[go: up one dir, main page]

DE2461596A1 - 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number
DE2461596A1
DE2461596A1 DE19742461596 DE2461596A DE2461596A1 DE 2461596 A1 DE2461596 A1 DE 2461596A1 DE 19742461596 DE19742461596 DE 19742461596 DE 2461596 A DE2461596 A DE 2461596A DE 2461596 A1 DE2461596 A1 DE 2461596A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxycarbostyril
hydroxy
general formula
butyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19742461596
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Shigeharu Tamada
Kaoru Tanimura
Shiro Yoshizaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1295374A external-priority patent/JPS539228B2/ja
Priority claimed from JP1295474A external-priority patent/JPS539229B2/ja
Priority claimed from JP1511674A external-priority patent/JPS538705B2/ja
Priority claimed from JP1511574A external-priority patent/JPS539230B2/ja
Priority claimed from JP1595374A external-priority patent/JPS539231B2/ja
Priority claimed from JP1978774A external-priority patent/JPS5310987B2/ja
Priority claimed from JP2360474A external-priority patent/JPS539232B2/ja
Priority claimed from JP3071774A external-priority patent/JPS5625570B2/ja
Priority claimed from JP3071874A external-priority patent/JPS5146650B2/ja
Priority claimed from JP5831574A external-priority patent/JPS5310990B2/ja
Priority claimed from JP5831774A external-priority patent/JPS5310991B2/ja
Priority claimed from JP6782474A external-priority patent/JPS5310995B2/ja
Priority claimed from JP6782374A external-priority patent/JPS5310994B2/ja
Priority claimed from JP49130719A external-priority patent/JPS5156465A/ja
Priority claimed from JP13072574A external-priority patent/JPS5156471A/ja
Priority claimed from JP13072474A external-priority patent/JPS5156470A/ja
Priority claimed from JP13072274A external-priority patent/JPS5156468A/ja
Priority claimed from JP13072774A external-priority patent/JPS5156473A/ja
Priority claimed from JP13072874A external-priority patent/JPS5156474A/ja
Priority claimed from JP13072374A external-priority patent/JPS5156469A/ja
Priority claimed from JP13072174A external-priority patent/JPS5156467A/ja
Priority claimed from JP13071874A external-priority patent/JPS5156464A/ja
Priority claimed from JP13071774A external-priority patent/JPS5156463A/ja
Priority claimed from JP14033974A external-priority patent/JPS5165770A/ja
Priority claimed from JP14034074A external-priority patent/JPS51125290A/ja
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to DE19742463468 priority Critical patent/DE2463468C2/de
Publication of DE2461596A1 publication Critical patent/DE2461596A1/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD,
Tokyo, Japan
"8-Hydroxycarbostyril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"
Bekanntlich befinden sich unter den Carbostyril-Derivaten wertvolle Arzneistoffe. Typische Verbindungen sind in Journal of Medical Chemistry, Bd. 15, Nr. 3 (1972), Seiten 260-266, der JA-OS 38 789/1971 und CA. 62 (1965), 16 212e beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 8-Hydroxycarbostyril-Derivate zu schaffen, die wertvolle ß-Receptorenblocker sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die_Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck Alkylrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für Ar-
509848/ 1 048 BAD ORIGINAL
alkylreste sind die Benzyl-, oi.-Methylbenzyl-, <x_, cC -Dimethylbenzyl-, Phenäthyl- und ix, oC -Dimethylphenäthylgruppe. Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Als heterocyclische Ringe kommen beispielsweise die Pyrrolidino-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperidinyl-, Morpholino-, Morpholinyl^-, Piperazino- und Piperazinylgruppe in Frage, die gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe, substituiert sind. Beispiele für diese substituierten heterocyclischen Ringe sind die 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino- und N-Methylpiperazinogruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-,Chlor-,Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugt sind Chlor- und Bromatome. .
Die Salze der 8-Hydroxycarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure .
Das verfahrensgemäß eingesetzte 8-Hydroxycarbostyril der Formel VI ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise nach dem von G.R. Pettit et al., J. Örg. Chem., Bd. 33 (1968), S. 1089, beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten cC-Halogenfettsäurehalogenide der allgemeinen Formel V sind -ßC-Chlor-
5098A8/1048 BAD ORIGINAL
propionylchlorid, ο£-Brompropionylchlorid, O^-Chlorbutyrylchlorid, ©l-Broinbutyrylchlorid, oC-Brombutyrylbromid und ©6-Chlorvalerylchlorid.
Die Umsetzung des 8-Hydroxycarbostyrils der Formel VI mit dem o^-Halogenfettsäurehalogenid der allgemeinen Formel V wird in Gegenwart eines Lewis-Säure als Katalysator durchgeführt. Spezielle Beispiele für verwendbare Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisen(III)-chlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid. Aluminiumchlorid ist bevorzugt. Die Lewis-Säure und das 8-Hydroxycarbostyril werden in einem Molverhältnis von 2:1 bis 10:1, vorzugsweise 3 ·*1 "bis 6:1 verwendet. Das oi-Halogenfettsäurehalogenid der allgemeinen Formel V wird in mindestens äquimolarer Menge zum 8-Hydroxycarbostyril verwendet. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis 2:1 bis 20:1, insbesondere 2:1 bis 10:1. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, vorzugsweise Schwefelkohlenstoff, in einer Menge von etwa 0,5 bis 20 Volumteilen, vorzugsweise 2-10 Volumteilen pro Volumen der Reaktionsteilnehmer unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen von Raumtemperatur (etwa 20 bis 3O0C) bis 1500G, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 8O0C, während eines Zeitraums von 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Amine der allgemeinen Formel III sind Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sek.-Butylamin und tert.-Butylamin, Cycloalkylamine, wie Cyclobutylamin, Cyclo- _pentylamin und Cyclohexylamin, Aralkylamine, wie Benzylamin, J
509848/1048
oC-Methylbenzylamin, oC, cL -Dimethylbenzylamin, Phenäthylamin und ot, oC-Dimethylphenäthylamin, sowie unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 2-Methylpiperidin, 5-Methylpiperidin und N-Methylpiperazin.
Das Amin der allgemeinen Formel III und das 5- (oc-Halogenalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel IV werden in einem Molverhältnis von 1:1, vorzugsweise 2:1 bis 10:1, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 100°C,und bei Drücken von Atmosphärendruck bis 10 at in einem Lösungsmittel oder unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel umgesetzt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan und Diäthyläther, Ester, wie Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Nitrile, wie Acetonitril. Äthanol und Isopropanol sind bevorzugt. Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in an sich bekannter Weise mit Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mit Wasser*4 stoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladiummohr, Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Kickel, Palladiurnschwarz oder Platinoxid, durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel und die Verbindung der allgemeinen Formel II werden in einem Molverhältnis von 2:1 bis 10:1, vorzugsweise 2:1 bis 5:1, in einem Lösungsmittel bei Atmosphärendruck und bei Temperaturen von 0 bis 100 C, vorzugsweise 20 bis 50 C, umgesetzt. Bei Verwendung von Natrium borhydrid als Reduktionsmittel wird.als Lösungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, verwendet, während bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid das Lösungsmittel vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel ist, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
50 9 848/1048
Zur katalytischen Hydrierung wird der Hydrierungskatalysator in einer Menge von 0,05 "bis 1 Hol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 100 at, vorzugsweise Atmosphärendruck bis 50 at, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 1500C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 1200G, und vorzugsweise unter Schütteln des Reaktionsgemisches verwendet. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck bei Temperaturen von oberhalb 500C und bei erhöhtem Druck bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 Viasserstoff atome bedeuten, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden, in der R2 oder R3 eine Benzyl- oder oC-Methylbenzylgruppe darstellt. Während der katalytischen Hydrierung wird diese Gruppe abgespalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch aus dom entsprechenden 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel VII
OH R1
i ι ^2
CH-CH-N
(VII)
durch Dehydrierung hergestellt werden. Die Dehydrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise mittels Chloranil (Tetrachlor-1,4-benzochinon) oder Dichlordicyan-194~ benzochinon, mittels eines Metallkatalysators zur Dehydrierung,
509848/1048
wie Palladiummohr, Platinschwarz, Platinoxid oder Raney-Nickel, oder mittels Schwefel oder Selendioxid. Die beiden erstgenannten Verfahren sind bevorzugt.
Die Dehydrierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Phenetol oder Chlorbenzol, einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol odertert.-Butanol, einem Äther, wie Dioxan, einem Keton, wie Aceton, V/asser oder Essigsäure, in Gegenwart des Dehydrierungsmittels oder des Dehydrierungskatalysators bei Temperaturen von Raumtemperatür bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise bei der RückfluBtemperatur, während eines Zeitraums von 10 bis 30 Stunden durchgeführt. Das Dehydrierungsmittel i/ird irni allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol 3,4-Dihydro-
carbostyril der allgemeinen Formel VII eingesetzt. Der Metallkatalysator wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 bis Mol pro Mol des 3»^-Dihydrocarbostyrils der allgemeinen Formel VII verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner durch umalkylierung der entsprechenden 8-Alkoxycarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
509848/1048
mit einer Halogenwasserstoffsaure hergestellt werden,
Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Zugabe einer mindestens äquimolaren Menge der Säure zu einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton.
Sowohl die freien Basen als auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als B-Receptorenblocker eingesetzt werden können. Sie dienen als Broncholytica zur Erweiterung der peripheren Gefäße und zur Behandlung von Hochdruck. Insbesondere werden sie zur Behandlung von Bronchialasthma eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie treten deshalb in vier optisch aktiven Formen auf.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachstehend angegebenen freien Basen und ihre Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleate, Fumarate und Oxalate, nämlich 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril, 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril, 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-hydroxycarbostyril, 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-hydroxycarbostyril,
_J 509848/1048
5-(1-Hydroxy-2-äthylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril und 5-/i-Hydroxy-2-(2-phenäthylaminoJ/-butyl-8-hydroxycarbostyril.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
20 g 8-Hydroxycarbostyril (VI) werden mit 50 g oe-Brombuttersäurebromid (V), 50 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 13 Stunden auf 5O0C erwärmt. Sodann wird die Schwefelkohlenstoffschicht dekantiert und der Rückstand mit zerstoßenem Eis versetzt. Hierbei kristallisiert das Produkt aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 27 g 5-(<*-Brombutyryl)-8-hydroxycarbostyril (IV) vom F. bis 219°C (Verfärbung und Zersetzung).
Beispiel 2 10 g 8-Hydroxycarbostyril (VI) werden mit 25 g cc-Brombutt er sau rechlorid (V) und 25 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter kräftigem Rühren auf 7O0C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit zerstoßenem Eis versetzt. Hierbei kristallisiert das Produkt aus. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 12,6 g 5-(0^-Brombutyryl)-8-hydroxycarbostyril (IV) vom F. 218 bis 219°C (Verfärbung und Zersetzung).
509848/1048
Beispiel 3
10 g 8-Hydroxycarbostyril (VI) werden mit 25 goC-Brombuttersäurebromid (V) und 100 ml Nitrobenzol und sodann unter Kühlung mit 25 g wasserfreiem Al-uminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden auf 7O0C erhitzt und anschließend auf zerstoßenes Eis gegossen. Die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen Und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 11,2 g 5-(c<-Brombutyryl)-8-hydroxycarbostyril (IV) vom F. 217 bis 218,50C (Verfärbung und Zersetzung).
Beispiel 4- "
10 g der in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Verbindung werden mit 200 ml sek.-Butylamin (ill) versetzt, 20 Stunden auf 600C erwärmt und anschließend zur Trockne eingedampft. Die nach Zusatz von Wasser entstandenen Kristalle werden abfiltriert, in 50 ml Äthanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 8,3 S 5_(öL-sek.-Butylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid (II) vom F. 212 bis 214°C (Verfärbung und Zersetzung).
Beispiel5
5 g der in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Verbindung werden mit 10 ml Isopropylamin (III) und 50 nil Methanol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird gemäß Beispiel 4- aufge-" arbeitet. Ausbeute 4,2 g des Methanolsolvats von 5-(^-Isopropyläminobutyryl)-8-hydroxycarböstyril (II) vom F. 136 bis 137°C (Schäumen und Zersetzung). ,
509848/1048
Beispiel 6
20 g 8-Hydroxycarbostyril (VI) werden mit 50 g oC -Brombuttersäurebromid (V), 50 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 13 Stunden auf 500C erwärmt. Sodann wird die Schwefelkohlenstoffschicht dekantiert, der Rückstand mit zerstobenem Eis versetzt, und die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 27 g 5-(^-Brombutyryl)-8-hydroxycarbostyril (VI) vom F. 218 bis 219°C (Verfärbung und Zersetzung).
5 g der erhaltenen Verbindung werden mit 100 ml Isopropylamin (III) versetzt, 4- Stunden auf 5O0C erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Die nach Zugabe von Wasser entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,6 g des Methanolsolvats von 5-(°^ propylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyril (Ii) vom F. I36 bis C (Schäumen und Zersetzung).
Beispiel 7
5 g der in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Verbindung v/erden mit 25 g 2-Phenäthylamin (III) versetzt und 8 Stunden bei 3O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Gemisch, von Diäthyläther und Petroläther versetzt, und die entstandene Fällung wird in verdünnter Salzsäure gelöst, um unlösliche Stoffe abzutrennen. Die Salzsäureschicht wird eingedampft und die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,3 g einer Verbindung vom F. 200 bis 2O1°C (Verfärbung und Zersetzung). Aufgrund des FMR-Spektrums und des
509848/1048
IR-Absorpti'onsspektrums sowie der Elementaranalyse handelt es sich bei dieser Verbindung um das 5-Z°(— (2-Phenäthylamino)-butyrylj-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-dihydrat (II).
Beispiele
5 g der in Beispiel 1 bis 3 hergestellten Verbindung werden mit 5 ml Morpholin (III) versetzt und 4 Stunden bei 4-00C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gerührt und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und die Lösung von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 5 eingestellt und im Eisbad abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g weiBes amorphes 5-(G^-MOrpholinobutyryl^S-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat
(II) vom F. 179 bis 1820G (Zersetzung). Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigen . die Struktur.
Beispiel0/
2 g der in Beispiel 5 oder 6 hergestellten Verbindung werden mit 40 ml Methanol und anteilsweise mit 2,5 g Natriumborhydrid unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft.
_l 509848/1048
Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen, in Wasser gelöst und mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-monohydrat (I) vom F. 141 bis 1420C (Verfärbung und Zersetzung).
Beispiel 10
1,5 g der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung werden mit 50 ml Methanol und anteilsweise unter Eiskühlung und Rühren mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen, in Wasser gelöst und mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und erneut in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus "Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat (I) vom F. 182 bis 183°C .(Schäumen und Zersetzung).
Beispiel 11
1 g der in Beispiel 5 oder 6 hergestellten Verbindung werden mit 20 ml Tetrahydrofuran sowie anschließend tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Suspension von 0,12 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach
J 509848/1048
beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit einer geringen Menge Wasser versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Sodarm wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Eiswasser eingegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert , mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-S-hydroxycarbostyril-mpnohydrat (I) vom F. 141 bis 1420C (Verfärbung und Zersetzung)*
B e i s ρ i e 1 12
1,5g der in Beispiel 7 hergestellten freien Base werden in 150 ml Methanol gelöst und unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren anteilsweise mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Abtrennung einer Fällung filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Zusatz von Aceton zur Kristallisation gebracht. Sodann wird Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 8 zugegeben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g einer weißen, amorphen Verbindung vom F. I47 bis 148°C (Schäumen und Zersetzung). Aufgrund des NMR-Spektrums, des IR-AbSorptionsspektrums und der Elementaranalyse handelt es sich um das 5-/1-Hydroxy-2-(2-phenäthylamino_}7-butyl-8-hydroxycarbostyril-trihydrat (I).
-i 509848/1048
Beispiel- 13
2,2 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-pi>opyl-8 hydrocarbostyril (VII) werden mit 2,5 g Chloranil und 20 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird 24- Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann zur Trockne eingedampft und der Rückstand gründlich mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Hierauf wird der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoffgas bis zu einem pH-Wert von 1 eingeleitet. Danach v/ird die Lösung abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g einer Verbindung vom F. 164- bis 1660C (Zersetzung). Aufgrund des NMR~Spektrums, des IR-Absorptionsspektruir:s und der Elementaranalyse handelt es sich um das 5~(1-Hydroxy-2-isopropylaiiiino )-propyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat (I).
Gemäß Beispiel 13 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den entsprechenden 3,4— Dihydrocarbostyril Verbindungen der allgemeinen Formel VII hergestellt : 5-(1-Hydroxy-2-sek.~butylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat, F. 182 bis 183°C (Zersetzung); 5-(1-Hydroxy-2-äthylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid, F. 174 bis 177,5°C (Zersetzung).
Beispiel 14
1 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-methoxycarbostyrilhydrochlorid-monohydrat (VIII) v/erden mit 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt, 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt
_J 509848/1048
und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ace-• ton versetzt und das entstandene kristalline Produkt mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanplund Diathyläther umkristallisiert. Ausbeute 0,7 S einer Verbindung vom 1. 164 bis 1660C (Zersetzung). Aufgrund des NMR-Spektrums, des IR-Absorptionsspektrums und der Elementaranalyse handelt es sich um das 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)~propyl~8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid (I).
Gemäß Beispiel 14 wird folgende Verbindung der allgemeinen Formel I aus der entsprechenden 8-Methox;/verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt :
5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid vom F. 213 "bis 214°C (Zersetzung).·
Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung als ß~Receptorenblocker wurde' folgendermaßen bestimmt :
Männliche erwachsene Bastardhunde mit einem Gewicht von 10 bis . 15 kg wurden durch intravenöse Gabe von Natriumpentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg anästhetisiert. Die Hunde wurden auf ihrem Rücken festgeschnallt und sodann intubiert und nach der Methode von Konzett-Rösslery Arch, exper. Path. Pharmak., Bd. 195 (194-0 V S. 27-40 und 7I-74,. künstlich beatmet. Das
. -J 50 9 8 48/1048
künstlich eingestellte Atemzugvolumen in der Zeiteinheit wurde mit einem Pneumotachometer gemessen, um den Bronchialwiderstand zu bestimmen. Die Werte wurden auf einem Polygraph registriert.
In den Versuchen wurde Histamin als Bronchoconstrictor in einer Dosis von 10 mg/kg sowie 1 Minute vor der Verabfolgung des Histamins eine wäßrige Lösung der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Dosen durch die Vena femoralis verabfolgt. Während des Versuchs wurde Natriumpentobarbital mittels einer automatischen Infusionspumpe in einer Dosis von 4 mg/kg infundiert, um die Spontanatmung zu unterbinden und die Anästhesiebedingungen über die Versuchsperiode konstant zu halten. Die verwendeten Verbindungen, die Dosen und die Wertefür den Bronchialwiderstand sind in Tabelle I zusammengefaßt.
_J 509848/1048
Tabelle I
Verbindung
Bronchialwidersland, % Dosis, I*'/kg
■5-(l~Hydroxy-2- ' 0 li.-.l 30.5 63,3 87.3 100
isopropylamino)-butyi-8-hydroxy- carbostyrilbydrochlorid
5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-propy1-8-hydroxycarbostyrilhydrochlorid
5.5 28.3 65,8 89.U 100
0.01 0,03 0.1 0.3 1.0 3.0 10 3 0 100
Isoproterenol Salbutamol
Metaproterenol-Su If at
(Arotec)
Quinterenol
0 16.6 58.3 83.3 10.0 -
0 0 16.6 33.3 66.6 100
0 0 2.7 11.1 27.5 50.0 88.3 100
7.6 15.
Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an fünf bis sechs Gruppen männlichen Ratten des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g (10 Ratten pro Gruppe) bestimmt. Vor dem Versuch mußten die Ratten 12 Stunde,n hungern. Als Vergleichsverbindungen wurden Salbutamol und Isoproterenol verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
509848/1048 BAD ORIGINAL
- 18 Tabelle II
Verbindung
5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino) ■ butyl-8-hydroxycarbostyril— hydrochlorid.
LD50 (mg/Kg)
I.V.
80
(64-100)
p.o.
2600 (2207-3063)
Salbutamol
Isoproterenol
Anmerkung : *) Literaturwerte.
57.1
(52.7-61.9)
112. 5
(87.9-144.0)
4620* (4160-5130)*
660 (412.5-1056)
2 587*
355 (235.1-536.1)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, intravenös, intramuskulär, rektal oder durch. Inhalation in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
509848/1048
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ' Λ,- 8-Hydroxycarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I
    OH R1
    I I /R2
    CH - CH - N
    (D
    in der R einen Alkylrest mit T bis A- Kohlenstoffatomen und
    2 3
    R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit einem unverzweigten oder verzweigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest
    2 5
    mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatome bilden, und ihre Salze mit Säuren.
    2. 5-(1"Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril.
    3. 5-O~Hydroxy-2-sek.-butylami"no)-butyl-8-hydroxycarbostyril.
    4. 5~0-Hydröxy-2-äthylamino )-butyl-8-hydroxycarbostyril.
    5. 5-Z^-Hydroxy-2-(2-phenäthylaminoJi/-butyl-8-hydroxycarbostyril,
    50 9848/104 8
    - 20 6. 5-0-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-hydroxycarbostyril.
    7· 5-(1-Hydroxy~2-tert.-butylamino )-propyl-8-hydroxycarbostyril
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 8-Hydroxycarbostyril der Formel YI
    (VI)
    mit einem Ot.-Halogenfettsäurehalogenid der allgemeinen Formel V
    R1
    X-CH- COX'
    1
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X und X1, die gleich oder verschieden sind, ein Halogenatom bedeuten, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt, das entstandene 5-(<^-Halogenalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel IV
    R1
    CO-CH-x
    xo
    H
    OH
    in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem
    Amin der allgemeinen Formel III
    509848/1048
    . TC
    in der R und R die. vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels kondensiert und das entstandene 5-(°^1-substituierte Aminoalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel II
    (ID
    12 3
    in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt'.
    9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    509848/1048
DE19742461596 1974-01-31 1974-12-27 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Granted DE2461596A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742463468 DE2463468C2 (de) 1974-05-22 1974-12-27

Applications Claiming Priority (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1295374A JPS539228B2 (de) 1974-01-31 1974-01-31
JP1295474A JPS539229B2 (de) 1974-01-31 1974-01-31
JP1511674A JPS538705B2 (de) 1974-02-05 1974-02-05
JP1511574A JPS539230B2 (de) 1974-02-05 1974-02-05
JP1595374A JPS539231B2 (de) 1974-02-07 1974-02-07
JP1978774A JPS5310987B2 (de) 1974-02-18 1974-02-18
JP2360474A JPS539232B2 (de) 1974-02-27 1974-02-27
JP3071874A JPS5146650B2 (de) 1974-03-18 1974-03-18
JP3071774A JPS5625570B2 (de) 1974-03-18 1974-03-18
JP5831774A JPS5310991B2 (de) 1974-05-22 1974-05-22
JP5831574A JPS5310990B2 (de) 1974-05-22 1974-05-22
JP6782474A JPS5310995B2 (de) 1974-06-13 1974-06-13
JP6782374A JPS5310994B2 (de) 1974-06-13 1974-06-13
JP13072274A JPS5156468A (en) 1974-11-11 1974-11-11 55 * arufua arukiruaminoarukanoiru * 88 arukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirunoseizoho
JP13072774A JPS5156473A (ja) 1974-11-11 1974-11-11 Karubosuchirirujudotaino seizoho
JP13072874A JPS5156474A (ja) 1974-11-11 1974-11-11 Karubosuchirirujudotaino seizoho
JP13072174A JPS5156467A (en) 1974-11-11 1974-11-11 55 * arufua haroarukanoiru * 88 arukokishi 3 44 jihidorokarubosuchiriruno seizoho
JP49130719A JPS5156465A (en) 1974-11-11 1974-11-11 Karubosuchirirujudotaino seizoho
JP13071874A JPS5156464A (ja) 1974-11-11 1974-11-11 Karubosuchirirujudotaino seizoho
JP13072574A JPS5156471A (en) 1974-11-11 1974-11-11 55 * 22 ararukiruamino 11 hidorokishi * arukiru 88 hidorokishi 3 44 jihidorokarubosuchiriruno seizoho
JP13071774A JPS5156463A (ja) 1974-11-11 1974-11-11 Karubosuchirirujudotaino seizoho
JP13072374A JPS5156469A (en) 1974-11-11 1974-11-11 55 * arufua arukiruaminoarukanoiru * 88 hidorokishi 3 44 jihidorokarubosuchirirunoseizoho
JP13072474A JPS5156470A (en) 1974-11-11 1974-11-11 55 * 22 arukiruamino 11 hidorokishi * arukiru 88 hidorokishi 3 44 jihidorokarubosuchiriruno seizoho
JP14033974A JPS5165770A (ja) 1974-12-04 1974-12-04 Karubosuchirirujudotaino seizoho
JP14034074A JPS51125290A (en) 1974-12-04 1974-12-04 A process for preparing carbostyryl

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2461596A1 true DE2461596A1 (de) 1975-11-27

Family

ID=27586766

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742461596 Granted DE2461596A1 (de) 1974-01-31 1974-12-27 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE19742461861 Granted DE2461861A1 (de) 1974-01-31 1974-12-30 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742461861 Granted DE2461861A1 (de) 1974-01-31 1974-12-30 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Country Status (4)

Country Link
US (2) US4022776A (de)
DE (2) DE2461596A1 (de)
FR (3) FR2259610B1 (de)
GB (4) GB1496872A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295212A2 (de) * 1987-06-10 1988-12-14 Warner-Lambert Company Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
CH619453A5 (de) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
JPS609713B2 (ja) * 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS5513241A (en) * 1978-07-14 1980-01-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for glaucoma
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4322425A (en) * 1980-03-14 1982-03-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions for treating glaucoma
US4348398A (en) * 1980-12-23 1982-09-07 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Quinolinyl ethanolamines
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
IT1121651B (it) * 1981-10-13 1986-04-10 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione del 5-(1-idrossi-2-imopropilammino)butil-8-idrossi-carbostirile(procaterolo)
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
AU565621B2 (en) * 1983-04-26 1987-09-24 Smithkline Beckman Corporation Dopaminergic carbostyrils
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
US4616022A (en) * 1984-08-17 1986-10-07 Warner-Lambert Company Procaterol stabilization
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
DK167187A (da) 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
US4687776A (en) * 1986-10-24 1987-08-18 Warner-Lambert Company Drug stabilization
AU3079692A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Karin Elisabeth Peuschel Using the immunoactivating activity of 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, in particular for providing cell immunity, e.g. against viral infections
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
US7317102B2 (en) * 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
WO2004106333A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US7307076B2 (en) * 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US20090029958A1 (en) * 2006-03-08 2009-01-29 Lilian Alcaraz Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
WO2008144565A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Tti Ellebeau, Inc. Transdermal delivery devices assuring an improved release of an active principle through a biological interface
EP2178512B1 (de) * 2007-06-22 2011-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
KR20100033378A (ko) * 2007-06-22 2010-03-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물
AU2008268625B2 (en) * 2007-06-22 2013-11-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Tableted compositions containing atazanavir
DE602008005896D1 (de) * 2007-06-22 2011-05-12 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (de) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)Phenol-Derivate als Agonisten des b2-adrenergen Rezeptors
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2228368A1 (de) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on
EP2578570A1 (de) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on mittels neuen Synthesezwischenstoffen
EP2641900A1 (de) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Neuartige polymorphe Kristallformen von 5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on, Heminapadisylat als Agonist des beta2-adrenergen Rezeptors
MY176727A (en) 2012-12-03 2020-08-20 Pfizer Selective androgen receptor modulators
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
US9221794B2 (en) 2012-12-21 2015-12-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP2935242A2 (de) * 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Verfahren zur prmt5-hemmung
PL2935222T3 (pl) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc Inhibitory PRMT5 i ich zastosowania
WO2016022605A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN106279018B (zh) * 2015-06-26 2019-01-29 沈阳药科大学 β2-受体兴奋剂及其制备方法和应用
CN111217746B (zh) * 2020-03-10 2021-09-24 佛山市隆信医药科技有限公司 一种盐酸丙卡特罗的制备方法
CN114028330B (zh) * 2021-03-22 2023-03-31 南京艾德加生物制药科技有限公司 一种盐酸丙卡特罗口服溶液

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770619A (en) * 1952-06-11 1956-11-13 Schenley Ind Inc Substituted 8-quinolinols
US3555030A (en) * 1964-11-25 1971-01-12 Smith Kline French Lab Muscle relaxant and analgesic compositions
NL148312B (nl) * 1965-03-10 1976-01-15 Pfizer Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel dat een of een aantal 1-chinolyl-2-alkylaminoethanolderivaten en/of de zuuradditiezouten daarvan bevat en de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze geneeskrachtige derivaten en de zuuradditiezouten daarvan.
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
FR2163358A1 (en) * 1971-12-15 1973-07-27 Synthelabo Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Bd.62, 1965, 16212e *
KUSCHINSKY-LÜLLMANN: kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 1964, S.259 *
NEGWER: Organisch chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, 1971, S. 248 u. 328 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295212A2 (de) * 1987-06-10 1988-12-14 Warner-Lambert Company Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
EP0295212A3 (de) * 1987-06-10 1990-07-04 Warner-Lambert Company Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung

Also Published As

Publication number Publication date
US4022776A (en) 1977-05-10
FR2274303B1 (de) 1980-02-22
FR2259610B1 (de) 1978-07-21
US4026897A (en) 1977-05-31
GB1496766A (en) 1978-01-05
FR2259610A1 (de) 1975-08-29
FR2271821B1 (de) 1978-08-04
FR2271821A1 (de) 1975-12-19
GB1496872A (en) 1978-01-05
FR2274303A1 (fr) 1976-01-09
GB1496769A (en) 1978-01-05
GB1496874A (en) 1978-01-05
DE2461861A1 (de) 1975-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2461596A1 (de) 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2024001B2 (de) Tetrahydrofurfuryloxyphenoxypropanolamine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2205815A1 (de) Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2461860A1 (de) 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate
DE2461604A1 (de) 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2336399A1 (de) Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2461595A1 (de) Carbostyril- und 3,4-dihydrocarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1770595C3 (de) 2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
DE1037461B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
AT368131B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen
DE2511891A1 (de) Neue derivate des 2,6-dioxopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0056866A2 (de) Phenylpiperazinderivate von Hetarylphenolen und Hetarylanilinen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE2623075A1 (de) Substituierte benzamide
DE2219171A1 (de) Substituierte Cycloalkyl-lactamimide
DE1251765B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5H - Dihydrothiopyrano [4 3 d] pynmidinen
DE2628464C2 (de) Xanthen-9-carbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2330124A1 (de) Anilidderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2423725C2 (de) 5-Phenyl-4-oxo-Delta 2,ALPHA-thiazolidinessigsäureester
DE2631080A1 (de) 4-(3-substituierte-amino-2-hydroxy) propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2313256B2 (de) 1 ^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2036181A1 (de) Benzamidine und Verfahren zu ihrer Her stellung
DE1185615B (de) Verfahren zur Herstellung von 1, 4-disubstituierten Piperazinen
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2463465C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2463465

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2463465

8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2463468

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2463468

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2463468

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 2463465

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2463468

Format of ref document f/p: P

8364 No opposition during term of opposition
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2463465

Format of ref document f/p: P