DE2508946A1

DE2508946A1 - Mittel zur behandlung von viruskrankheiten bei mensch und tier

Info

Publication number: DE2508946A1
Application number: DE19752508946
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr Carstens; Herbert Dr Goldner; Emil Dr Tonew; Marion Dr Tonew
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: Teva GmbH
Priority date: 1974-03-25
Filing date: 1975-03-01
Publication date: 1975-10-09
Also published as: FR2265387A1; DD116752A1; GB1492425A; FR2265387B1; BE826916A; NL7503077A

Description

VEB ARZiJElMinELV/ERK DRESDEN ..

Mittel zur Behandlung von Viruekrankheiteii bei Meneob, und Tier

Die Erfindung bötr>.jfft ain Mittel sur B@'feanciI¹QBg von Yirii2krsLi:heIte?i bei I

g d^roli Virueinfektionen maeiies © g^o.vGS Anteil flei* infektiöses meiaiseliliolaea unä tierieohen P3:3fe.ol;£i.a aus* Ear Bineata der wsaig®a

die 3

eükeitea gagea ¥irtiel:r heiten₉ Ein© lu^^iicVans ύοά Antiuilottlca dient in acl'Skien Falles sceist nioht cles¹ imsiittelbareii B@

bakterieller

j U! fe 4 ! / U 3 4 /

Zu den häufigsten Viruekrankheiten zählen zum Beispiel:

- Influenza (Grippe) bei Mensch und Tieren (Anthroposoonosen) verursacht durch Grippeviren (Hyxoviren),

» Herpes labialig, Eksema herpatica, Herpes-Encephalitiden durch Herpea simples-Virus,

=" Gürtelhose durch Herpas soater-Virus,

" Rei;pc-:ngins_? Bornholmer Erkrankung₃ atypische Sommergrippe₉ Enfter-itid0Hj Schnupfen und Meningitiden so?jl3 Maul- und Klauenseuche durch Pioorna-Viren,

- Rachen und Hrkaltungainfekts durch Adeno-, Entero- und andore Viren,

- Pocken aur-ch. die Qrnppa Variola-Vaccinia (mit verschiedenen Krettkheitsbildörii bei Tieren)«,

Die Torliegende"Erfindimg stellt sioh die Aufgabe ein Mittel eh finden_s welches in der Lage ist, die Vi^u-3'Vi^msiiruiis 21s ferhindern unä welohee somit die Möglichkeit eißer prophylaktischen odsr therapeutischen Behandlung tob, Virustea'akhsiten unterachiedlichster Art beg.Ltste

ipAli'idui-gggsiaäB ist ά it sas Mittel zur Behandlung ύόώ Virusiiiifi-L'tiöiisa g:3k&mi.s©ichi:iei; äiz^ch eirmn Qefealt an sirisi· edei» nehz-oz-en fe^bindiuigaa äer allgemeinen

■^H-v -

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worin die Reste R-, Rg, R3 und R,, die untereinander gleich oder verschieden sein können, einen basiachen Rest bedeuten, wie den Piperidino- oder Morpholinoreat, oder wie eine substituierte Aminogruppe, zum Beispiel eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Gycloalkylaraino-, Alkanolamino-, Dialkanolamino-, Dialkylaminoalkylaiaino- oder N-Alkyl-lalkanol-araino-gruppe und R^ oder R-, kann auch ein Chloratom und R₂ oder R* auch ein Waaaeratoffatoin bedeuten oder von Salzen dieaer Verbindungen mit phyaiologiach verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

Als Bsirpi.ele für die Alkylaminogruppe aeien die Methylamino-, Äthylamino- und die Propylaminogruppe, ala Beispiele für die Dialkylaminogruppe die Diiaethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und die Methyläthy1-aminogruppe, als Beispiele für die Cycloalkylaminogruppe die Cyclopropyl-, öyclobutyl-, Oyclopentyl-, Cyclohexyl- und die Cycloheptyl-aminogruppe, ala Beispiele für die Alkanolaminogruppe die Äthanolamino- und die Propanolaminogruppe₉ al3 Beiapiele für die Dialkanolaminogruppe die Diäthanolamino- und die Dipropanolaminogruppe, als Beispiele für die Dialkylamino-alkylaminogruppe die Dirnethylamino äthylamino-, Biäthylaminoäthylamino- und die Dimethylaminopropylaminogruppe und ala Beispiele für die U-Alkyl-H-alkanol-aminogruppe die N-Methyl-K-äthanol-amino-j H-Äthyl-U-äthanolamino- und die H-Methy 1-Xf-propanolaminogruppe genannt.

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Die Dosierung der erfiridungageinäß beschriebenen Mittel kann in weiten Grenzen schwanken. In Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit und von der jeweiligen Applikation form und unter Berücksichtigung der Toxisität der konkret eingesetzten Verbindung kann die Doeierung beim kensshen zum Beispiel zwischen ca· 1 mg und 1000 mg / die variieren* Während bei peroralen Applikationsi oriaen die Dosierungen gewöhnlich zwischen 10 und 500 ray/die liegen werden, sind sie bei den äußerlich anzuwendenden Applikationsforaen wie Salben und l'-u-lern in Abhängigkeit von der zu behandelnden Fläche außerordentlich variabel«

Andererseits hängt bei der Behandlung von Tieren die zu wählende Dosierung auch stark von der Körpergröße ab.

Die Art des pharmazeutischen Trägerstoffes richtet sich nach der Art der gewünaehten Applikatioriaform und söine Auswahl ist fachgerecht.

Geeignete Applikationaformen für das erfindungsgeinäße Mittel zur Behandlung von Viruskrankheiten sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Injektions-Suppositories Salben und GeIe₉ Puder_r j Sprays oder Tropflösungen_β

J® iiaeh der Art der zxi behandelnden Yir-ttskrankhei= t kann die eine oder die andere Applikationeform oder eine Kombination verschiedener Applikation« formen zweckmäßiger sein» So können Herpes simplex Infektionen auch mit Salben, Spray oder Pudern«, gegebenenfalls bei gleichzeitiger enieralei³ oder

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parenteraler Applikation, behandelt werden, während eine Virusgrippe zweckmäßigerweise mit Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen behandelt werden wird. Bei letzterer ist aber eine gleichzeitige Behandlung mittels Spray ebenfalls möglich.

Bei der Behandlung von Viruakrankheiten von Viruskrankheiten von Tieren können die erfindungsgemäßen Mittel auch dem Putter, zum Beispiel direkt oder als Puder oder Granulat, oder auch dem Trinkwasser zugesetzt werden.

Je nach Art der gewählten Applikationsform können die Verbindungen der allgemeinen .Formel I selbst oder ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure, Benzilsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure eingesetzt v/erden.

Die erfindungsgemäß beschriebenen Mittel eignen sich zur Behandlung von durch VirusInfektionen hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und Tier·

So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten bei Mensch und Tier eingesetzt werden, die durch Viren, zum Beispiel aus der Gruppe der Picornaviren (Herpangina, Bornholmer Erkrankung, atypische Sommergrippe, Enteritiden, Schnupfen und Meningitiden sowie Maul- und Klauenseuche), der Myxoviren (Influenza bei

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Mensch und Tieren /"Anthropozoonoaen7)» Herpesviren (Herpea labialia, Ekzema herpetica, Herpea Encephalitiden durch Herpea aimplex-Virua- und Gürtelrose durch Herpee zoster-Virus), der Variola-Vaccinia-Viren (Pocken, bei Tieren auch mit verschiedenen Krankheitsbildern) und der Adeno- und Paramyxoviren (Rachen- und Erkältungginfekte, Konjunktivitia, atypiache Gefiügelpest), verursacht werden, wobei je nach der zu behandelnden Krankheit bzw. je nach den konkreten Viren, die bekämpft werden aollen, die eine oder die andere Verbindung der allgemeinen Formel I dieaer Erfindung günstiger eingesetzt werden kann.

Die Wirkung der' Verbindungen der allgemeinen Formel I dieaer Erfindung beruht unter anderem darauf, daß sie zum Beispiel bei RNS-Viren in der Lage aind, ihre Vermehrung durch Hemmung der viralen. RNS-Syntheae selektiv zu unterbinden, ohne daß die RITS-Synthese der menschlichen und tierischen Zellen gehemmt wird .

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I dieaer Erfindung, die sich für die Behandlung von durch Virueinfektionen hervorgerufenen Erkrankungen eignen, aind in der Tabelle 1 aufgeführt.

Die Tabelle 2 gibt Unter8uchungaergebniaee im Plaquediffusions test wieder, wie er von Tonew, E. und Tonew, M.im Zentralblatt für Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionakrankheiten und Hygiene I Orig. 211 ^"19627, Seiten 437 - 444 beschrieben wurde»

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Die Beurteilung der Verträglichkeit der Substanzen flir Zellkulturen (MTD = maximal tolerierte Doaia) wurde nach morphologiechen Kriterien unter mikroskopischer Kontrolle vorgenommen. Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Mittel nach Einwirkung auf den Virusertrag während eines Replikationszyklus erfolgte nach Tonew, M. und Tonew, E, (Archiv für die gesamte Virusforschung, 33 /19717, 319 - 329) und Tonew, E.et.al. (Zeitschrift für Allgemeine Mikrobiologie, I₁O₁ /"19707, 353 - 361). Die biologische Aktivität ist in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Wie aus den Tabellen 2 und 3 ersichtlich ist, besitzen einige Verbindungen der allgemeinen Formel I ein breites Wirkungsspektrum gegsri verschiedene Virusgruppen, während andere Verbindungen der allgemeinen Formel I spezifisch gegen einzelne Virusgruppen wirken.

Je nach den gewünschten Zielstellungen können daher durch geeignete Auswahl aua den Verbindungen der allgemeinen Formel I Mittel entsprechend der Erfindung erhalten werden«, die entweder ein breites Y/irkungsspektrum gegen mehrere Virusgruppen oder ein selektives Wirkungsspektrum gegen einzelne Virusgruppen besitzen»

Die Verbindungen^ der allgemeinen Formel I sind teilweise bekannt* Soweit sie noch sieht bekannt sind, lassen sie sich in bekanntem Weise_D zum Bei- spiel nach den Verfahren, di© ±n äen DDR«=Pateni-> Schriften Ir. 90 792, 90 791 oder 90 790 ©der la den BRD-Patentechriften Hr₀ 1 116 676 odej? 1 470 341 beschrieben aindg herstellen.

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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Applikationsformen, welche für die Behandlung von Viruskrankheiten gemäß der Erfindung geeignet sind. Dabei sollen die Beispiele die Erfindung weder hineichtlich der Dosierung, noch hinsichtlich der Auewahl des Wirkstoffes noch hinsichtlich der Applikationsformen begrenzen.

Beispiel 1:

Tabletten und Drageesϊ

25»O kg 2_s6-Bis-(diäthanolamino)-4f8-dipiperidinopyrimido-/~5,4~d7-pyriinidin, 12,5 kg Laktose und 12,0 kg Kartoffelstärke werden mit 8,0 1 lOiSiger Gelatinelösung in Wirbelschichtgranulator in üblicher Weise granuliert. Kach dem Trocknen werden 0,5 kg Gleitmittel (Talkum, Llagnesiumstearat) untergemischt. Die Tablettenmasse wird nach den Absieben über ein 0,8-mm-Sieb zu gewölbten Tabletten von 50 mg Bruttogewicht (= 25 mg Wirkstoff) verpreßt.

Bei Bedarf können diese Tabletten in üblicher Weise dragiert oder einem Film-coating-Proseß unterworfen werden.

Beispiel 2; Puder:

1,0 kg feinst gemahlenes 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-£"*5_t4-d7-pyrimidin (0,05 mm) werden in einer geeigneten Mischvorrichtung (Kugelmühle, Tauraelmischer, Schaufelmischer oder ähnlichem) mit 99,0 kg Laktose (0,05 - 0,15 mm) zu einer homogenen Masse vermischt.

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Beispiel 3:
Puder:

1,0 kg feinst gemahlenes 4,8-Bis~(diäthanolamino)-2,6-dipiperidino-pyrimido-/~5,4-d7-pyrimidin (0,05 mm) werden in einer geeigneten Mischvorrichtung wie in Beispiel 2 mit 99,0 kg Laktose (0_f05 — 0,15 ^m) zu einer homogenen Masse vermischte

Beispiel 4s
Gel:

0,3 kg Y/einsäure v/erden in 20 kg Wasser gelöst„ Bach Zugabe von 7,5 kg Isopropanol wird 1 kg 2,6~Bis~(diäthanolamino)-4, S-dipiperidino-pyrimido-^"*5 ₁ 4~d7-pyrimidin sugefügt und bia zur Tollatändigen lösung gerührt,

In einem zweiten Gefäß werden 2,5 kg Tyloee H 4000 ρ mit 7,5 kg Isopropanol angefeuchtet, mit der im 1«Abschnitt - beschriebenen Lösung aus 2,6-Bis-Cdiätharsolamino ) -4,8-äipiperiaino~pyrimido-/'"5»4-^sd7-pyrimidin, Vifeinsäure, Wasser und Isopropanol und mit 61,2 kg Wasser unter Rühren gut durchmischt* Wenn die Auaquellung beendet ist, werden 10,0 kg Glyzerol eingerührt· Das Gel wird in Tuben abgefüllt.

Beispiel 5:
Ampullen:

0,225 kg Weinsäure werden in 10,0 1 Waaaer aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 kg 2,6-Bie-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-_j£""5»4-d7-pyrimidin wird bie zur völligen Lösung gerührt und dann mit 5»Q kg Propylenglykol und Wasser zu 100_s0 1 aufgefüllt. lach einer geeigneten Filtration (Membranfilter od@?

v?ird is AmpiilleE (2_;·15 ml) ategeMlit mm

In liblicsher Weise ets^Ilisiert? (ISO ⁰G _& S

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Beispiel 6s .

Tropf löaungeii;

Of75 kg Weinsäure werden in 20 ml Wasser gelöst und mit 7,5 kg Äthanol versetzt. Nach Zugabe von 2,4 kg 2_>6-Bis-(diäthanolainino)-4,8-dipiperidinopyrimido-/~5»4~d7-pyrimidin wird bis zur völligen Auflösung dea Wirkstoffes gerührt (gegebenenfalls unter Erwärmen)* Danach werden 50,0 1 Wasser, 7,5 kg Äthanol und 5,0 kg Glyzerol zugegeben und mit Wasser auf 100,0 1 aufgefüllt. Die filtrierte Lösung wird in Tropfflaschen abgefüllt« 1 ml Lösung entspricht 25 mg 2,G-Bis-(diäthanolamino)-4,8~dipiperidino-pyriinido»/ "5»4-d7-pyrimidine

Beispiel 7; Granulat ·.

25 kg 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido-/""5,4-"d7-pyrimidin, 12,5 kg Laktose und 12,0 kg Kartoffelstärke werden mit 8,0 1 Itöiger Gelatinelösung im Y/irbe !schicht granulat or in tiblicher Weise granuliert und getrocknet.

Daa erhalten® Granulat kann insbesondere bei der Behänd lung von Tieren verwendet werden ₅ wo es ajich unter das Futter gemischt werden kanne

Claims

JW

Patentansprüche:

Mittel zur Behandlung von Viruekrankheiten bei Mensch und Tier gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel

R,

worin die Reate R-j, R₂, Ro und R,, die untereinander gleich oder verschieden sein können, einen basischen Rest bedeuten, wie den Piperidino- oder Morpholinorest, oder wie eine substituierte Aminogruppe, zum Beispiel eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Alkanolamine-, Dialkanolamino-, Dialkylaminoalkylamino- oder eine U-Alkyl-li-alkanolaminogruppe, und R^ oder R^ kann auch ein Chloratom und R₂ oder R* auch ein Wasserstoffatom bedeuten oder von Salzen dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff.

2. Mittel gemäß Anspruch 1 in Gestalt von pharmazeutisch geeigneten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien, Salben und Gelen, Pudern, Granulaten, Sprays oder Tropflösungen·

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3. Mittel gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Tieren ala Zumischung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I als Substanz, als Pulver oder aia Granulat zum Futter·

4. Mittel gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Tieren ala Zumiachung zum Trinkwasser,

5. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Behandlung von Viruakrankheiten bei Mensch und Tier, zum Beispiel hervorgerufen durch Vertreter der Gruppen
Picornaviren, Myxoviren, Herpesviren, Variola-Vaccinia-Viren, Adenoviren und Paramyxoviren.

6. Mittel gemäß den Ansprächen 1 bis 5» gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bi8-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino~pyrimido-^"*5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren ala wirksamen Bestandteil,

7. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido-/f"5* 4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

8. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,4»8-Tripiperidino-6-diäthanolamino-pyriraido-^~5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen
anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Beatanateil»

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9· Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,4,6-Tris-(diäthanolamino)-8-piperidino-pyrimido-^~5»4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

1 O, Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5_t gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6,8-Trimorpholinopyrimido-^"5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil·

11. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5_f gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Dipiperidino-4,8-bis~(diäthanolamino)-pyrimido-^f 5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil,

12. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5» gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Dimorpholino-8-diäthanolamino~pyrimido-^""5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

3· Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5» gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Athanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido-£"*5_f4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

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-U-

4. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5_t gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Diäthanolamino-6-morpholino-4,8~dipiperidino-pyrimido-^""5»4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil·

1^ς5· Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5_t gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Diäthanolamino-6-chlor-8-piperidino-pyrimido-/""5,4-d7-pyrimidin od.er seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

6. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Diäthanolamino-6-morpholino-8-piperidino-pyrimido-^""5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

17. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bia-(diäthanolamino)-4,S-bie-(ß«diäthylaminoäthylamino)-pyrimido-/f"5_f4-d7-pyriiaidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren ale wirksamen Bestandteil»

18,Mittel gemäß dan Ansprlichan 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2_t6-Bia-(cyclohexylamine)-4,8-bie™(diätha2iolamino)-pyrimido-£""5»4-d7·- pyriraidin oder aeinen S»ls©n mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organisch®« Säuren als wirksamen Bestandteil_ö

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Ab

19. Kittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,G-Bis-Cdiethanolamine-) -4 j 8-bia-( cyclohexylaraino ) -pyrimiuo-/"*5,4-d7~ pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren ala wirksamen Bestandteil.

2 O. Kittel gemäß den Ansprüchen 1 bia 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bia~(H~methyl-H-äthanolamino)-4,8-dipiperidino~pyrimido-^~5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

1. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeiehnet durch einen Gehalt an 2,4,6,8-Tetra-(lime thyl-H-äthanolamino) -pyrimido-/""5,4-ä7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

2. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5» gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Dipiperidino-4,8-bis-(IT-me thyl-H-äthanolamino ) -pyrimido-£~5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

2 3. Mittel gemäß den ,Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-(H-me thyl-lT-äthanolamino) -pyrimido-C5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

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- he _r

24. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4_f8-bis-(lT-methyl-IT-äthanolainino)-pyrimido-^ 5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

5. Kittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5_S gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bia-(IT-methyl-IT-äthanol&ffiino)-4,8-bis-(cyclohexylamine)-pyrimidones _S4~d7-pyrimidin oder eeinen Salzen mit phyaiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil»

6. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bia 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-3ia-(K-aiethyl-IT-äthanolaraino)-4 ₉8-bis-(diäthy1amino)-pyrimido-/"5,4~d7-pyrisnidin oder seinen Salzen mit physiologiach verträglichen anorganischen oder organischen Säuren ala wirksamen B©standteil,

2 7» Mittel gemäß den Ansprachen 1 bia 5₅ gekennseichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bi®-(l-methyl-U-äthanolamino)-4,8-äimorpholino-pyrimido-/""5j4-d7-pyrimidin oder 3einen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen od@r organischen Säuren ala wirksamen Bestandteil«

8» Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5_S gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2_s6-Bia-(lT~methyl-iI-ä thano lamino) -4', 8-bis- C ß-d iä thylaminoä thylamino) pyrimido-/""5,4-d7-pyi⁵iiaidin oder seinen Salzen, mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organiaohen Säuren als wirksamen Beetandteil.

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2.9· Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bis-(K-methyl-lT-äthanolamino)-4,8-bia-(ß-phenyläthylamino)-pyrimido-^~5j4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit phyaiologiach verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil«,

0, Kittel gemäß den Anspruches 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2_f6-Big-(lT-methyl-II- -

äthanolamino)-4,8-bis~(ß-äimethylaiainopropylamino}-pyrimido-/~5s4-G7-pyrimidii3 oder seinen Selben mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil»

3 1. Kittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5₉ gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2_s6-Bis-0i-methyl-lT-äthanolaraino) -4,S-bi'e- (diethanolamin©) -pyrimido- ^""5»4-d7-pyrimidin oder ee-ines Salzen mit physiologisch, verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil*

2* Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5_f gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2₉S-Dipiperidino-6-chlor-pyrimiäo-£""5_s4-d7-pyrimiclin oder seines Salzen mit -physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil·

3 3· Mittel gemäß den Ansprachen 1 bie 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bis-(diäthanolaraino)-4_f8-bis-(ß-phenyläthylamino)-pyrimido-/~5,4-d7-pyrimidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil.

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- writ '

Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bis-(diethanolamine)-4_fS~bi3«(n-propanolaiflino)-pyrimido-/""5}4-d7-pyrisidin oder seinen Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksames. Bestandteil»

Kittsl gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt.an 2,6-Bis-(diäthanolanino)-4_fS-bis-(ß-diraetliylaiainopropylamino)-pyriniido-/~5_s4,-d7-pyrimidin oder seinen Salzen nit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren als wirksame» Bestandteil.

6. Mittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Bis-(IT-methyl-lT-äthanol-EC ) -4 f 8-bis- ( n-propanolamino) -pyrimido-/""5 $, 4-d7-

oder eeinen Salaen mit physiologisch veranorganischen oder organischen Säuren als wirksamen Bestandteil«

7srfaferer5 zur Herstellung von Kitteln zur Behandlung "/on Viruskranldieiten bei Mensch und Tier"_P
dadurofc gekennzeichnet, daß maa eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in eine für Pharmazeutische Zwecke geeignete Zubereitungeforin bringt *

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Tabelle 1

Beispiele für viruatatisch wirksame Verbindungen der

allgemeinen !Formel I

lid. Verbindung Fp, °ö

2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di- 162 - 164

piperidino-pyrimido-/~5>4-d7-pyrimidin ""

2-Diäthanolamiiio-6-clilor--4_>8-di.- 162 - 164 piperidino-pyriiaido-^""5 _f 4-d7-

pyrimidin ""

2_f4,8-Tripiperidino-6-diäthanol- 145 - 147 amino-pyrimido-/""5,4-d7-pyrimidin

2,4,6-TrIs-(diätkanolamino)-8- 174 - 176 piperidino-pyrimido-/"^ *4-d7-

pyrimidin "*

2^6,8-Trimorpholino-pyrifflido- 175 - 176 £ 5,4-d7-pyrimidin

S 2_f6-Dipiperidino-4_f8₌bis-(diäthar- 182 - 184 nolamino; -pyrimido-£""5,4-d7-pyriiaidin ~

ajS-Dimorpholino-S-diäthanolamino- 158 - 160 pyrimido-£"5,4-d7-pyrimidin

S-Ithanolamino-ö-chlor-^S-aipipe- 125 ~ 127 ridino~pyrimido-^~5,4-d/-pyrimidin

a-Diäthanolamino-S-morpholino- 128 - 130

4,8-dipiperidino-pyrimido-/*"5,4-d7-pyrimidin *"

2-Diäthanolamiiio-6-chlor-8-piperi- 168 -

dinopyrimido^"5,4-d7-pyrimidin

2-Diäthanolaiaino-6-iaorpholino-8- 169 - 171 piperidino-pyrimido-/~5 ₉ 4-d7-

pyriraidin ~

2,6-Bis-(diätiianolaaino)-4_s8-bi8- 125 - 127 (ß-diäthylaminoäthylamino)-

iid^~5,4-d7-pyrimidin

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noch Tabelle 1

lfd. - Verbindung Fp. ⁰C

13 2 _f6-Bia-( cyclohexylamine) ^e-bis- 170 - 173

(diäthanolamino)-pyrimido-/ 5,4-ä7-pyrimidin

14 2,6-Bis-(diethanolamine))-4,8-bis- 215 - 218 (cyclohexylamine)-pyrimido-
£54d7iidi

15 2,6-Bis-(K-methyl-lT-äthanolamino)- 122 - 125 4_A8-dipipcridino-pyrimido-

L 5,4-ä7-pyrimidin

16 2,4,6,8-Tetra-(N-methyl-17-äthanol- 157 - 160

amino)-pyrimido-/""5 _f 4-d7-pyi*iniidin

17 2,6-Dipiperidino-4,8-bis-(n-neth2l- 158 - 161

H-äthanolaraino)-pyriraido-£ 5,4-d/-pyrimidin ~

18 2,6-Dimorpholino-4,8-bisr(S-methyl- 218 - 219 N-äthanolanino)-pyrinido-£ 5₉4-d/-pyriraidin "

19 2,6-Bis-(diäthonolaiaino)-4₉8-bi8- 190 - 193 (N-me thyl-lT-ä thano lamino) -pyrimido-

£ 5,4-d7-pyrimidin

20 2_f6-Bie-(lI-methyl-lT-äthanolaiaino)- 156 - 158 4_A8-bis-(cyclohexylamine)-pyrimidQ-

£ 5,4-d7-pyrimidin

21 . 2,6-Bis-(U-methyl-I-äthanolamino)- 100 - 102

4_<l8-bis-(diäthylamino)-pyiⁱimido-Z 5,4-d7-pyi"iniidin

22 2,6-Bie-(H-methyl-H-äthanolamino)- 170 - 172 4,8-diraorpholino-pyriraido-£"*5,4-d7-pyrimidin

23 2_f6-Bis»(U-methyl-lI-äthanolamino)- 98 - 100 4,8-bie-(ß-d iä thylaminoä thylamino)-

iido-£""5 _? 4-d/-pyrimidin

24 2,6-Bia-(H-methyl-lT-äthanolamino)- 150 - 152 4,8-bia-(ß-phenyläthylaiaino)-iid-£""5,4-d7-pyrimidin

509841/0947

noch Tabelle 1

lfd. Verbindung Pp. ⁰C

2,6-Bis-<I-methyl-I-äthanGlamiao)- 142 - 145 4,8-bis- ( ß-dime th^lasnino propylamine )-pyriiaido-/ 5,4~d7-pyriinid±n

2,6-Bis-(H-methyl-]J-äthanolamino)-· 141 - 143 4,j.8-bis- (diäthanolamiuo) -p jrimido-

£ 5,4-d7-pyrimidin

2_x8-Dipiperiäino-6-chloJvpyrimido- 12? - 129

Z 5,4-d7-pyriinidiii

2,6-Ei3-(diäthanolamino)-4_!8-bi8- 194 - 196 -(ß-ph-enylä thylsminc ) -pyrimido-

£"5t4-d/-pyrimidin

2,6-Bis-Cdiethanolamine)~4,S»bis- 168 - 170 (n-propanolaraino)-pyrimido-

£5,4-d7-pyrimidin

2,6-Bis-(äiäthanolainino)-4,8«bia- 146 - 148 (ß-dimethylaminopropylamino)—

pyrimido~£ 5 ₁ 4-d7-pyrimidin

2.6-Bie-(K-methyl-If-äthanoXamino)- 180 - 182

509841/09A7

Tabelle 2

Untersuchung von Verbindungen der allgemeinen Formel I im Plaquediffuaionatest auf antivirale Wirkung

Hr. der
Verbindung 6 P
I Konzen
tration I Ilen go Virus T j - —
Vaccinia T 0 4 Pseudo-
rabies ■τ plaque m IIenr*o-
v ir υ. s
TI ⁷^ 64 4 (Tab. 1j ! lomoi Ii
I T Cox-
sackie 0 II 0 0 II 0 II 0 i 7 r—" *—
; 5 I 10 0 H 3 0 0 3 0 3 0 V" 4 i - 0 4 4 6 0 5 Ul 4 5 2 S !·⁵ 0 ⁺ 0 4 4 3 4 3 3 3 /I 4 J I 5 j 2 0 1 2 4 4 4 4 5 4 O 9 I 50 ! 2
i 1 0 0 4 0 6 5 0 3 0 4 5 1
I 5 0 0 0 O 0 0 0 0 0 0 O
O 10 \ < 50 - - 3 - 0 7 0 0 0 0 i 5 i
11 0 8 4 0 0 4 0 4 <50 9 5 - 3 0 0 0 0 Q 5 5 0 0 4 0 0 0 0 0 <50 10 0 2 - 0 0 0 0 0 5 6 2 3 5 0 0 3 0 4 50 4 3 - 0 0 4 0 4 5 5 2 0 Ul 0 0 6 0 7 50 5 5 _ - 0 0 0 0 0 5 5 2 0 6 0 0 6 0 6 50 7 4 - 0 0 0 0

509841/0947

Konzen
tration
ranol Mengo
H T 4 5 1 0 0 Virus 0 0 0 0 0 noch Tabelle 2 0 0 0 Pseudo-
rabiea
H T 0 Fowl
plaque
H T 0 Mengo-
virua
TI ⁷^ 50 10 6 0 5 Cox-
sackie
H T 0 0 3 0 0 o· 0 0 0 " iTr. der
Verbindung
(Tab. 1) <50 6 6 3 6 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 50 7 2 0 0 3 6 0 0 Vaccinia
H T 0 0 0 0 0 0 14 <50 7 1Ö 0 3 4 9 0 2 0 0 0 0 0 0 0 15 50 8 4 0 0 0 0 0 0 16 <50 4 0 0 0 0 0 0 17 50 0 0 0 0 0 0 18 50 0 0 0 0 0 0 20 50 0 0 0 0 0 I ^£i <50 0 0 0 0 0 I 22 <50 0 0 30 31

<T ~ nicht vollständig gelöst + ~ Plaque-Verkleinerung - = nicht getestet E ~ Hemmhof (r in min) T _B Cjtotoxischer Hof (r in mm) = Therapeutischer Index

-TI =

tolerierte

(llinimal wirksame Dosis )

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Tabelle 3

Hemmung des Virusertrages nach Einr/irkung v/i'.br end eines P.eplikationszyklua
in log-.« (Differenz zur unbehandelten Kontrolle)

Ur. der
Verbin
dung
(vgl.
Tab. 1) J-¹L-Ze Ilen HTD
yumol Virusertrag Lengo 99,85
99,95
99,51
99,98
99,99
99,60
97,25
99,98
95,90 HLümerei.abryonalzellen Test
konzen
tration
/uraol Virusertrag Pseudo-
rabios-
Virus
1Og₁₀ ΡΟΥ.Ί-
plaque-
Virua
log₁₀ Vaccinia-
Virus
log₁₀ ITewastle-
disease-
V ir u s
log₁₀ 1
2
3
5
6
7
8
9
I 0 20
20
20
100
50
250
20
20
50 log-ICin-
heiten 50
50
50
50
50
50 5,92
6,0 6,5
4,75
6,0 4,3
1,5
1,0
2,5
2,33
4,5 5,0
5,0 2,79
3,31
2,31
3,82
4,15
2,39
1,56
2,92
1,31

MTD = nia_imal tolerierte Dosis

ο oo co