DE2531145C2 - Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der ÖstranreiheInfo
- Publication number
- DE2531145C2 DE2531145C2 DE2531145A DE2531145A DE2531145C2 DE 2531145 C2 DE2531145 C2 DE 2531145C2 DE 2531145 A DE2531145 A DE 2531145A DE 2531145 A DE2531145 A DE 2531145A DE 2531145 C2 DE2531145 C2 DE 2531145C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- alkyl
- compounds
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 acyl hypoiodite Chemical compound 0.000 claims description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RWNKSTSCBHKHTB-UHFFFAOYSA-N Hexachloro-1,3-butadiene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)Cl RWNKSTSCBHKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- HJAUZNUESCSDDI-GSNZFIHSSA-N (8r,9r,10s,13r,14s)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 HJAUZNUESCSDDI-GSNZFIHSSA-N 0.000 description 1
- NDVLRABJIQAIOM-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 NDVLRABJIQAIOM-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- HZEQHGQVHIQQSJ-GSNZFIHSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-4h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HZEQHGQVHIQQSJ-GSNZFIHSSA-N 0.000 description 1
- QLNOWXZCDMQJRK-PUMWCKSCSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,11,17-trione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 QLNOWXZCDMQJRK-PUMWCKSCSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000122824 Aspergillus ochraceus Species 0.000 description 1
- QZBJRGVVVFWWHE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)[PH4] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)[PH4] QZBJRGVVVFWWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229920006068 Minlon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000893212 Pestalotia Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235546 Rhizopus stolonifer Species 0.000 description 1
- 241000989744 Royena Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
HO CH3
ι in der Ri = H2, H(OAcetyl) oder Äthylendioxy und R2 = Äthylendioxy, *H(/SOAcetyI) oder («-Alkyl I —4 C)
(,/SOAcetyl) bedeutet, in Cyclohexan umsetzt mit 0,5 bis 1 Mol Jod und 1,5 bis 3 Mol Bleitetra-acetat pro Mol
Jod, in Gegenwart von Azoisobutyrodinitril, die 11/7-Hydroxygruppe der so erhaltenen 1 l/f-Hydroxy-13-jodmethyl-gonanverbindung
durch Bildung des Trimethylsilyläthers schützt und das erhaltene Produkt umsetzt
mit einer Alkyllithiumverbindung mit 1 bis 4 C-Atomen, die entstehende Verbindung mit Wasser behandelt
und die erhaltene 18-Carbaldehydverbindung durch Umwandlung der Carbonylgruppe in das Hydrazon oder
Semicaibazon und Zersetzung unter alkalischen Bedingungen reduziert oder mit einem Triarylalkylidenphosphoran
umsetzt und die erhaltene 18-Alkenyl verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
zu der entsprechenden 18-Alkyiverbindung reduziert.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 \fl- Hydroxy- 18-alkyl-östranverbindungen.
y, 18-Alkyl-östranverbindungen sind pharmakologisch wichtige 19-Nor-steroide. Ein Beispiel für eine derartige
Verbindung ist Norgestrel (17it-Äthinylfl7^-hydroxy-18-mcthyl-/i4-östren-3-on) das Anwendung findet als orales
progestatives Mittel und u. a. als progcstativer Bestandteil in !Contraceptive angewandt wird. In der Literatur
sind viele 18-Alkyl-östranverbindungen beschrieben, die verschiedene hormonomimetische Eigenschaften besitzen.
Es zeigt sich, daß diese Verbindungen im allgemeinen eine stärkere Aktivität besitzen als die entsprechenden
13-Methylverbindungen.
Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Diese Methylgruppe ist nur
ausnahmsweise substituiert, z. B. in einem Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische
Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Maßstab hergestellt, ausgehend von natürlichen
Steroiden, Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidskelett vorhandenen Substituenten und/oder
Einführung von Subsiituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Absättigung von Doppelbindungen.
Bei diesen Umsetzungen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen. Bisher wurden die 18-Alkyl-östranverbir.dungen
erhalten durch Totalsynthese, wobei das Steroidskelett aus kleineren Molekülen aufgebaut wurde
und die 18-Alkylgruppe durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen eingebaut wurde. Die Totalsynthese
ist ein langes und mühsames Verfahren, besonders aufgrund der vielen vorhandenen asymmetrischen Kohlen-Stoffatome
in dem Steroidskelett. Zwar wurden viele Syntheseprobleme durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen
und durch Auffindung slereospezifischcr Reaktionen gelöst, aber trotzdem sind noch viele
Auftrennungen von Isomeren und Reinigungsstufen erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und die Kosten
verhältnismäßig hoch werden. Das kann zum Teil auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östranverbindungen
trotz ihrer vielversprechenden Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für solche
Verbindungen angegeben sind, tatsächlich nur wenig Anwendung gefunden haben.
Das neue Verfahren zur Herstellung von 1 l^-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindungen besteht darin, daß man
(a) als Ausgangsverbindung eine 1 \ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindung verwendet,
(b) dieses Steroid mit einem Acylhypojodid umsetzt und
bO (c) die so erhaltene 1 !^-Hydroxy-13-jodmethyl-gonanverbindung nach Schutz der 11^-Hydroxygruppe umsetzt
mit einer Alkalialkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung
und anschließend mit einem Proionendonalor behandelt, woraufhin im letzteren Falle die erhaltene
18-Carbaldehydgruppe zu der 18-Mcthylverbindung reduziert oder mit einem Trialkyl- oder Triarylalkylidenphosphoran
(Wittig Reagens) umgesetzt wird und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylverbindung
b5 zu der entsprechenden 18-Alkylvcrbindung reduziert wird.
Auf diese Weise können 1 !//-Hydroxy-IS-alkyl-öslranvcrbindungen auf elegante und einfache Weise und mit
guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, ohne daß stcreoisomerc Probleme auftreten. Diese
Verbindungen konnten bisher nur mit Hilfe der schwierigen Totahynthese erhalten werden.
Vorteile des Beginns mit 1 l^-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen liegen in dem Vorhandensein der 1 \ß-Hydroxygruppen,
durch die es möglich wird, die 13-Methylgruppe durch Umsetzung mit einem Acylhypojodit
reaktionsfähig zu machen und 11 substituierte 18-Alky!verbindungen auf einfachere Weise herzustellen als durch
Totalsynthese.
Die H^-Hydroxy-13-methylgonanverbindungen, die als Ausgangssubstanzen angewandt werden können,
können Substituenten in anderen Stellungen an dem Ringsystem enthalten, wie Oxogruppen (und vorzugsweise
funktioneile Derivate davon) in 3- und/oder 17-StelIung, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 15- und/oder 16-Stellung, wobei die freien Hydroxylgruppen vorzugsweise während des
erfindungsgemäßen Verfahrens geschützt werden, Alkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen in 1 -, 6-, 7-, 9-,
Wx- und/oder 16-Stellung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Äihinyl-, Isopropenyl-, Propadienyi- oder Buteninylgruppe in
17«-Stellung in Nachbarschaft zu einer freien veresterten oder verälherten Hydroxylgruppe in 17^-Stellung.
Unter funktionellen Derivaten von Oxogruppen sind ketalisierte Oxogruppen oder Oxogruppen zu verstehen,
die in Enolderivate umgewandelt sind, wie Enoläther oder Enolester. Ferner können die Ausgangssubstanzen
auch Doppelbindungen enthalten, z. B. in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung.
Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind die 1 i/tf-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen der Formel:
HO CH3 R2
in der
Ri = H2, H(OR3), O oder ketalisiertes O;
R2 =O, ketalisiertes O, H(OR4) oder (Λ-Alkyl) CoOR4), wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 C-Atome enthält und R3
und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise
eine Acetylgruppe bedeuten, und in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.
Beispiele für derartige Ausgangssubstanzen sind:
ll^-Hydroxy-<45-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal,
U/^/i-Dihydroxy-zP-ostren-S-on-S-athylen-ketal-^-acetat,
U/?-Hydroxy-^4-östren-17-on-17-äthyleri-ketal,
Δ "-östren-11/?, 17/?-diol-17-acetat,
1 l^-Hydroxy-J 4-östren-3,17-dioii,
S/y.ll/yDihydroxy^östren^onOacetatnä
1 l/?-Hydroxy-zf 5-östren-17-on-17-äthylen-kctal,
Δ 5-östren-1\ß%\7/?-diol-17acetat,
1\ß,\7/?-Dihydroxy-17«-methyl-z/5-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat
und die entsprechende 17 «-Äthylverbindung.
Bekannte furanverbindungen ohne 1!,tf-Hydroxygruppe können leicht in den Ausgangsverbindungen für das
erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden durch Einführung beispielsweise auf mikrobiologischem
Weg einer 11 «-Hydroxylgruppe mit Hilfe von beispielsweise dem Mikroorganismus Aspergillus ochraceus,
Rhizopus nigricans oder Pestalotia royena und anschließende Oxidation der I !«-Hydroxylgruppe, z.B. mit
Chromsäure zu dem 11-Keton, woraufhin das 11-Keton durch Reduktion z. B. mit NaBH4 in die H/i-Hydroxyöstranverbindung
umgewandelt wird. So wird 19-Nor-testosteron z. B. mikrobiologisch umgewandelt in 11«-
Hydroxy-19-nor-testosteron und diese Verbindung mit Jones Reagens umgesetzt zu dem entsprechenden
i,| 11,17-Diketon (zi4-östren-3,11,17-trion), woraufhin dieses 3,11,17-Triketon nach Schutz der 3- und 17-Oxogrup-
Ip pen in Form eines Ketals durch Reduktion mit NaBH4 in das ll/?-Hydroxy-zP-östren-3,17-dion-3,17-diketal
ι'Α umgewandelt wird.
Die 11/?-Hydroxygruppe kann auch direkt auf mikrobiologischem Wege eingeführt werden, z. B. mit dem
'*' Mikroorganismus Curvularia lunata.
ij" Die als Ausgangssubstanzen anwendbaren 11/?-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen werden zunächst in
S', der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Acylhypojodit umgesetzt, wobei man eine
'' il/i-Hydroxy-13-jod-methylgonanverbindung erhält. Das Acylhypojodit wird vorzugsweise in situ aus Jod und
einem Acylat eines Schwermetalls, wie den Acetaten, Propionaten oder Benzoaten der Metalle der ersten,
\ zweiten und vierten Nebengruppe des Periodensystems, 1. B. den Silber-, Quecksilber- und Bleiacylaten hergestellt.
Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat, wie Bleitetraacetat angewandt, das mit )od ein Bleidiacylat und ein
Acylhypojodit bildet. Das Acylhypojodit wandelt die 11/y-Hydroxygruppe in die 11^-Hypojoditgruppe um,
woraufhin auf dem Weg einer intramolekularen Umwandlung die I i/y-Hydroxy-13-jodmethylverbindung gebildet
wird.
Diese Stufe wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Ausgangssubstanz in einem gegenüber den
Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan
oder Methylcyclohexan oder in einen» chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff
oder Hexachlorbutadien und Bleitetraacetat und Jod und, soweit notwendig, ein schwaches Alkali, z. B.
Calciumcarbonat, zugibt und das Reaklionsgemisch unter Rühren erhitzt. Die Reaktion kann unter normalem
Druck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden und z. B beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückfluß.
Die Dauer der Reaktion här.^t u. a. von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel ab. Wenn mit
Jod und Bleitetraacetat in Cyclohexan unier Rückfluß gearbeitet wird, ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb
einer Stunde vollständig abgelaufen. Die Temperatur wird üblicherweise zwischen 50 und 150° C gehalten.
! Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu . dem R-jaktionsgemisch zu diesem Zweck zugesetzt. Es zeigte sich, daß die Zugabe von beispielsweise Azoisobutyrodinitril die Reaktionszeit sehr günstig beeinflußt. Die Menge des zugesetzten radikalischen Initiators ist nicht sehr kritisch. Mit Mengen von 0,1 bis 0,25 MoI pro Mol Steroid werden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt.
! Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu . dem R-jaktionsgemisch zu diesem Zweck zugesetzt. Es zeigte sich, daß die Zugabe von beispielsweise Azoisobutyrodinitril die Reaktionszeit sehr günstig beeinflußt. Die Menge des zugesetzten radikalischen Initiators ist nicht sehr kritisch. Mit Mengen von 0,1 bis 0,25 MoI pro Mol Steroid werden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt.
Um eine gute Ausbeute zu erzielen, sollte die Menge an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, daß
pro MoI Steroid mindestens 0,5 Mol \i vorhanden sind. Vorzugsweise wird ein gewisser Überschuß J2 angewandt,
üblicherweise nicht mehr als 1,5 Mol J2 pro Mol Steroid. Die Menge an Bleitetraacylat, ausgedrückt in
Mol, sollte mindestens der Menge an |> entsprechen, aber ist vorzugsweise größer. Üblicherweise werden 1,5 bis
3 Mol Bleitetraacylat pro Mol J2 angewandt.
Die Dauer der Reaktion hängt eng zusammen mit der angewandten Menge Jod. Wenn ein größerer Überschuß
Jod angewandt wird, sollte die Reaktionszeit verkürzt werden, um zu vermeiden, daß die ll/?-Hydroxy-13-jodmethylverbindung
erneut reagiert und über das 1 l/ä'-Acylhypojodit die 1 l/^-Hydroxy-IS-dijodmethylverbindung
biidet. Die Bildung dieser zuletzt genannten Verbindung würde die Ausbeuten an der gewünschten
1 i/f-Hydroxy-13-jodmethylverbindung natürlich ungünstig beeinflussen.
In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart eines radikalischcn Initiators liegt die Reaktionszeit, wenn eine
Menge von 0,5 bis 1,0 Mol J? pro Mol Steroid angewandt wird, zwischen ungefähr 10 und ungefähr 30 min, und
wenn ungefähr 1,5 Mol Ji pro Mol Steroid angewandt werden, ist die Reaktion in wenigen Minuten vollständig
abgelaufen.
Bei der in der ersten Stufe erhaltenen ii/f-Hydroxy-U-jodmethylgonanverbindung wird die 1 l/?-Hydroxygruppe
dann temporär geschützt. Das kann wirksam erreicht werclen durch Bildung eines Äthers. Der Schutz
durch Esterbildung ist nicht wirksam, da unter den Bedingungen des nächsten Reaktionsschrittes eine Estergruppe
ebenfalls reagieren würde.
Als Schutzäther hat sich der Trimethylsilyläther als ausgezeichnet geeignet erwiesen. Die Verätherung wird
, z. B. durchgeführt durch Umsetzung des 11^-Hydroxysteroids mit Trimethylchlorsilan in einem Lösungsmittel,
wie beispielsweise Pyridin und bei niedriger Temperatur.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dann der 1 l/^-Äther der 1 i^-Hydroxy-13-jodmethyigonanverbindung
umgesetzt mit einer Alkalialkylverbindung, oder er wird umgesetzt mit Dimethylformamid in Gegenwart
einer Alkalialkylverbindung und anschließend mit einem Protonendonator behandelt.
Als Alkeüalkylverbindung wird vorzugsweise eine Alkyllilhiumvcrbindung angewandt. Beispiele für solche
Verbindungen, die vorzugsweise angewandt werden, sind Alkyllithiumvcrbindungcn mit 1 bis 4 C-Atomen, wie
Methyllithium, Äthyllithium, Butyllilhium.
Die Umsetzung mit der Alkyllithiumverbindung wird in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen
bei üblichen Temperaturen, z. B. in trockenem Äther oder trockenem Tetrahydrofuran und unter Stickstoffatmosphäre
durchgeführt. Auf diese Weise wird der 1I/J'-Äiher der entsprechenden 1 i/i-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindung
erhalten aus dem 11/?-Ätherder 1 \ß-Hydroxy- 13-jodmcthylgonanverbindung.
Die Äthergruppc in 11-Stellung kann durch Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in
Aceton entfernt werden.
Bei der Umsetzung mit Dimethylformamid werden die gleichen Verbindungen wie oben erwähnt als Alkalial-
kylverbindungen angewandt, z. B. Mcihyllithium oder Butyllithium. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur
unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Hexan durchgeführt.
Die so entstehende Dimethylaminoearbinolverbindung in Form des Lilhiumalkoxids wird dann mit Hilfe eines
Protonendonators zu dem 18-Carbaldehyd abgebaut. Als Protonendonator ist Wasser geeignet. Es kann auch
eine verdünnte Ammoniumchloridlösung angewandt werden oder gegebenenfalls eine organische Säure, wie
Oxalsäure. Die Zersetzungsreaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man das Reaktionsgemisch der
Umsetzung mit Dimethylformamid in Wasser gießt, das gegebenenfalls gelöstes Ammoniumchlorid oder Oxalsäure
enthält. Das 18-Carbaldehyd wird extrahiert, z. B. mit Methylenchlorid, der Auszug wird eingedampft und
der Rückstand, wenn gewünscht, gereinigt, z. B. durch Chromatographie.
Die H/f-Hydroxy-IB-carbaldehydverbindung kann auch in der isomeren Form vorliegen als (18a—>· 1 l/f)-Carbolactol
(dem cyclischen Hcmiacetal), mit der sie im Gleichgewicht steht.
Das 18-Carbaldehyd wird dann zu der 18-Melhylvcrbindung reduziert oder gegebenenfalls zunächst mil;
«ι einem Wittig Reagens umgesetzt, wobei man eine IHAIkenylvcrnindung erhält, die dünn zu der 18-Alkylverbin
dung reduziert wird.
Die Reduktion wird günstigerweisc nach dem Wolff-Kishner-Verfahren durchgeführt, wobei dieCarbonylverbindung
in das Hydra/on oder Semiearba/on umgewandel1 wild, und das Hydrazon oder Semicarbazon wird mil
Alkali zersetzt. Diese Zersetzung wird durchgeführt mit Hilfe von Kaliumhydroxid oder mit einem Alkoxid, wie
hi beispielsweise Natriumäthoxid. Vorzugsweise wird die 1 luang-Minlon-Modifikation angewandt, wobei die Zersetzung
in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diäihylenglykol durchgeführt und das während der Reaktion
entstehende Wasser abdestilliert wird.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umsetzung des 18-Carhaldchyds mit Wittig Reagens (einem Triaryl- oder
Trialkylalkylidenphosphoran), ζ. B. mit Triphcnylmcthylcnphosphoran oder Triphenyliithylidcnphosphoran —
das Wittig Reagens wird in situ aus einem Trialkyl- oder Triarylphosphin. z. B. Triphenylphosphin und einem
Alkylhalogenid, ζ. B. Methyl- oder Äthylbromid mit Hilfe einer geeigneten Base, wie Butyllilhium, Äthylmagnesiumbromid,
Dimethylnatriumamid oder Dimsylnatrium hergestellt — wird in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxid, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die so erhaltene 18-Alkylenverbindung wird schließlich in die Alkylöstranverbindung umgewandelt. Das kann
günstig erreicht werden durch Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmeuillkatalysators, z. B. Pd/BaSO4 oder Adams-Katalysator (PtOj).
vorzugsweise und in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 1 l/y-Hydroxy-lS-alkyl-östranvcrbindungen krtn- in
f nen leicht in wichtige bekannte Verbindungen umgewandelt werden, wie /. B. 17,i-Aihinyl-17/y-hydioxy-18-me-
thyM4-östren-3-on( = Norgestrel) und 1 i-Methylcn-^A-äthinyl-^/y-hydroxy-IB-methyl-J'1 östren-3-on, die
beide sehr wirksame progestative Verbindungen sind. Zur Herstellung bekannter in 11-Stellung unsubstituierter
Verbindungen wird die 11/?-Hydroxygruppe mit Chromsäure oder mit Hilfe der Oppenauer Oxidation oxidiert
und die so erhaltene 11-Oxogruppe nach dem Wolff-Kishncr-Verfahren reduziert, woraufhin sonstige in dem ΐϊ
Molekül erwünschte Substiluenien nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden, /. H. kann eine 17λ-Αι-hinyl-17/y-hydroxygruppe
in ein 17-Keton mit Hilfe der bekannten Umsetzung mit Kiiliumucctylid eingeführt
werden. Zur Herstellung von 11-Methylenverbindungen wird die 11/?-Hydroxygruppe ebenfalls wie oben angegeben
oxidiert und die so erhaltene 11-Oxogruppe umgesetzt, mit z. B. Triphenylphosphorylmethylen (Wittig
Reagens), wobei die 1 1/?-Methylengruppe entsteht (siehe z. B. ZA-PS 73/9161).
Eine Estergruppe, die möglicherweise vorhanden ist, ist abgeleitet von einer organischen Carbonsäure mit 1
bis 18 C-Atomen. Eine Äthergruppe ist, soweit sie vorhanden ist, beispielsweise eine Methyläther-, Äthyläther-,
Tetrahydropyranyläther- oderTrimethylsilyläthergruppe. Eine Ketalgruppe, soweit sie vorhanden ist, ist z. B. die
Äthylenketal- oder Dimethylketalgruppe.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
a) 19,8 g Bleitetraacetat (3 χ mit Cyclohexan gewaschen) und 3,87 g ]od wurden in 350 ml Cyclohexan
suspendiert Das Gemisch wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann
wurden 9,9 g ll/-Hydroxy-//'i-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal und 0.69 g Azoisobutyrodinitril zugegeben
und das Gemisch anschließend weitere 20 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über
Filterhilfe (Hyflo) filtriert und das Filtrat mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht
wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Gewicht des Rückstands:
12,65 g. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthanol aufgenommen und über Nacht bei —20°C stehengelassen. Die
entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,21 g 11//-Hydroxy-18-jod-//5-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIenketal,
Fp. 143-1440C. ί
Auf ähnliche Weise wurden das 11/^,17/6'-Dihydroxy-zi 'i-östren-3-on-3-äthylenketal-17/)'-acctai, ^■'-Östren-1
l/5>,17/?-diol-l7/-acetat, 1 l/?-Hydroxy-/J °-östren-17-on-17-älhylenketal und 1 1/>".17/?-Dihydroxy-17«-methyl-
Δ 5-östren-3-on-3-äthylenketal-17/?-acetat in die entsprechende 18-)odverbindung umgewandelt.
b) 6,2 g 1 l^-Hydroxy-18-jod-zi 5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal wurden in 42 ml trockenem Pyridin gelöst
Die Lösung wurde auf 00C gekühlt und dann b ml Trimethylchlorsilan innerhalb einer Stunde zugegeben.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0°C gerührt und in 0.5 1 Eiswasser gegossen. Die
Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur über KOH getrocknet. Auf diese Weise erhielt
man 6,44 g 11/?-Hydroxy-18-jod-J '-östren^^-dion-l 1iö'-trimethyl-silyläther-3.17-diäthylenketal.
Fp. 153-1550C.
Auf ähnliche Weise wurden die in Beispiel la) erhaltenen 11/?-Hydroxy-18-jodverbindungen in die entsprechenden
1 l/?-Trimethylsilyläther umgewandelt.
c) Zu 1,15 g (2 mMol) 11/?-Hydroxy-18-jod-J ^-östren-S.W-dion-S.^-diäthylenketal-i i^-trimethylsilyläther in
20 ml trockenem THF, wurden 5 ml 2 η Methyllithium zugetropft, wobei das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre
gehalten wurde. Nach 4stündigem Rühren wurde Wasser zugegeben und anschließend die Ätherschicht
abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
NajSÜ4 getrocknet Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand (0,85 g) über 100 g SiO2 mit Toluol/Athylacctat
9:1 und 2% Pyridin als Eluens Chromatographien. Man erhielt 0,30 g 11 ^-Hydroxy-18-methyl-J5-östren-3,l7-dion-3,17-diäthyienketal-ll/?-tri-methylsilyläther,
Fp. 168— 171°C. Bei Behandlung mit konzentrierter Salzsäure in Aceton erhielt man 11/f-Hydroxy-l 8-methyl-J 4-östren-3,l 7-dion.
Auf ähnliche Weise wurden U#l7/?-Dihydroxy-.^5-östren-3-on-3-äthyienketal-11/?-trimethylsilyläther-l7/?-
acetat, J^östren-ii^^/f-diol-ll/^-trimeihylsilyläther-U/ii'-acctat, 1 l/y-Hydroxy-J '-östren-U-on-^-äthylenketal-ll/9-trimethylsilyläther
und n^n^-Dihydroxy-nrtr-methyl-J^-ostren-S-on-S-athylenketal-li^-trirnethylsilyläther-17/f-acetat
umgewandelt in l1/?,l7Jo'-Dihydroxy-18-methyl-/i4-östren-3-on. 18-MethyM4-östren- ω
\\ß,\lß-äi\o\ llJi?-Hydroxy-18-methyl-//'i-östren-17-on bzw. 11/?, 17/9-Dihydroxy- 17A,18-dimethyl-2f"-östren-3-on. ■ ■
500 mg (038 mMol) 1 l/?-Hydroxy-18-jod-J '-östren-3,17-dion-1 !/-trimethylsilyläther-3.17-diäthylenketal, wie
nach Beispiel Ib) erhalten, wurden in 30 ml trockenem Äther gelöst Zu dieser Lösung wurden 1.0 ml 20%iges
n-Butyllithium in Hexan unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch anschließend 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Nach dem
Trocknen der organischen Schicht über Na2.SO4 wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand über 45 g
Silicagel mit Toluol/Äthylaceiat 9 : 1 und 2% Pyridin als Klticns Chromatographien. Der so erhaltene 11/-Hydroxy-18-n-butyl-z/'i-östren-3,17-dion-3,17-diäthylcnketal-l
i/^-trimcthyl-silylather wurde mit konzentrierter
Salzsäure in Aceton umgewandelt in 1 !/-Hydroxy-18-n-butyl-J 4-östrcn-3,17-dion, Fp. 115 bis 119°C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel Ib) hergestellten 1 l/f-Trimethylsilyläther
umgewandelt in 1 1/,17/-Dihydroxy-17-n-butyl-.44-östren-3-on, le-n-Butyl-z^-ostren-11/17/^101, 1 !/-Hydroxy-18-n-butyl-zf
5-östren-17-on bzw. 1 1/,17/-Dihydroxy-17.'V-meihyl-18-n-butyl-z/'1-östren-3-on.
ίο Beispiel 3
a) 1,15 g il/'Hydroxy-lS-jod-J''-öslren-S.U-dion-S.U-diäthylcnketal-i 1/-trimethylsilyläther wurden in
50 ml Diäthyläther, der über KOH getrocknet worden war, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2 ml einer 1,5 m
Butyllithiumlösung in Diäthyläther zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde. Dann wurden 1,5 ml destilliertes Dimethylformamid zugegeben. Es bildete sich sofort ein klebriger
Niederschlag. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unler Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch in
Wasser gegossen und mit CH>Cb extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (0,9 g) wurde über 27 g SiCh Chromatographien
mitToluol/ÄthylaceUU 1:1+ 2% Pyridin als Elucns. Auf diese Weise erhielt man 1 l/?,18a-Epoxy-18a-hydroxy-18-methyl-z/0-östren-3,l7-dion-3,l7-diäthylcnketal(=
1 1/- Hydroxy-18- formyl-z/5-östren-3,17-dioni
3,17-diäthylenketalcyclohemiacetal), Fp. 144— 146"C (Zers.).
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel Ib) erhaltenen 18-Jod-l 1/-trimethylsilyläther umgewandelt
in die entsprechenden 1 i/.lSa-lipoxy-lSa-hydroxy-IB-methylverbindungen.
b) 3,4 g 11/-Hydroxy-18-formyl-/i'-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal (Cyclohemi-acetal) wurden in 33 ml
100%igem Äthanol, 80 ml Diäthylenglykol und 33 ml Hydra/.inhydrat suspendiert. Dann wurden 6,8 g Hydrazindihydrochlorid
zugegeben. Das Gemisch wurde auf 100"C gebracht und 16 Stunden auf dieser Temperatur
gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgcmisch auf Raumlemperatur abgekühlt und anschließend 12 g
pulverförmiges Natriumhydroxid und 240 ml Diäthylenglykol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf
200°C gebracht, wobei die niedriger siedenden Fraktionen abdestillierlen. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf
200°C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 2,5 I Eiswasser unter Rühren gegossen und eine
weitere Stunde gerührt, und anschließend der entstehende Niederschlag abfiltriert, bis zur Neutralität mit
Wasser gewaschen und bei 700C im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt
man 2,4 g 1 !/-Hydroxy- 18-methyl-zi 5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, Fp. 178 —1810C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel 3a) erhaltenen Cyclohemiacetale umgewandelt in die
entsprechenden liZ-Hydroxy-IS-methylverbindungen.
a) 1,3 g Natriumhydrid (55- bis 60%ige Suspension in Öl) wurden in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid
suspendiert. Das Gemisch wurde 1 Stunde in ein Wasserbad von 75°C gestellt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde eine Lösung von 10,8 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in
35 ml trockenem DMSO zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Suspension
von 2,3 g 11/-Hydroxy-18-formyl-<4r'-östren-3,17-dion-3.17-diälhylenketal in 30 ml trockenem DMSO zugegeben.
Das gesamte Gemisch wurde 6 Stunden im Wasserbad bei 50"C gerührt und dann in 1 I Eiswasser
gegossen. Der ölige Rückstand wurde über Filterhilfe (Hyflo) filtriert, mit Wasser gewaschen und dann einige
Minuten mit kaltem Methanol/HzO 1:1.
Das Filter wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,36 g 1l/?-Hydroxy-18-vinyl-//5-östren:3.17-dion-3.17-diäthylenkctal.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel 3a);erhaltenen 1 !/-Hydroxy-lS-formylverbindungen
umgewandelt in die entsprechenden 1 !/-Hydroxy-ie-vinylvcrbindungen.
b) 100 mg Platinoxid wurden eine halbe Stunde in einem Gemisch von 40 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1 :1
vorhydriert. Dann wurde 1 g 1 1/-Hydroxy- 18-vinyl-z/ '-östrcn-S.^-dion-S.^-diäthylenketal und 0,4 ml 100%ige
Essigsäure zugegeben. Die 18-Vinylverbindungen wurden bei Raumtemperatur bei 1 at hydriert. Nach Absorption
von 1 Mol Wasserstoff pro Mol Steroid wurde der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsgernisch
eingedampft. Der Rückstand (0,98 g) wurde gereinigt durch Chromatographieren über Silicagel (Toluol/Äthylacetat9
:1 + 2% Pyridin). Man erhielt ll/-Hydroxy-18-äthyl-.<4'5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen in Beispiel 4a) erhaltenen 18-Vinylverbindungen zu den entsprechenden
18-Äthylverbindungen hydriert.
Claims (2)
- Patentansprüche:I.Verfahren zur Herstellung von H^-Hydroxy-ie-alkyl-steroidenderÖslranreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ll^-Hydroxy-13-methyI-gonaitverbindung umsetzt mit einem Acylhypojodit, die so erhaltene 1 l/?-Hyc'roxy-13-jodmethylgonanverbindung nach Schutz der 11/?-Hydrcxygruppe umsetzt mit einer Alkalimetall-alkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und die entstehende Verbindung mit einem Protonendonator behandelt und im zuletzt genannten Falle die entstehende 18-Carbaldehydgruppe reduziert oder mit einem Wittig-Reagens umsetzt und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylgruppe reduziert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol einer 1 !/-Hydroxy-13-methylgonanverbindung der Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7409512,A NL188581C (nl) | 1974-07-15 | 1974-07-15 | Werkwijze voor het bereiden van 11beta-hydroxy-18-alkylestraanverbindingen. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2531145A1 DE2531145A1 (de) | 1976-02-05 |
| DE2531145C2 true DE2531145C2 (de) | 1984-06-20 |
Family
ID=19821753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2531145A Expired DE2531145C2 (de) | 1974-07-15 | 1975-07-11 | Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6044317B2 (de) |
| CA (1) | CA1062247A (de) |
| CH (1) | CH626630A5 (de) |
| DD (1) | DD120017A5 (de) |
| DE (1) | DE2531145C2 (de) |
| DK (1) | DK136532B (de) |
| FR (1) | FR2283149A1 (de) |
| GB (1) | GB1516382A (de) |
| HU (1) | HU171987B (de) |
| NZ (1) | NZ178105A (de) |
| SE (1) | SE408797B (de) |
| SU (1) | SU576957A3 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61191861U (de) * | 1985-05-24 | 1986-11-29 | ||
| JPS621857U (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-08 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2138285A1 (en) * | 1971-05-21 | 1973-01-05 | Choay Sa | Crystalline, solid 3-beta-acetoxy-18-iodo pregnanes - as stable inter for pharmacologically active steroids |
-
1975
- 1975-06-27 GB GB27317/75A patent/GB1516382A/en not_active Expired
- 1975-07-11 DE DE2531145A patent/DE2531145C2/de not_active Expired
- 1975-07-14 DD DD187284A patent/DD120017A5/xx unknown
- 1975-07-14 NZ NZ178105A patent/NZ178105A/xx unknown
- 1975-07-14 DK DK319875AA patent/DK136532B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-14 SU SU7502153657A patent/SU576957A3/ru active
- 1975-07-14 SE SE7508027A patent/SE408797B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-14 JP JP50086589A patent/JPS6044317B2/ja not_active Expired
- 1975-07-14 CA CA231,394A patent/CA1062247A/en not_active Expired
- 1975-07-14 CH CH918075A patent/CH626630A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-15 FR FR7522096A patent/FR2283149A1/fr active Granted
- 1975-07-15 HU HU75AO00000416A patent/HU171987B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH626630A5 (en) | 1981-11-30 |
| FR2283149A1 (fr) | 1976-03-26 |
| DE2531145A1 (de) | 1976-02-05 |
| DK136532B (da) | 1977-10-24 |
| SU576957A3 (ru) | 1977-10-15 |
| DK136532C (de) | 1978-03-28 |
| CA1062247A (en) | 1979-09-11 |
| DK319875A (de) | 1976-01-16 |
| JPS5134143A (en) | 1976-03-23 |
| HU171987B (hu) | 1978-05-28 |
| GB1516382A (en) | 1978-07-05 |
| JPS6044317B2 (ja) | 1985-10-02 |
| FR2283149B1 (de) | 1979-05-11 |
| DD120017A5 (de) | 1976-05-20 |
| NZ178105A (en) | 1978-04-03 |
| SE7508027L (sv) | 1976-01-16 |
| SE408797B (sv) | 1979-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2361120C2 (de) | 11,11-Alkylidensteroide der Östran- und Norpregnan-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2301317C2 (de) | Alkylierte 3,20-Diketo-&Delta;&uarr;4&uarr;-steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1468035A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Alkylsteroiden | |
| DE1618980A1 (de) | Durch ungesaettigte Kohlenwasserstoffreste in 17-Stellung substituierte 11,13ss-Dialkylgon-4-en-3,17ss-diole und deren Ester | |
| DE69215125T2 (de) | Kardioaktive Steroide | |
| CH651053A5 (de) | Steroid-zwischenprodukte. | |
| DE2531145C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe | |
| DE2538862C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11&beta;-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe | |
| DE1568308A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von delta4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe | |
| DE1518666A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13,14-Seco-steroiden | |
| DE1593052C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteron-derivaten | |
| DE1618871C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates. Ausscheidung aus: 1468988 | |
| DE1568502C3 (de) | 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1296632B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13ª-alkyl-17ª-hydroxy-17ª-aethinylgona-5(10), 9(11)-dienen | |
| DE1568688C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, sowie 17 beta-Hydroxy-8 alpha, 10 alpha-östra-4,6-dien-3-on | |
| DE1643028C3 (de) | Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel | |
| DE1643618C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13 beta- Alkyl-3,11,17,20,21 -pentaoxylierten-18,19,-dinorpregnenen und 13-Alkyl-11 -oxylierten-18,19-dinorpregnanen | |
| DE2137557C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyloxy Delta 4 androstenen bzw ostrenen | |
| DE1593448C (de) | 13beta-Äthyl-gon-4-en-3-on-thioketale, deren Herstellung und diese enthaltendes Mittel | |
| DE1468988C (de) | nalpha-Chloräthinyl-lSbeta-äthyl-4-oder-5( 10)- gonen-3 -ketone.' | |
| DE1668665C (de) | Verfahren zur Herstellung von 13-Alky 1-gona-1,3,5( 10)-trienen. Ausscheidung aus: 1443123 | |
| DE2814048A1 (de) | Neue steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der synthese von tritium-markierten steroiden | |
| DE1126384B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 ª‡-niedrig-Alkyl- und 17ª‡-niedrig-Alkinylderivaten des 19-Nor-í¸-androsten-3ª‰, 17ª‰-diols | |
| DE1618953A1 (de) | In 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende und gegebenenfalls alkylierte 7-Methyl-5alpha-androst-2-ene sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2057171A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen alpha-Hydroxy-11ss-nitro-oxysteroiden mit einem aromatischen A-Ring |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |