroxy-IJ-dodmeth-ylgonanverbindung umgesetzt mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetalls oder mit einer Alkalialkylverbindung oder er wird umgesetzt mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und anschließend mit einem Protonendonator behandelt.
Vorzugsweise wird ein Alkyljodiei als Alkylhalogenid verwendet. Das Alkalimetall ist vorzugsweise Natrium. Beispiele für Alkylgodide, die vorzugsweise angewandt werden, sind die Alkyljodide mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie Methyljodid, Athyljodid, Propyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid.
Als Alkalialkylverbindung wird vorzugsweise eine Alkyllithiumverbindung angewandt. Beispiele für solche Verbindungen, die vorzugsweise angewandt werden, sind Alkyllithiumverbindungen mit 1 bis 4- C-Atomen, wie Methyllithium, Äthyllithium, Butyllithium.
Die Umsetzung mit dem Alkylhalogen in Gegenwart von Natrium oder mit der Alkyllithiumverbindung wird in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei üblichen Temperaturen, z.B. in trockenem Äther oder trockenem Tetrahydrofuran und unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Auf diese Weise wird der 1-iß-lther der entsprechenden 11ß-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindung erhalten aus dem 11ß-Äther der 11ß-Hydroxy-13-;jodmethylgonanverbindung.
Die Äthergruppe in 11-Stellung kann durch Hydrolyse, z.B.
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- ίο -
durch. Behandlung mit Chlorwasserstoff säure in Aceton entfernt werden.
Bei der Umsetzung mit Dimethylformamid werden die gleichen Verbindungen wie oben erwähnt als Alkalialkylverbindungen angewandt, z.B. Methyllithium oder Butyllithium. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Hexan durchgeführt. Die so entstehende Dimethylaminocarbinolverbindung in ϊοπη des Lithiumalkoxids wird dann mit Hilfe eines Protonendonators zu dem 18-Carbaldehyd abgebaut. Als Protonendonator ist Wasser geeignet. Es kann auch eine verdünnte Ammoniumchloridlösung angewandt werden oder gegebenenfalls eine organische Säure, wie Oxalsäure. Die Zersetzungsreaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man das Reaktionsgemisch der Umsetzung mit Dimethylformamid in Wasser gießt, das gegebenenfalls gelöstes Ammoniumchlorid oder Oxalsäure enthält.'Das 18-Carbaldehyd wird extrahiert, z.B. mit Methylenchlorid, der Auszug wird eingedampft und der Rückstand, wenn gewünscht, gereinigt, z.B. durch Chromatographie.
Die Hß-Hydroxy-18-carbaldehydverbindung kann auch in der isomeren Form vorliegen als (18a —> 11ß)-Carbolactol (dem cyclischen Hemiacetal), mit der sie im Gleichgewicht steht.
Das 18-Carbaldehyd wird dann zu der 18-Methylverbindung reduziert oder gegebenenfalls zunächst mit einem Wittig Reagens umgesetzt, wobei man eine 18-Alkenylverbindung erhält, die dann zu der 18-Alkylverbindung reduziert wird.
Die Reduktion wird günstigerweise nach dem Wolff-Kishner-Verfahren durchgeführt, wobei die Carbonylverbindung
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in das Hydrazon oder Semicarbazon umgewandelt wird und das Hydrazon oder Semicarbazon wird mit Alkali zersetzt. Diese Zersetzung wird durchgeführt mit Hilfe von Kaliumhydroxid oder mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriumäthoxid. Vorzugsweise wird die Huang-Minlon-Modifikation angewandt, wobei die Zersetzung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol durchgeführt und das' während der Reaktion entstehende Wasser abdestilliert wird.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umsetzung des
18-Carbaldehyds mit Wittig Reagens (einem Triaryl- oder Trialkylalkylidenphosphoran), z.B. mit Triphenylmethylenphosphoran oder Triphenyläthylidenphosphoran - das Wittig Reagens wird in situ aus einem Trialkyl- oder Triarylphosph^n, z.B. Triphenylphosphin und einem Alkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Äthylbromid mit Hilfe einer geeigneten Base, wie Butyllithium, Äthylmagnesiumbromid, Dimethylnatriumamid oder Dirasylnatrium^ word in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die so erhaltene 18-Alkenylverbindung wird schließlich in die Alkylöstranverbindung umgewandelt. Das kann günstig erreicht werden durch Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. Pd/BaSO^ oder Adams-Katalysator (PtO2), vorzugsweise und . in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 11ß-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindungen können leicht in „"' wichtige bekannte:. Verbindunge. umgewandelt werden, wie z.B. i7a-Äthinyl-i7ß-hydroxy-18-methyl-Ä -östren-3-on
- 12 (= Norgestrel) und 11-Methylen-i7a-äthinyl-i7ß-hydroxy-18-
methyl-A -östren-3-on, die beide sehr wirksame progestative Verbindungen sind. Zur Herstellung bekannter in 11-Stellung unsubstituierter Verbindungen wird die 11ß-Hydroxygruppe mit Chromsäure oder mit Hilfe der Oppenauer Oxidation oxidiert und die so erhaltene 11-Oxogruppe nach dem Wolff-Kishner-Verfahren reduziert, woraufhin sonstige in dem Molekül erwünschte Substituenten nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden, z.B. kann eine i7oc-Äthinyl-i7ß-hydroxygruppe in ein 17-Keton mit Hilfe der bekannten Umsetzung mit Kaliumacetylid eingeführt werden. Zur Herstellung von 11-Methylenverbindungen wird die 11ß-Hydroxygruppe ebenfalls wie oben angegeben oxidiert und die so erhaltene 11-Oxogruppe umgesetzt mit z.B. Triphenylphosphorylmethylen (Wittig Reagens), wobei die 11ß-Methylengruppe entsteht (s. z.B. ZA-PS 73/9161).
Die erfindungsgemäß als Zwischenprodukte erhaltenen 18-Jod- und 18-Carbaldehydverbindungen sind neu und die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf diese neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:
in der IL und
d;*-e ot)en angegebene Bedeutung haben,
R1- eine freie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
f TT
Jod oder
bedeutet und in 4,5- oder in 5»6-Stel-
lung eine Doppelbindung vorhanden ist.
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Eine Estergruppe, die möglicherweise vorhanden ist, ist abgeleitet von einer organischen Garbonsäure mit 1 bis 18 C-Atomen. Eine Äthergruppe ist, soweit sie vorhanden ist, beispielsweise eine Methyläther-, Äthyläther-, Tetrahydropyranylether- oder Trimethylsilyläthergruppe. Eine Ketalgruppe, soweit sie vorhanden ist, ist z.B. die Äthylenketal- oder Dimethylketalgruppe.
Diese neuen Verbindungen sind nicht nur wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wichtigen 18-Alkyl-östranverbindungen, sondern besitzen auch interessante östrogene, progestative, ovulationshemmende und peripher empfängnisverhütende Eigenschaften.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) 19,8 g Bleitetraacetat (3 x mit Cyclohexan gewaschen) und 3,87 g Jod wurden in 350 ml Cyclohexan suspendiert« Das Gemisch wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden 9)9 g 11ß-Hydroxy-Λ ^-ostren-^ ■,^-äLlon-'} t^7-ä.i'athylenket&l und 0,69 g Azoisobutyrodinitril zugegeben und das Gemisch anschließend weitere 20 min unter Rückfluß erhitzt. Das Raaktionsgemisch wurde über Filterhilfe (Hyflo) filtriert und das Filtrat mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na-SO. getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Gewicht des Rückstands: 12,65 g. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthanol aufgenommen und über Nacht bei -200C stehengelassen. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,21 g 11ß-Hydroxy-i8-äod-il^-östren-3,i7-dion-35i7-di-
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handlung mit konzentrierter Salzsäure in Aceton erhielt man Hß-Hydroxy-18-methyl-/i -östren-35 17-dion.
Auf ähnliche Weise wurden 11ß,i7ß-Dihydroxy-/.\ -östren-3-on-3-äthyle:oketal-11ß~trimethylsilyläther-i7ß-acetat, /\4-Östren-11ß,i7ß-diol-11ß-trimethylsilyläther-i7ß-acetat, 11ß-Hydroxy-/^^-östren-i7-on-17-äthylenketal-11ß-trimethylsilyläther und 11ß,i7ß~Dihydroxy-17a-methyl-A^- östren-3-on~3-äthylenketal-'11ß-trimethylsilyläther-I7ß-acetat umgewandelt in 11ß,17ß-Dihydroxy-18-methyl-/\ östren-3-on, 18-Methyl-Z.^-östren-11ß,i7ß-diol, 11B-Hydroxy-18-methyl-/^-östren-17-on bzw. 11ß,i7ß-Dihydroxy-17a,18-dimethyl-Λ4-οstren-3-on.
Beispiel 2
500 mg (0,88 mMol) Hß-Hydroxy-18-Jod- /A-östren-3,17-dion-11ß-trimethylsilyläther-3)17-diäthylenketal,wie nach Beispiel 1b) erhalten, wurden in 30 ml trockenem Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,0 ml 20%iges n-Butyllithium in Hexan unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch anschließend 4- Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Na2S0^ wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand über 4-5 g Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 9:1 und 2 % Pyridin als Eluens chromatographiert. Per so erhaltene 11ß-Hydroxy-18-n-butyl--/:.-?- östren-3 j 17-d.ion-3,17-diäthylenk etal-11ß-trimethylsilyläther wurde mit konzentrierter Salzsäure in Aceton umgewandelt in 11ß-Hydroxy-18-n-butyl-/\ -östren-3,17-dion, Fp. 115 bis 119°C
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel 1b) hergestellten Hß-Trimethylsilyläthex· umgewandelt in 11ßi17ß-Dihydroxy-i7-n-butyl-A4-östren-3-on,
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- 14 äthylenketal, Fp. 143 - 144°C.
Auf ähnliche Weise wurden das 11ß,i7ß-Dihydroxy-J/\'?-östren-3-on-3-äthylenketal-17ß-acetat, /.4-üstren-11ß,17ß-diol-17ß-acetat, 11ß-Hydroxy-/r-östren-17-on-i7-äthylenketal und 11ß, I7ß-l>ihydroxy-17a-methyl-/.. -?-östren-3-on-3-äthylenketal-i7ß-acetat in die entsprechende 18-Jodverbindung umgewandelt.
b) 6,2 g 11ß-Hydroxy-i8-jod-/...5-östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal wurden in 42 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf O0G gekühlt und dann 6 ml Trimethylchlorsilan innerhalb einer Stunde zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Ü°G gerührt und in 0,5 1 Eiswasser gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur über KOH getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,44 g 11ß-Hydroxy-i8-ood-A^-östren-3,i7-dion-11ß-trimethylsilyläther-3,i7-diäthylenketal, Pp. 153 - 155°C Auf ähnliche Weise wurden die in Beispiel 1a) erhaltenen Hß-Hydroxy-18-jodverbindungen in die entsprechenden 11ß-Trimethylsilyläther umgewandelt.
c) Zu 1,15 g (2 mMol) 11ß-Hydroxy-18-aod-A^-östren~ 3,17-dion-3,17-diäthylenketal-11ß-trimethylsilyläther in 20 ml trockenem THF, wurden 5 ml 2 η Methyllithium zugetropft, wobei das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Nach 4stündigem Rühren wurde Wasser zugegeben und anschließend die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NapSO^ getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand (0,85 g) über 100 g SiO2 mit Toluol/Äthylacetat 9:1 und 2 °/o Pyridin als Eluens chromatographiert. Man erhielt 0,30 g 11ß-Hydroxy-18-methyl-/.^-östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal-11ß-tri-methylsilyläther, Fp. 168 - 171°C. Bei Be-
509886/1(148
253.1U5
y, 17ß-diol, 11ß-Hydroxy-i8-nbutyl-A^-östren-17-on bzw. 11ß,i7ß-Dihydroxy-i7oc- methyl-18-n-butyl-,L -östren-3-on.
Beispiel
a) 1,15 S 11ß-Hydroxy-18-jod-Z-5_östren-3,i7-dion-3,i7-diäthylenketal-11ß-trimethylsilyläther wurden in 50 ml Diäthyläther, der über KOH getrocknet worden war, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2 ml einer 1,5m Butyllithiumlösung in Diäthyläther zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurden 1,5 ml destilliertes Dimethylformamid zugegeben. Es bildete sich sofort ein klebriger Niederschlag. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit CH2CIp extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (0,9 g) wurde über 27 g SiOp chromatographiert mit Toluol/Äthylacetat 1:1 + 2 % Pyridin als Eluens. Auf diese Weise erhielt man 11ß,18a-Epoxy-18a-hydroxy-18-methyl-Zl ^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal (= 11ß-Hydroxy-18-formyl-/. ^-östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketalcyclohemiacetal), Fp. 144 - 1460C (Zers.).
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel 1b) erhaltenen 18-Jod-11ß-trimethylsilyläther umgewandelt in die entsprechenden 11ß,18a-Epoxy-i8a-hydroxy-18-methylverbindungen.
b) 3,4 g 11ß-Hydroxy-18-formyl-L· '?-östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal (Cyclohemi-acetal) wurden in 33 ml i00%igem Äthanol, 80 ml Diäthylenglykol und 33 ml Hydrazinhydrat suspendiert. Dann wurden 6,8 g Hydrazin-dihydro-
5 0 9 8 8 C / 1 Π Α 8
2531U5
Chlorid zugegeben. Das Gemisch wurde auf 1OO°C gebracht und 16 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 12 g pulverförmiges Natriumhydroxid und 240 ml Diäthylenglykol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 2000G gebracht, wobei die niedriger siedenden Fraktionen abdestillierten. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 20O0C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 2,5 1 Eiswasser unter Rühren gegossen und eine weitere Stunde gerührt, und anschließend der entstehende Niederschlag abfiltriert, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und bei 700G im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 2,4 g 11ß-Hydroxy-i8-methyl--ll-;>östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal, Fp. 178 - 181°C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel Ja) erhaltenen Cyclohemiacetale umgewandelt in die entsprechenden Hß-Hydroxy-18-methylverbindungen.
Beispiel 4
a) 1,3 g Natriumhydrid (55- his 60%ige Suspension in Öl) wurden in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid suspendiert. Das Gemisch wurde 1 Stunde in ein Wasserbad von 75°C gestellt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde eine Lösung von 10,8 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 35 ml trockenem DJMSO zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Suspension von 2,3 g 11ß-Hydroxy-18-formyl-A^-östren-3,i7-dion-3,i7-diäthylenketal in 30 ml trockenem DMSO zugegeben. Das gesamte Gemisch wurde 6 Stunden im Wasserbad bei 500G gerührt und dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Der ölige Rückstand wurde über Filterhilfe
5 G 9 8 θ 6 / 1 ru 8
(Hyflo) filtriert, mit Wasser gewaschen und dann einige Minuten mit kaltem Methanol/HpO 1:1.
Das Filter wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen, über NapSO^i getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,36 g Hß-Hydroxy-18-vinyl- Δ-^- östren-3 *17-dion-3,17-diäthylenketal.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel 3a) erhaltenen 11ß-Hydroxy-18-formylverbindungen umgewandelt in die entsprechenden 11ß-Hydroxy-18-vinylverbindungen.
b) 100 mg Platinoxid wurden eine halbe Stunde in einem Gemisch von 40 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1:1 νor hydriert. Dann wurde 1 g 11ß-Hydroxy-i8-vinyl- Z\ östren-3i7-dion-3,17-diäthylenketal und 0,4 ml 100%ige Essigsäure zugegeben. Die 18-Vinylverbindungen wurden bei Raumtemperatur bei 1 at., hydriert. Nach Absorption von 1 Mol Wasserstoff pro Mol Steroid wurde der Katalysator abfiltriert und das.,Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand (0,98 g) wurde gereinigt durch Chromatographieren über Silicagel (Toluol/Athylacetat 9:1 + 2 % Pyridin). Man erhielt 11ß-Hydroxy-18-äthyl-Z^V_östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal.
Auf ähnliche V/eise wurden die anderen in Beispiel 4a) erhaltenen 18-Vinylverbindungen zu den entsprechenden 18-Äthy!verbindungen hydri ert.
PATENTANSPRÜCHE:
509886/1048

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1) Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-i8-alkylsteroiden der Östranreihe, dadurch gekennzeichnet , daß man eine 11ß-Hydroxy-13-niethyl-gonanver"bindung umsetzt mit einem Acylhypojodit, die so erhaltene iiß-Hydroxy-U-jodmethylgonanverbindung nach Schutz der 11ß-Hydroxygruppe umsetzt mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetalls oder mit einer Alkalimetallalkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und die entstehende Verbindung mit einem Protonendonator behandelt und im zuletzt genannten Falle die entstehende 18-Carbaldehydgruppe reduziert oder mit einem Wittig-Reagens umsetzt und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylgruppe reduziert.
    2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man von einer 11ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindung ausgeht der Formel:
    in der
    R1
    = H2, H(OR^), 0 oder ketalisiertes 0,
    = 0, ketalisiertes 0, H(OR4) oder (α-Alkyl)(BOR4) ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und
    B O 9 fl R 6 / 1 n/, 8
    2531U5
    - 2fr-
    R, und R^, jeweils ein Vasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acyl- oder Alkylgruppe bedeuten
    und in 4,5- oder 5j6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden
    3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß bei der Formel R^ = H2, H(OAcetyl) oder Äthylendioxy und R2 = Äthylendioxy, ctH(ßOAcetyl) oder (ct-Alkyl 1-4 0) (ßOAcetyl) bedeutet.
    4·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man das Acylhypojodit. in situ aus Jod und einem Acylat eines Schwermetalls herstellt.
    5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß man Bleitetraacetat als Acylat eines Schwermetalls verwendet.
    6) Verfahren nach Anspruch 4 bis 5> dadurch g e k e η η zeichnet , daß man pro Mol Steroid 0,5 bis 1,5 Hol Jod anwendet und mindestens eine äquivalente Menge Bleitetraacylat.
    7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man pro Mol Jod 1,5 bis 3 Mol Bleitetraacylat anwendet.
    8) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch g e k en η zeichnet , daß man in der ersten Stufe einen cyclischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet .
    9) Verfahren nach Anspruch Θ, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man Cyclohexan als Lösungsmittel verwendet.
    5 0 9 ß 8 6 / 1 Π /♦ 8
    2531UB
    10) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß man in der ersten Stufe in Gegenwart eines radikalischen Initiators arbeitet.
    11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch g e k e η η ζ e ic h η e t , daß man Azoisobutyrodinitril als radikalischen Initiator verwendet.
    12) Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man bei der 11ß-Hydroxy-1J-jod-methylverbindung die 11ß-Hydroxygruppe temporär in Form des Trimethylsilyläthers schützt.
    13) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß man Alkyljodid als Alkylhalogenid verwendet.
    Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Alkyljodid mit 1 bis 4 C-Atomen als Alkyljodid verwendet.
    15) Verfahren nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet , daß man Natrium als Alkalimetall verwendet.
    16) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Alkyllithiumverbindung mit 1 bis 4 C-Atomen als Alkalialkylverbindung verwendet.
    17) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß man Wasser als Protonendonator verwendet.
    509886/1iU8
    2531U5
    18) Verfahren nach Anspruch 1 "bis 35 dadurch gekennzeichnet , daß man die erhaltene 18-Garbaldehydverbindung durch Umwandlung der Carbonylgruppe in das Hydrazon oder Semicarbazon und Zersetzung dieses Hydrazons oder Semicarbazons unter alkalischen Bedingungen reduziert.
    19) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3? dadurch g e ke η η zeichnet ,' daß man eine 18-Carbaldehydverbindung umsetzt mit einem Triarylalkylidenphosphoran (Wittig Reagens) und die entstehende 18-Alkenylverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zu. der entsprechenden 18-Alkylverbindung reduziert.
    20) Verfahren nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet , daß man so arbeitet, daß man Verbindungen erhält der Formel:
    in der R,. und R~ die oben angegebene Bedeutung haben,
    R1- eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, ' H
    -J oder
    bedeutet und in 4,5- oder 5?6-Stellung
    eine Doppelbindung vorhanden ist.
    ( 21) ; Verbindungen der Formel:
    509β88/1ίΚ8
    2531U5
    in der R^ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, R1- eine freie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
    S TJ
    bedeutet und in 4,5- oder 5j6-Stellung
    -J oder
    .H
    v0
    eine Doppelbindung vorhanden ist.
    22) Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet
    daß
    R-1 = Hp oder eine Äthyl endi oxygrupp e, R2 = eine Äthyl endi oxygrupp e oder ocH(ßOAcetyl) Rn- = OH oder Trimethylsilyloxy und
    ? H
    Rc = J oder n s bedeuten.
    '
    62XXIV
DE2531145A 1974-07-15 1975-07-11 Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe Expired DE2531145C2 (de)

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