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DE3218822A1 - Isoprenylaminderivate und deren saeureadditionssalze - Google Patents

Isoprenylaminderivate und deren saeureadditionssalze

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Publication number
DE3218822A1
DE3218822A1 DE3218822A DE3218822A DE3218822A1 DE 3218822 A1 DE3218822 A1 DE 3218822A1 DE 3218822 A DE3218822 A DE 3218822A DE 3218822 A DE3218822 A DE 3218822A DE 3218822 A1 DE3218822 A1 DE 3218822A1
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DE
Germany
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formula
compound according
decaprenyl
triethylenetetramine
solution
Prior art date
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Granted
Application number
DE3218822A
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DE3218822C2 (de
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Yasuhiro Niiza Saitama Komatsu
Hiroyasu Ageo Saitama Koyama
Reiko Hasuda Saitama Kubota
Yoshiyuki Saitama Tahara
Toshihiro Saitama Takahashi
Teruhito Tokyo Yamaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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Publication date
Application filed by Nisshin Seifun Group Inc filed Critical Nisshin Seifun Group Inc
Publication of DE3218822A1 publication Critical patent/DE3218822A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3218822C2 publication Critical patent/DE3218822C2/de
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Description

T 53 441
Anmelder: NISSHIN FLOUR MILLING CO., LTD.
19-12, Nihonbashi-koami-cho, Chuo-ku Tokyo/Japan
Isoprenylaminderivate und deren Siiureadditionssalze
Die Erfindung betrifft neue Isoprenylaminderivate und deren Säureadditionssalze, die wertvolle Arzneimittel zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Wirbeltieren darstellen, sowie ihre Zwischenprodukte.
Es sind bereits verschiedene Substanzen bekannt, von denen behauptet wird, daß sie präventive oder lindernde Effekte bei Erkrankungen aufweisen, die durch Viren hervorgerufen werden, deren Wirt ein Wirbeltier ist, oder bei denen nachgewiesen wurde, daß sie in der Lage sind, die Symptome der Erkrankungen zu mildern durch signifikante Erhöhung der Antikörperaktivität in dem Tier. Zu den bisher beschriebenen Antivirotika gehören Interferon, Substanzen, die Interferon induzieren können, d.h. Induziermittel (Interferon-Induziermittel) und synthetische Substanzen, wie z.B. Amantadinhydrochlorid oder Methisazon, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die VirusVermehrung ausüben. Bei Interferon handelt es sich um ein Glycoprotein mit Antiviren- und Antitumoraktivitäten, das in situ von den Zellen eines Wirbeltieres gebildet wird, wenn die Zellen mit einem Virus infiziert sind, und von dem bekannt ist, daß es bei der Therapie von infektiösen Virenerkrankungen sowie von Krebs wirksam ist. Zu bekannten Induziermitteln, die bei Wirbeltieren durch ein anderes Verfahren als die Virusinfektion die Bildung von Interferon induzieren, gehören natürliche hochmolekulare Substanzen, wie Doppelstrang-Ribonucleinsäure eines Becterio-
Λ.
phagus einer bestimmten Species oder synthetische hochmolekulare Substanzen, wie z.B. Doppelstrang-Ribonucleinsäure, für die ein typischer Vertreter Polyinosinsäure-Polycytidylsäure ist, oder niedermolekulare Induziermittel, wie Tiloron.
Bei der Herstellung von Interferon tritt jedoch das Problem auf, wie seine Reinigung durchzuführen ist, und in der Tat gibt es bis heute kein wirtschaftliches Verfahren zu seiner Herstellung. Andererseits sind konventionelle Interferon-Induziermittel bisher in der Praxis nicht angewendet worden, hauptsächlich wegen ihrer ToxizitSt. Synthetische Antivirenmittel, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben, die derzeit im Handel erhältlich sind, weisen einen eher engen Anwendungsbereich bei durch Viren hervorgerufenen Erkrankungen auf, die durch Verabreichung dieser Agentien geheilt werden können, so daß man eifrig bemüht ist, neue synthetische Antivirenmittel zu finden.
Unter Berücksichtigung dieser Umstände wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die Interferon mit einem hohen Wirkungsgrad bilden können und darüber hinaus auf dem biologischen Niveau eine Antivirenaktivität aufweisen. Dabei wurden überraschend Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und Säureadditionssalze davon gefunden, die eine ausgezeichnete Interferon induzierende Wirkung und gleichzeitig selbst im biologischen Test eine ausgezeichnete Antivirenaktivität aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Klasse von Isoprenylaminderivaten der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
η eine Zahl von 2 bis 10,
A und B einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam
eine Einfachbindung, wobei dann, wenn η = 4, A und B eine Kombination der genannten beiden
Fälle sein können,
R Wasserstoff, Benzoyl, Benzyl, niederes Alkyl
oder niederes Acyl,
P die Zahl 2 oder 3 und
q eine Zahl von mindestens 2, vorzugsweise die Zahl
2 oder 3,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Zur Herstellung der Isoprenylaminderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (1) und ihrer Säureadditionssalze kann das bekannte Verfahren angewendet werden, bei dem Isoprenylalkohol (z.B. Decaprenol, Solanesol, Phytol oder Geraniol) der allgemeinen Formel
f,
A fi
worin A, B und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, zuerst in ein entsprechendes Halogenid (z. B. in Geranylbromid, Solanesylbromid, Phytylbromid oder Decaprenylbromid) oder in einen entsprechenden Arylsulfonsäureester (z.B. in Decaprenyltosylat oder Solanesyltosylat) umgewandelt und dann das dabei erhaltene Halogenid oder der dabei erhaltene Ester in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base reagieren gelassen wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H -JN-f CH2 +Λ NHR (III)
iO'LO'O.::. 3218522
• (q ♦
worin R, ρ und q die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organische Lösungsmittel in der Reaktion bevorzugt verwendbar sind übliche Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Isopropyläther, Benzol und Äthylacetat. Die Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung eines großen Überschusses der Aminoverbindung der allgemeinen Formel (III) oder die Reaktion wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 1000C in Gegenwart einer Base (wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat) durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylaminderivat erhalten werden durch Behandeln der dabei erhaltenen Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie oder Kristallisation.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Benzoyl, Benzyl, niederes Alkyl oder niederes Acyl bedeutet, kann ein anderes Verfahren angewendet werden, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
H 4CH1-C-CH-CH i fNH „(GH-*—) NH, (IV)
2M 2 n I 2P 2
AB k Jq
worin A, B, η, ρ und q die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie oben hergestellt und die dabei erhaltene Verbindung dann in Gegenwart einer Base (wie z.B. eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triethylamin) bei einer Temperatur von 0 bis 500C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R'COX (V)
worin R* Methyl oder Phenyl und X ein Halogenetom bedeuten, reagieren gelassen wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
H +CH0-C-CH-CH ■>—
2II 2n
λ Β
N-(CH0) A—NHCOR' (VI)
COR1
worin R1 Methyl oder Phenyl bedeutet und A, B, η, ρ und q die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel (wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid) versetzt und in einem organischen Lösungsmittel reagieren gelassen wird. Bei der Reaktion als Lösungsmittel bevorzugt verwendbar sind Äther, Tetrahydrofuran und dgl. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 6O0C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylaminderivat hergestellt werden durch Behandeln der dabei erhaltenen Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie, Kristallisation und dgl.
Ein Säureadditionssalz des auf diese Weise hergestellten Isoprenylaminderivats kann erhalten werden durch Mischen dieses Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. in Aceton oder Äthylacetat) mit der gewünschten Säure unter Bildung eines Salzes und Anwendung einer geeigneten Verfahrensmaßnahme, wie z.B. einer Konzentration oder Kristallisation, auf das Salz. Zu geeigneten Säureadditionssalzen, die in Arzneimitteln verwendet werden können, gehören beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Milchsäure und dgl.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Herstellungsbeispiele von erfindungsgemäßen Isoprenylaminderivaten näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Herstellungsbeispiel 1 N-Decaprenyltrläthylentetramin
Zu 100 ml einer Chloroformlösung, die 47,0 g Triäthylentetramin enthielt, wurden bei Raumtemperatur 100 ml einer Chloroformlösung, die 40 g Decaprenylbromid enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 41,4 g eines Konzentrats erhielt. Zu einer Lösung des auf diese Weise erhaltenen Konzentrats in Isopropylather (100 ml) wurden 20 g Natriumcarbonat zugegeben. Zu der Mischung wurden unter Kühlen mit Eiswasser 30 ml Trifluoressigsäureanhydrid über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt, während mit Eiswasser gekühlt wurde. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert zur Abtrennung der unlöslichen Materialien und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit. etwa 50 ml Benzol versetzt und unter vermindertem Druck weiter eingeengt. 43,9 g des Konzentrats wurden mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch Über eine mit 450 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 10,1 g N-Decaprenyl-Ν,Ν1,N",N"'-tetratrifluoracetyltriäthylentetramin erhielt. Eine Mischung von 10,1 g des auf diese Weise erhaltenen N-Decapreny1-N,N',N",N"'-tetratrifluoracetyltriäthylentetramins und 100 ml einer Äthanollösung von 10 % Kaliumhydroxid wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 300 ml Wasser versetzt und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man als öliges Produkt 9,5 g N-Decaprenyltriäthylentetramin der folgenden Formel erhielt
«3 H +CH2-C-CH-CH
Nachstehend sind die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben:
nD 28'0 - 1.5109
N.M.R. (5-Wert In CDCl3);
4.9-5.3 (1OH, br)
3.20 (2H, d, J-7H2)
2.72 (12H, s)
2.00 (36H, br) 1-60 (33H, s)
Elementaranalyge für D 56 H 98 N 4'2H3O : ber.
C (%) 77.90 H (%) 11.91 N (%) 6.49
-r-
Herstellungsbeispiel 2
N-Decaprenyl-Ν,Ν1,N",N"'-tetrabenzyltriäthylentetramintetra-
hydrochlorid
Zu 50 ml einer Chloroformlösung, die 5,0 g N-Decaprenyltriäthylentetramin enthielt, wie es in dem Herstellungsbeispiel 1 erhalten worden war, wurden 10 ml Pyridin zugegeben und unter Rühren wurden 30 ml einer Chloroformlösung, die 4,5 g Benzoylchlorid enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Kühlen auf einem Eisbad zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Isopropylather extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser, 5 %iger Chlorwasserstoff säure, einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung in der genannten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (6,7 g) wurde mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über eine mit 100 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 4,2 g N-Decaprenyl-Ν,Ν*,N",N"'-tetrabenzoyltriäthylentetramin erhielt. Zu 50 ml einer wasserfreien Diäthyltctherlösung des auf diese Weise erhaltenen N-Decaprenyl-Ν,Ν1,N",N1"-tetrabenzoyltriäthylentetramins (4,2 g) wurden in kleinen Portionen bei Raumtemperatur 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 100 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Isopropylather extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (3,8 g) wurde in 100 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-Äther-Lösung versetzt, um es schwach sauer zu machen, und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 3,8 g N-Decaprenyl-Ν,Ν',N",N"'-tetrabenzyl-
-y-
triäthylentetramintetrahydrochlorid der folgenden Formel erhielt
H «·CH2-
NH-4HCl
Nachstehend sind die gemessenen Werte CUr die physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben: Schmelzpunkt (F.): karamelartiger Zustand NMR (^"-Wert in CDCl3) (freie Base)
7. ,13 (2OH , s)
4. ,9-5.3 (1OH, r br)
3. 46 (2H, s)
3. 40 (6H, br-s)
2. 90 (2H, d, J*7Hz)
2. 2-2.6 (12H, in)
2. 00 (3 6H, br)
1. 60 (33H, β)
Elementar analyse für
3/2H ο
ber.
C
H
N
74.14 9.55 4.12
gef.
74.3 2
9. 65 4.11
Herstellungsbeispiel 3
N-Geranyl-N,N',N",N"'-tetraäthyltriäthylentetramin Zu 200 ml einer Chloroformlösung/ die 60 g Triäthylentetramin enthielt, wurden unter Rühren 100 ml einer Chloroformlösung, die 20 g Geranylbromid enthielt, bei Raumtemperatur zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die ReaktionsflUssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt, um das Chloroform daraus zu entfernen, und das Konzentrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidiösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 21 g Konzentrat erhielt. Das Konzentrat wurde in 100 ml Benzol gelöst, mit 30 ml Essigsäureanhydrid und 10 g Natriumacetat versetzt und dann 4 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 300 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegossen und dann mit Xthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (23,5 g) wurde durch Chromatographie mit einem Äthanol/Äthylacetat-Gemisch über eine mit 250 g Aluminiumoxid gefüllte Kolonne behandelt, wobei man 9,3 g öliges N-Geranyl-N,N',N",N"'-tetraacetyltriäthylentetramin erhielt.
Das dabei erhaltene N-Geranyl-N,N1,N",N"'-Tetraacetyltriäthylentetramin (9,3 g) wurde in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur wurde unter Rühren Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die ReaktionsflUssigkeit mit 5 ml einer 20 % igen
·Ο.::;3216822 -κ-
wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt, zur Abtrennung von unlöslichen Materialien filtriert und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Isopropyläther extrahiert, mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man als öliges Produkt 5,1 g N-Geranyl-Ν,Ν1,N",N"·-tetraäthyltri äthylentetramin der Formel erhielt
Nachstehend sind die gemessenen Werte für die physikalischen Eigenschaften der Tite!verbindung angegeben:
22
nD -		 1.4851 CDCl3) :
N.M.R . (d -Wert in <2H, m)
5.0-5.4 <2H, d, J«7Hz)
3.10 (48H, m)
0.8-2.9
Elementar ana Iy se für
<%) ber 85 gef. 98
C (%) 69. 70 69. 81
H (*) 12. 58 !2. 35
N 13. 13.
Herstellungsbeispiel 4
N-Phytyl-N,N',N",N"'-tetraäthyltriäthylentetramin
Zu 200 ml einer Chloroformlösung, die 60 g Triäthylentetramin
-VC-
enthielt, wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 100 ml einer Chloroformlösung, die 31 g Phytylbromid enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt 2ur Entfernung des Chloroforms daraus und das Konzentrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei' man 30 g eines Konzentrats erhielt. Das Konzentrat wurde in 100 ml Benzol gelöst, mit 30 ml Essigsäureanhydrid und 10 g Natriumacetat versetzt und die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit in 300 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (41 g) wurde durch Chromatographie mit einem Äthanol/Äthylacetat-Gemisch über eine mit 250 g Aluminiumoxid gefüllte Kolonne behandelt, wobei man 11 g öliges N-Phytyl-N,N',N",N"·-tetraacetyltriäthylentetramin erhielt. Das auf diese Weise erhaltene N-Phytyl-Ν,Ν1,N",N"'-tetraace.tyltriäthyleritetramin (11 g) wurde in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur wurde unter Rühren Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 5 ml einer 20 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt, zur Abtrennung der unlöslichen Materialien filtriert und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Isopropylather extrahiert, mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung
C · ft
•'3215822
-yi-
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man als öliges Produkt 7,3 g N~Phytyl-N,N',N",N"■-tetraäthyltriäthylentetramin der folgenden Formel erhielt
H 4CH2-CH-CH2-CH2Jy CH2-C-CH-CH2-
Nachstehend sind die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben:
n|2 - 1.4721
N.M.R. (d -Wert in COCl3):
5.30 UH, tf J-7Hz)
3.05 (2H, d, J-7H2)
2.0-2.9 (2OH, m)
0.8-2.0 (49H, m)
ElementaranaIyse für C 34H72N<
ber. gef ♦
C (%) 73.58 73.78
H (%) 13.44 13.51
N (%) 10.10 7.89
Herstellungsbeispiel 5
N-Decaprenyldläthylentriamin
Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt zur Umsetzung von Decaprenylbromld mit Diäthylentriamin, wobei man N-Decaprenyldiäthylentriamin der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschften dieser Verbindung sind in der weiter unten folgenden Tabelle I angegeben.
H +CH 2-
Herstellungsbeispiel 6
N-Solanesyltriäthylentetramintetrahydrochlorid Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt zur Umsetzung von Solanesylbromid mit Triäthylentetramin, wobei man N-Solanesyltriäthylentetramintetrahydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in der weiter unten folgenden Tabelle I angegeben.
· 4HCl
Herstellungsbeispiel 7
N-Decaprenyldipropylentriamintrihydrochlorid Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt zur Umsetzung von Decaprenylbromid mit Dipropylentriamin, wobei man N-Decaprenyldipropylentriamintrihydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in der Tabelle I angegeben .
H fCH2-C«CH-CH2*y^- NH'X/N NH-'Λ^ NH 2· 3HCl
3218522
-VS-
.47·
In den nachstehenden Tabellen stehen D für Decaprenyl, S für Solanesyl und Phy für Phytyl, wie in jeder chemischen Strukturformel angegeben.
-16-
Sl
Pm
U Q)
•8
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KNCMCM
CM X CM
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Die physiologischer; Effekte der erf.tndunqsgemäßen Isoprenylaminäerivata werden nachstehend näher erläutert.
J__._)__K_ffek:t_^auf mjitJVacciniavirus infizierte Mäuse Gruppen, zu jeweils 1O weiblichen ICB-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 15 g wurden 0,1 ml einer verdünnten Lösung von VacciniaνIrus sx-. 3inar Stelle 2 era von der Basis des Schwanzes entfernt intravenös injiziert. Am 8. Tag nach der Inokulation wurde die Anzahl der Defekte (krankhaften Veränderungen) in Form von. kleiner* Pocken auf der Schwanzoberfläche nach den Anfärben des Schwanzes mit. einer athanolischen Lösung von 1 % Fluoreszein υχ:" 0.5 % Methylenblau gezählt. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal in einer Menge von 50 mg/kg 24 Stunden vor der Inokulation des Virus an die Mäuse verabreicht, wodurch die Antivirus-Aktivität der Testverbindung beurteilt wurde an Hand der Inhibierung der Schwanzdefekte, berechnet in jeder Testgruppe im vergleich zu siner Gruppe, der nur die Surfactant-Lösung verabreicht worden war. Die Rate der Schwanzdefektinhibierung jeder Testverbindung ist in der folgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle Tabelle II
Testverbindung Verhinderung der Vacciniainfektion (Strukturfqrmej.) (Pockeninhiblerungsrate in %)
ν-NH-'^' 2 87.9
V-NK2 51;9.
2._) Antitumoraktivität
Gruppen, die ieweils aus 6 männlichen Balb/c-MHusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bestanden, wurden intraj.'Critoneal 5 χ 1O5 Tumorze11en KN?-8 verabreicht. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde den Mäusen 24 Stunden vor der Inokulation der Tumorzellen und am 2, Tag und
am 5. Tag nach der Inokulation, insgesamt 3 mal, intraperitoneal verabreicht (jedesmal in einer Menge von 30 mg/kg), und es wurde die Antitumor-Aktivität ermittelt, ausgedrückt durch die Anzahl der überlebenden am 30. Tag nach der Inoku lation. Die Anzahl der überlebenden, bezogen auf jede Testverbindung, ist in der folgenden Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Testverbindung Antitumor-Aktivität
(Strukturformel) (überlebende am 30. Tag)
NHNH 2 5/6
1/6 ^NHj 4HCl 3/6
3HCl 2/ 6
3.) Humaninterferon-induzierende Aktivität (in vitro) Nach dem Verfahren von Edward A. Havell et al. wurde die Interferon-Bildung induziert durch Behandeln von normalen Diploid-Zellen (Fibroplast), die von Menschen stammten, mit jeder Testverbindung (in Form einer Xthanollösung, verdünnt mit PBS (-), 25 η molare Suspension). Unter Anwendung des Radioisotopen-Mikroassay-Verfahrens von H. Ishitsuka et al. wurde die Interferonbildung gemessen an Hand der 3H-Uridin-Aufnahme-Inhibierungsrate. Die Rate der SH-Uridin-Aufnahme-Inhibierung jeder Testverbindung wurde gemessen, wobei die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
.j.O'Ü^'O.::! 3215822
Tabelle IV
Te sr. verbindung Human Interferon (in vitro)
(Strukt-rriormel) .'JH-Uridin-Aufnahme-lnhibiorungs-
rate (%)
rO rO [O rO
4HC1 23.2
15.1
4.) Anti-Vacciniavirus-Aktivität (in vitro) Die Virus Plaque-Bildungs-Inhibierungsrate einer Testverbindung wurde erhalten durch Behandeln von aus der Niere der afrikanischen grünen Meerkatze stammenden Verozellen mit der Testverbindungssuspension (die Verbindung in Form einer Xthanollösung wurde in der Hanks-Kulturflüssigkeit suspendiert, 50 η molare Konzentration) und der verdünnten Viruslösung. Es wurde die Jnhibierungsrate der Testverbindung gemessen, wobei das in der folgenden Tabelle V angegebene Ergebnis erhalten wurde.
Tabelle V
Te. st verbindung Antivacciniavirus-Aktivität (in vitro) (Strukturformel) (Plaque-Inhibierungsrate in %)
Unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurde durch intravenöse Verabreichung die LD .,-Dosis ieder Testverbindung bestimmt, wobei die in der
50
folgenden Tabelle VI angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
•S3·
Tabelle vi
Testverbindung LD,n (rag/kg)
?Λ ?2H5 f 2H5 f A
50
Phy - N-~—^N-^^-N-^v-NH 34
D-NH VllHV NH^vNH 2 S"7
D-NH-V-NH^V-NH^v-NH2-4HCl 21
Wie aus den vorstehenden Testergebnissen hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) eine die Interferonbildung induzierende Aktivität in vivo auf und gleichzeitig weisen sie eine geringe Toxizität auf bei einer ausgezeichneten Antiviren-Aktivität. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß nicht immer eine strikte Korrelation zwischen der Interferonbildungsaktivität und den einzelnen Antiviren-Aktivitäten bei den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zu beobachten ist, wird auch die Möglichkeit in Erwägung gezogen, daß die Antivirus-Aktivitäten dieser Wirkstoffe im biologischen Bereich nicht nur die Interferonbildung, sondern auch andere Abwehrmechanismen des Wirts betreffen. Als Humanerkrankungen, die durch Viren hervorgerufen werden, sind eine Reihe von Symptomen bekannt, wie z.B. die Herpesinfektionserkrankungen, wie Herpes simplex, Influenza, Masern und dgl. Wenn nun die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) für die Verhinderung einer Virusinfektion und für die Behandlung von Virusinfektionserkrankungen eingesetzt werden, werden sie auf oralem Wege, durch Inhalieren oder auf ähnliche Weise sowie durch subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion an Patienten verabreicht. Je nach Zustand des Patienten, z.B. je nach Alter, Symptom und Art der Verabreichung des Wirkstoffes, wird der erfindungsgemäße aktive Bestandteil (Wirkstoff) in einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg, vorzugsweise von 3 bis 5 mg/kg, mehrmals (2- bis 4 mal) am
Tag verabreicht.
Die erfiiidungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) können zu Präparaten für die Behandlung formuliert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver, flüssigen Präparaten für die orale Verwendung, Augenlotionen, Suppositorien, Salben, Injektionspräparaten und dgl.
Wenn die erfindungsgemäßen Bestandteile (Wirkstoffe) oral verabreicht werden, können sie zu Tabletten, Kapseln, Körnchen (Graxulat) oder Pulver verarbeitet werden. Diese festen Präparate für die orale Verwendung können üblicherweise verwendete Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Kieselsäureanhydrid, Me takiese !.säure, Magnesiumalginat, synthetisches Älininiumsilicat, Lactose, Rohrzucker, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, hydroxypropylierte Stärke oder Glycin and dgl.; und Bindemittel, wie z.B. Gummiarabicum, Gelatine, Traganth, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Gleitmittel (Schmiermittel), wie z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, wie z.B. Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulosecalcium; oder Netzmittel, wie 7.B. Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylenhydriertes Rizinusöl, Natriuinlaurylsulfat und dgl. Bei der Herstellung von weichen Kapseln können die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) insbesondere formuliert werden durch Auflösen oder Suspendieren derselben in Polyäthylenglykol oder üblicherweise verwendeten öligen Substraten, wie z.B. Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertem KokosnuÖl, wie Miglyol ®oder dgl. Tabletten- oder Granulatpräparate können nach dem üblichen Verfahren beschichtet werden.
Flüssige Präparate für die orale Verwendung können in Form einer wäßrigen oder öligen Emulsion oder Sirups oder alternativ in Form eines trockenen Produkts, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehiculum wieder aufgelöst v/erden kann, vorliegen. Zu diesen flüssigen Präparaten können
.2k·
üblicherweise verwendete Zusätze zugegeben werden, wie z.B. Emulgierhilfsmittel, sie Sorbitsirup, Methy!cellulose, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose und dgl.; oder Emulgiermittel, wie z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen-hydriertes Rizinusöl; nicht-wäßrige Vehicula, z.B. fraktioniertes Kokosnußöl, Mandelöl, Erdnußöl und dgl.; oder Antiseptica, z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Außerdem können diese Präparate für die orale Verwendung erfoderlichenfalls Konservierungsmittel, Stabilisatoren und ähnliche Zusätze enthalten.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Komponenten (Wirkstoffe) in Form eines nicht-oralen Suppositoriums verabreicht werden, können sie unter Anwendung des üblichen Verfahrens unter Verwendung von oleophilen Substraten, wie z.B. Kakaoöl oder witepsol^ formuliert werden oder sie können in Form einer Rectumkapsel verwendet werden, die erhalten wird durch Einhüllen einer Mischung aus Polyäthylenglykol, Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertem Kokosnußöl und dgl. in einer Gelatinefolie. Die Rectumkapseln können erforderlichenfalls mit wachsartigen Materialien beschichtet sein.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in Form eines Injektionspräparats verwendet werden, können sie zu Präparaten einer öllösung, einer emulgierten Lösung oder einer wäßrigen Lösung formuliert werden und sie können üblicherweise verwendete Emulgiermittel, Stabilisatoren oder ähnliche Zusätze enthalten.
Je nach Art der Verabreichung können die obengenannten Präparate die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in einer Menge von mindestens 1 %, vorzugsweise von 5 bis 50 %, enthalten.
Die Verfahren der Verarbeitung der erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) zu verschiedenen Präparaten werden in den nachstehenden pharmazeutischen Beispielen näher erläutert.
Pharmazeutisches Beispiel 1
Harte Kapselpräparate für die orale verwendung Ein Gemisch aus 25 g N-Decaprenyltriäthylentetramin und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl in Aceton wurde mit 25 g Kieselsäureanhydrid gemischt. Nach dem Verdampfen des Acetons wurde die Mischung mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 mikrokristalliner Cellulose weiter gemischt und es wurden 30 ml Wasser zugegeben und durchgeknetet zur Herstellung einer körnigen Masse. Die Masse wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung (ECK-Pelletizer der Firma Fuji Paudal Co., Japan), die mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,70 mm (24 mesh B.S.) ausgestattet war, pelletisiert, wobei man Körnchen erhielt. Die Körnchen wurden bis auf einen Feuchtigkeitsgrad von weniger als 5 % getrocknet und mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,00 mm (16 mesh B.S.) gesiebt. Die gesiebten Körnchen wurden unter Verwendung einer Kapselfüllvorrichtung in eine Kapsel eingefüllt, so daß sie darin in einer Menge von 190 mg pro Kapsel enthalten waren.
Pharmazeutisches Beispiel 2
Weiches Kapselpräparat für die orale Verwendung Es wurds eine homogene Lösung hergestellt durch Mischen von 50 g N-Decaprenyl~N,N',N",N"'-tetrabenzyltriäthylentetramintetrahydrochlorid mit 130 g Polyäthylenglyko.l (Macrogol 400 g). Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10g D-Sorbit, 0,4 g Äthylp-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl~p-hydroxybenzoat und o,4 g Titanoxid enthielt und die als Kapselfilmbildungsagens verwendet wurde. Die vorher hergestellte Lösung wurde zusammen mit dem Kapselfilmbildungsagens mit einer flachen Stanzvorrichtung vom manuellen Typ behandelt, wobei man weiche Kapseln mit einem Inhalt von jeweils 180 mg erhielt.
4 · w
Pharmazeutisches Beispiel 3 Injektionspräparate
Ein Gemisch aus 5 g N-Geranyl-Ν,Ν',N",N"'-tetraäthyltriäthylentetramin, einer geeigneten Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol wurde durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen von 100 cnr gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in einer Menge von 1 cm unter aseptischen Arbeitsbedingungen in eine Ampulle gegossen/ die dann versiegelt wurde.
Pharmazeutisches Beispiel 4 Injektionspräparate
Ein Gemisch aus 1/0 g N-Decaprenyltriäthylentetramin, 5/0 g Nikkol HCO 60 (Handelsname) (hydrierter Rizinusöl-Polyoxyäthylen (60 Mol)-Äther), 20 g Propylenglykol, 10 g Glycerin und 5,0 g Äthylalkohol wurde mit 100 ml destilliertesm Wasser gemischt und gerührt. Unter aseptischen Arbeitsbedingungen wurde die Lösung portionsweise in einer Menge von 1/4 ml in eine Ampulle gegossen, die dann versiegelt wurde.

Claims (9)

Anmelder: NISSHIN FLOUR MILLING CO., LTD. 19-12, Nihonbashi-koami-cho, Chuo-ku Tokyo/Japan Patentansprüche
1. / .Isoprenylaminderivat/ gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
H -frCH - C - Cn - CH0 f— Il 2 η
A B
- (CH2) i NII-R
(D
worin bedeuten:
η eine Zahl von 2 bis 10,
A und B einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine Einfachbindung, wobei dann, wenn η = 4, A und B eine Kombination der genannten beiden Fälle se in können,
R Wasserstoff, Benzoyl, Benzyl, niederes Alkyl oder niederes Acyl,
ρ die Zahl 2 oder 3 und
q eine Zahl von mindestens 2, vorzugsweise die Zahl
2 oder 3,
sowie seine Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-Decaprenyl-triäthylentetramin.
3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die
• ·
-2-
Formel N-Decaprenyl-Ν,Ν1,N",N"'-tetrabenzyl-triäthylentetraminquadrohydrochlorid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-Geranyl-Ν,Ν1,N",N"·-tetraäthyl-triäthylentetramin.
5. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-Phytyl-Ν,Ν1,N",N1"-tetraäthyl-triäthylentetramin.
6. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-Decaprenyl-diäthylentriamin.
7. Verbindung nach Anspruch 1/ gekennzeichnet durch die Formel N-Solanesyl-triäthylentetramin-quadrohydrochlorid.
8. Verbindung nach Anspruch 1,-gekennzeichnet durch die Formel N-Decaprenyl-dipropylentriamin-trihydrochlorid.
9. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.
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