[go: up one dir, main page]

DE2452513B2 - Verfahren zur herstellung von emulsionen von fluorierten verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von emulsionen von fluorierten verbindungen

Info

Publication number
DE2452513B2
DE2452513B2 DE19742452513 DE2452513A DE2452513B2 DE 2452513 B2 DE2452513 B2 DE 2452513B2 DE 19742452513 DE19742452513 DE 19742452513 DE 2452513 A DE2452513 A DE 2452513A DE 2452513 B2 DE2452513 B2 DE 2452513B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
emulsion
emulsions
fluorinated
formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19742452513
Other languages
English (en)
Other versions
DE2452513C3 (de
DE2452513A1 (de
Inventor
Pierre Saint Genis Laval; Foulletier Louis; Lantz Andre; Oullins; Chabert (Frankreich)
Original Assignee
Produits Chimiques Ugine Kuhlmann, Paris
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Produits Chimiques Ugine Kuhlmann, Paris filed Critical Produits Chimiques Ugine Kuhlmann, Paris
Publication of DE2452513A1 publication Critical patent/DE2452513A1/de
Publication of DE2452513B2 publication Critical patent/DE2452513B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2452513C3 publication Critical patent/DE2452513C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

Rf-<CH2)e—0-(CH2CH2O)nH,
darstellen, in der Rf eine lineare oder verzweigte perfluorierte Gruppe der Formel CmF2m+1, in der m einen Wert zwischen 4 und 10 hat, a eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und η eine Zahl zwischen 1 und 5 für den lipophilen Emulgator und zwischen 6 und 40 für den hydrophilen Emulgator bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Emulgatoren Verbindungen der Formel
C6F13-C2H4-O(C2H4O)nH
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man fluorierte Produkte der Formel
CnF.
2»+Γ
-CH — CH—CmF2m~i
emulgiert, in der η und m gleiche oder verschiedene ganze Zahlen zwischen 2 und 10 sind, wobei die Summe von η und m 8 oder mehr beträgt.
4 Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine fluorierte Verbindung der Formel
Ce^M—CH = CH—C6F13
emulgiert.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Perfluortributylamin in Wasser emulgiert.
6. Verwendung der nach Anspruch 1 bis 5 hergestellten fluorierten Emulsionen als Sauerstofftransportflüssigkeiten.
7. Verwendung der nach Anspruch 1 bis 5 hergestellten fluorierten Emulsionen als biologische Sauerstofftransportflüssigkeiten.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her-Itellung von Emulsionen von fluorierten Verbindungen in Wasser oder in Salzlösungen. Diese Emulsionen finden zahlreiche Anwendungen, insbesondere in der Medizin. Sie ermöglichen insbesondere die Sicherstellung des Sauerstofftransports und können daher als Ersatz der roten Blutkörperchen verwendet werden.
Die Möglichkeit der Verwendung von organischen fluorierten Derivaten als Blutersatz wurde untersucht, seitdem es L. C. Clark und F. G öl lan [Science 152 (1966), S. 1755] gelang, Mäuse, die in eine Lösung von sauerstoffhaltigem Fluorkohlenstoff getaucht wurden, lebend zu erhalten. Auf Grund der großen Löslichkeit von Sauerstoff und Kohlensäure in diesen Produkten versuchte man nun sehr schnell, das Blut teilweise oder ganz durch diese Flüssigkeiten zu ersetzen mit dem Ziel, ihnen die Aufgabe des Sauerstofftransports und der Entfernung der Kohlensäure zu übertragen. Da diese Produkte mit dem Blut nicht mischbar sind, ist es nicht möglich, sie als solche zu injizieren. Sloviter [Nature 216 (1967), S. 458] und R. P. Geyer [Federation Proc. 27 (1968), S. 952] hatten die Idee, die fluorierten
ίο Produkte in Wasser oder in Salzwasser zu emulgieren und konnten auf diese Weise Flüssigkeiten herstellen, die mit dem Blut verträglich sind. Der vollständige oder teilweise Austausch des Bluts von Mäusen oder Hunden konnte auf diese Weise erfolgreich vorgenommen werden.
Das Problem besteht somit darin, das Fluorderivat in eine Emulsion umzuwandeln, die so fein ist, daß nicht die Gefahr besteht, daß die fluorierten Teilchen die feinsten Kapillaren verstopfen. Die Emulsion muß
ao außerdem mit der Zeit stabil und mit dem Blutplasma oder mit Flüssigkeiten von ähnlicher Zusammensetzung verträglich sein. Die Dispersionen werden im allgemeinen mit iiilfe einer oberflächenaktiven Verbindung hergestellt, und die besten Ergebnisse wurden mit nicht-
»5 ionogenen oberflächenaktiven Verbindungen vom Typ der Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Polymerisate erhalten. So wurde z. B. von R. P. Geyer ein Polymerisat aus 80% Äthylenoxyd und 20% Propylenoxyd verwendet. Eine Standardherstellung besteht darin, daß man 15 bis 30% Fluorderivat und 2,5 bis 10% oberflächenaktive Verbindung in einer Salzlösung dispergiert, die die gleiche lonenzusammensetzung wie das Blut hat.
Die Bildung der Emulsion erfordert eine große Energiemenge, die im allgemeinen von einem Ultraschallgenerator geliefert wird. Die Emulsion kann auch mit einem Homogenisator unter Druck gebildet werden (deutsche Offenlegungsschrift 21 44 094). Diese beiden Methoden der Herstellung der Emulsionen ermöglichen es, sehr feine Emulsionen zu erhalten, von denen die größten Teilchen durch Ultrazentrifugieren abgetrennt werden können. Außer technischen Schwierigkeiten haben diese Emulgierungsmethoden jedoch den Nachteil, daß sie so große Energiemengen erfordern, daß gewisse C-F-Bindungen unter Bildung geringer Mengen giftiger Fluoridionen getrennt werden, und daß die Bildung sehr feiner Emulsionen mit einer Teilchengröße von wesentlich unter 1 μ immer von störenden Erhöhungen der Viskosität begleitet ist [Science 179, (1973), S. 669]. Die Anwesenheit von Fluorionen, deren Konzentration in gewissen Emulsionen, die nach dem Ultraschallverfahren hergestellt werden, 200 ppm erreichen kann, erfordert eine anschließende Reinigung. Die Giftigkeit dieser Emulsionen konnte beispielsweise durch Behandlungen mit lonenaustauschharzen verringert werden [L. Clark, Triangle, Bd. XIlI, Nr. 2, (1973), S. 85 bis 96]. Die Verwendung dieser Emulsionen als Blutersatz kann nur mit anderen Emulgierverfahren erreicht werden, die diese Nachteile nicht aufweisen.
Aufgabe der Erfindung ist die Emulgierung von Fluorderivaten in Wasser oder Salzwasser nach einem Verfahren, das weder einen mechanischen Homogenisator noch einen Ultraschallgenerator erfordert und daher nicht die vorstehend genannten Nachteile aufweist. Die Emulsionen sind Mischungen von zwe ineinander nicht löslichen Flüssigkeiten, von dener
eine auf Gruad der Anwesenheit eines Emulgators in Form feiner Teilchen in der anderen dispergiert ist.
Alle Emulgatoren haben zwangsläufig einen hydrophilen und einen lipophilen Anteil, und die Leichtigkeit der Emulgierung hängt vom Mengenverhältnis dieser beiden Gruppen ab. In den Emulsionen orientieren sich die Emulgatoren zur Grenzfläche, wobei der hydrophile Anteil wasserfreundlich und der hydrophobe Anteil ölfreundlich isL
Im Falle der Herstellung von Emulsionen von fluorierten Verbindungen in Wasser bestand der Anreiz, fluorierte Emulgatoren, d. h. Emulgatoren, deren hydrophober Anteil aus einem Perfluoralkylrest besieht, auf Grund der Löslichkeit dieser fluorierten Endgruppe in der zu emulgierenden Fluorvcbindung zu verwenden. Von der Anmelderin konnten auf diese Weise ausgezeichnete Emulsionen mit nichtionogenen fluorierten oberflächenaktiven Verbindungen der Formel Rr-(C2H4O)nH, in der η einen Wert von 10 bis 20 hat und Rf für —C6F1? und -C8F17 steht, hergestellt werden, aber ebenso wie im Falle der nichtfluorierten Emulgatoren mußte die Emulsion entweder mit einem mechanischen Homogenisator oder nach dem Ultraschallverfahren hergestellt werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist, Emulsionen von fluorierten Verbindungen in Wasser sehr leicht herzustellen, wenn nicht ein fluorierter Emulgator, sondern ein Gemisch von wenigstens zwei fluorierten Emulgatoren mit verschiedenen HLB-Werten verwendet wird, von denen einer hydrophil (hoher HLB-Wert) und der andere lipophil (niedriger HLB-Wert) ist. Bei einer bestimmten Zusammensetzung des Gemischs der oberflächenaktiven Verbindungen ist es möglich, Emulsionen herzustellen, ohne daß sehr wirksam gerührt wird und ohne daß Ultraschall zur Anwendung kommt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Emulsionen von fluorierten Verbindungen in Wasser oder in Salzlösungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die fluorierte Verbindung in Gegenwart je eines hydrophilen und eines lipophilen Emulgators emulgiert, die nicht-ionogene fluorierte oberflächenaktive Verbindungen der Formel
1J0 O (CH2CH2O)nH,
45
darstellen, in der Rr eine lineare oder verzweigte perfluorierte Gruppe der Formel CmF2nL1, in der m einen Wert zwischen 4 und 10 hat, α eine ganze Zahl zwisehen 1 und 4 und η eine Zahl zwischen 1 und 5 für den lipophilen Emulgator und zwischen 6 und 40 für den hydrophilen Emulgator bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung solcher fluorierter Emulsionen als Sauerstofftransportflüssigkeit, insbesondere als biologische Sauerstofftransportflüssigkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt: Eine bestimmte Menge des oben genannten Gemischs aus einem lipophilen und einem hydrophilen oberflächenaktiven Emulgator, wird in einen Behälter gegeben, der das zu emulgierende fluorierte Produkt und die dispergierende Phase, d. h. Wasser oder eine Salzlösung, enthält. Das Gemisch wird anschließend auf eine Temperatur oberhalb von 70'C erhitzt und dann der Abkhülung unter Rühren überlassen. Hierbei wird eine Emulsion gebil- 6,5 det, die von einer bestimmten Temperatur ab und in einem bestimmten Temperaturbereich transparent wird. Der Temrjeraturbereicp, in dem die Emulsion transparent ist, kann durch Zusatz des einen oder anderen der beiden Emulgatoren verändert werden. Die Emulgierung während der Abkühlung kann mit beliebigen Rührertypen erreicht werden. Für die Herstellung geringer Mengen von Emulsionen (100 bis 1000 ml) ist ein Laboratoriums-Magnetrührer völlig ausreichend.
Die Emulsion kann anschließend filtriert werden. Eine transparente Emulsion läßt sich sehr leicht mit einem Millipore-Filter von 0,22 μ unter eintr Druckdifferenz von 0,5 Bar filtrieren.
Die Emulsionen können durch Erhitzen auf 110 bis 1153C für 15 min sterilisiert werden. Durch dieses Erhitzen werden die Phasen getrennt, jedoch bildet sich die Emulsion sehr leicht erneut durch einfaches Kippen des Behälters, der auf eine Temperatur gekühlt ist, die in dem Bereich liegt, in dem die Emulsion stabil ist.
Im Temperaturbereich, in dem die Emulsionen transparent sind, sind sie sehr stabil. Die Abmessungen der Teilchen wurden durch Untersuchung mit dem Elektronenmikroskop nach Kohlenstoffreplikation bestimmt. Die Abmessungen fast aller Teilchen liegen unter 0,1 μ. Die Emulsionen bleiben mehrere Wochen stabil, ohne daß die Teilchen größer werden.
Durch Kühlen wird eine transparente Emulsion langsam milchig und sedimentiert dann. Diese Um-Wandlung ist jedoch völlig reversibel, und die transparente Emulsion wird durch einfaches Bewegen oder Schütteln nach Erwärmung auf eine Temperatur im Stabilitätsbereich rückgebildet. Durch Erhitzen wird die transparente Emulsion trübe, worauf Trennung der Phasen festzustellen ist. Auch diese Umwandlung ist reversibel.
Die Emulsionen können mehrere Monate sowohl bei einer Temperatur, bei der sie stabil und transparent bleiben, als auch bei einer niedrigeren Temperatur, bei der die Erscheinung der Sedimentation eintritt, gelagert werden. Im letzteren Fall ist es selbst nach längerer Lagerung z. B. von mehreren Monaten möglich, durch einfaches Erhitzen und leichtes Schütteln erneut eine transparente Emulsion zu erhalten.
Zur Herstellung von Emulsionen, die als Blutersatz verwendbar sind, muß die Konzentration des fluorierten Produkts gute Löslichkeit von Sauerstoff und Kohlensäure ermöglichen, ohne daß die Viskosität des Gemischs zu hoch wird. Die besten Ergebnisse werden mit Emulsionen erhalten, die 10 bis 30 "o der fluorierten organischen Verbindung enthalten. Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht die Herstellung soleher Emulsionen sowie die Herstellung von Emulsionen, die einen höheren oder geringeren Anteil der dispersen Phase enthalten.
Die für die Zwecke der Erfindung geeigneten fluorierten Verbindungen sind vollständig oder fast vollständig fluorierte, chemisch inerte, mit Wasser nicht mischbare, ungiftige organische Produkte, deren Dampfdruck so niedrig ist, daß sie im Kreislauf nicht sieden. Außerdem müssen die fluorierten Verbindungen natürlich eine solche Sauerstoffmenge lösen, daß die Löslichkeit von Sauerstoff in der endgültigen Emulsion mit dessen Löslichkeit im Blut vergleichbar ist. Das Problem der Löslichkeit von Kohlendioxyd ist weniger wichtig, da Kohlendioxyd in Fluorkohlenstoffen äußerst leicht löslich ist.
Als Beispiele von fluorierten Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung emulgierbar sind, seien genannt: Perfluorbutylamin, perfluoriertes Butyltetrahydrofuran, Perfluoroctan, Perfluordecalin,
PerfluonnethyldecalinJ.U-Trihydro-l-perfluordecen, U.U.l-Pentahydroperfluordecan und Verbindungen der allgemeinen Formel
CnF2n+1-CH = CH-C7nF81n+1
in der η und m gleiche oder verschiedene ganze Zahlen zwischen 2 und 10 sind, wobei die. Summe von η + m 8 oder mehr beträgt. Von dieser letztgenannten G nippe von Verbindungen wurden von der Anmeldenn msbesondere 1,2-Diperfluorhexyläthylen und 1-Perfluorbutyl-2-perfluoroctyIäthylen der Formel
C6F13CH = CHC6F13
Q ρ £pj _ CHC F
untersucht und verwendet. 1S
Die höheren Homologen sind feste Produkte („ = m = 8, Schmelzpunkt 56° C) die, wenn sie emulgiert werden, Cremes bilden, die in der Medizin oder Kosmetik geeignet sind. .
Die Löslichkeit von Sauerstoff in diesen fluorierten «> Verbindungen Hegt bei etwa 40 bis 60RaumteiIen Gas pro 100 Raumteilen fluorierter Verbindung bei 37 C und Normaldruck. Beispielsweise lost Perfluortr butylamin 45% Sauerstoff und 1,2-Diperfluorhexyläthylen 48,5%Sauerstoff. Die Löslichkeit von Koh- *5 lendioxyd in diesen beiden Verbindungen betragt 162 bzw. 230%.
Da die anionaktiven und Intionakuve» Tenside fast alle mit dem Blut unverträglich sind, da «e eine Hämolyse hervorrufen, wurden bisher nur nichtionogene fluorierte oberflächenaktive Stoffe verwendet. Oberflächenaktive Verb.ndungen d.eser Art. wie ■ ncrhpn Gesetzt und der Index η entspricht ei-Poissoηκκ Wert'Diese letztgenannten Produkte nem ™l^wohI a,s jiIophiie als auch als hydrophile herflächenaktive Verbindungen verwendet werden. Diese gemischten Produkte wurden von der Anmelde-Hn Loch vor allem als hydrophile Emulgatoren ver-.in Jfauc" scnwjerjg jst, die verschiedenen Athoxywenaei, mjt hohen Werten von η abzutren-
lierunf'PnjeIsweise wurden ausgezeichnete Ergebnisse
nen. öci*f Verbindungen der folgenden
mit oberflachenaKiiv
Formeln
pp OH.·—O—(CH2V-H2Ujn
£·£» ^H6-O-(CH2-CH2O)nH
erhalten worin « einen Wert zwischen 1 und 5 für das errι , hilem Charakter und einen Wert
^f1 ^nJ4J für das Produkt mit hydrophilem fischen buna w
C™™*J£ ™ · n von geeigneten oberflächenaktiven ,.,,,.„. können durch Kondensation von Verbindungen ^onn^ fixierten Alkoholen
^ischkondensation von Propylenoxyd und ^^^^^ hergestellt werden. Die Propoxylierungs-Athylenoxya η k vorteilhafte lipophüe ober-
"ro^ukte,, vprhinduneen
f.achenakuveVertand«ngen^ ^ ^
™εΓ Art der Emulsion, die hergestellt Mengenverhältnis der dispersen ^l\lfde\%spcrglcnacn oder geschlossenen Phase und ^r ^gierenden fluorierten Produkt
Phase,^0^™rt der geschlossenen Phase. Beispielsundjon^ der Art der g ^ ^ Vo|uiJ
we.se müssen tmu , Gewichts-
Äthoxylierung von fluorierten Alkoholen der Formel 35 verw«.denwrden.g ^ ^ ^^ n
R,.—(CH2)O—OH rierten Emulgators ermöglicht es, die Löslichkeit von
mmm
1 und 4 lst'
R,—(CH2U-O(CH2CH2O)nH,
e nach der Zahl der Äthylenoxydgruppen, d. h. in Abhängigkeit vom Wert von /7, ist es möglich, oberiächen'aktive Verbindungen entweder mit lilophilem Charakter (mit niedrigem Wert n) oder mit hydrophilem Charakter (mit hohem Wert „) herzustellen. Für die Herstellung der Emulsionen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung müssen wenigstens zwei oberflächenaktive Mittel verwendet werden, von denen das eine überwiegend hydrophil und das andere überwiegend lilophil ist. Dieses Gemisch kann mit den Produkten der vorstehenden Formel durch Auswahl eines Derivats mit hohem Wert von η (ζ. B. zwischen 6 und 40) und eines Derivats mit niedrigem Wert von η (z. B. zwischen 1 und 5) hergestellt werden.
Die geeigneten oberflächenaktiven Stoffe können wohldefinierte chemische Substanzen sein, die durch Abtrennung vom Produkt der Äthoxylierung erhalten werden. Wenn der Wert von η niedrig ist (I bis 5) können diese Produkte leicht in reiner Form durch fraktionierte Destillation erhalten werden. Geeignet sind auch Gemische von mehr oder weniger kondensierten Produkten, wie sie durch die Äthoxylierungsreaktion gebildet werden. Die Verteilung der verschiedenen Produkte folgt hierbei im wesentlichen dem .. mmmm
(CH1O)3H bei 37 C 29 Volumprozent Sauerstoff und die 2 verbindung C6F13(C2H4O)12H 25 Volumprozent Sauerstoff. Die Löslichkeit von Kohlensäure in den 45 beiden Verbindungen beträgt 'J^ 217%^
Das Mengenverhältnis de lipophilen Emulgators und des hydrophilen Emirfgators kann ,nnerha b
äußerst ™™Gnna\lK&""^£"*^ orientierende^versuche bestimmt werden. Es hangt
50 selbstverständlich von der Art der Emulgatoren selbst, von der Art des zu emulg.erenden Produkts sowie von der Art der geschlossenen Phase ab. Ferner ist es durch Wahl des Mengenverhältnisses der oberflächenaktiven Verbindungen möglich, den Stabilitatsbereich der 55 Emulsion zu bestimmen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfmdungsgemäße Verfahren sowie die nach diesem Verfahren hergestellten Emulsionen.
60 Beispiel 1
]n ejnen Glasreaktor werden die folgenden Reaktionstei|nehmer eingeführt:
g0Q m) ejner wäßrjgen Salzlösung der folgenden
Zusamrnenselzung:
65 .
NaCl °^ g/
KCl nw
CaCl2 · 2 H2O u.-"· g/'
MgCl2 · 6 H2O , 0,100 g/l 4,45 g hydrophiler Emulgator der Formel
NaH2PO4 · H20 0,050 g/l c F ,-„ m „
NaHCO3 1,000 g/l C6P15(C1H4O)20H
Hierbei wird eine Emulsion erhalten, die im Tempe-
Die Zusammensetzung dieser Lösung entspricht der 5 raturbereich von 35 bis 40°C transparent ist. zur Zeit in der Medizin als Blutersatz verwendeten
Flüssigkeit. Beispiel 4
200 ml 1,2-Diperfiuorhexyläthylen der Formel Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine
^- _,„ _,„ _ _, Emulsion aus den folgenden Bestandteilen hergestellt :
Cer13—L-H — CM—CgT13
,_, _,^ . . ... 10 80 ml destilliertes Wasser
67)5 g Em" ftormischung, bestehend aus 2Om, ^Diperfluorhexyläthylen
38,5 % einer destillierten Verbindung
der Formel C6F13CH = CH—C6F13
CgF13(C2H4O)3H und aus 2,4 g lipophiler Emulgator der Formel
61,5% eines Äthoxylierungsprodukts CgF^QH^H
der Formel 4,4 g hydrophiler Emulgator der Formel
C8F13(C2H4O)1213H C6F13(C2H4O)1213H
Die erste oberflächenaktive Verbindung ist ein reines ao Hierbei wird eine Emulsion erhalten, die zwischen
Produkt, das der genannten Formel entspricht, wäh- 35 und 42°C stabil und transparent ist.
rend die zweite oberflächenaktive Verbindung ein Wenn für die Herstellung dieser Emulsion 2,3 g der
Athoxylierungsprodukt ist, das Produkte mit verschie- Verbindung der Formel CgF13(C2H4O)3H und 4,5 g
denen Kondensationsgraden von Athylenoxyd enthält des gemischten Äthoxylierungsprodukts der Formel
und die obengenannten Bruttoformel hat. a5 C8F13(C2H4O)1213H verwendet werden, ist die Emulsion
Das Gemisch wird anschließend auf 7O0C gebracht im Temperaturbereich von 52 bis 6OC transparent, und dann der langsamen Abkühlung überlassen, wobei
mit einem Magnetrührer leicht gerührt wird. Hierbei Beispiel 5 wird eine Emulsion erhalten, die im Temperaturbereich
zwischen 35 und 40°C transparent ist. Die Emulsion Eine Emulsion wird auf die in Beispiel 1 beschriebene
wird anschließend bei dieser Temperatur mit einem " Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Millipore-Filter von 0,22 μ filtriert. Die Emulsion läßt 80 ml destilliertes Wasser
sich sehr leicht mit diesem Filter filtrieren, auf dem 20 ml 1,2-Diperfluorhexyläthylen
keinerlei Rückstand zurückbleibt (Filtrationsdauer r _ _
etwa 1 h auf einem Filter von 40 mm Durchmesser bei c,r13<_H — CH-c6r 13
einer Druckdifferenz von 0,4 Bar). Auf einem 0,1 μ- 3,8 g hydrophiles oberflächenaktives Mittel,
Filter ist die Emulsion dagegen nicht filtrierbar. bestehend aus einem gemischten Äthoxy-
Die Größe der Teilchen wird mit dem Elektronen- lierungsprodukt der Formel
mikroskop bestimmt. Diese Messung bestätigt die q ρ t£u O)nH
Beobachtungen bei den Filterversuchen, da.ß die große w _ *
Mehrzahl der Teilchen Abmessungen unter 0,2 μ worin " im Mittel 12,3 beträgt,
besitzt. ' 3,4 g lipophiles oberflächenaktives Mittel, be-
Die Viskosität der Emulsion ist bei 38C C maximal stehend aus einem gemischten Äthoxy-(5,12 cPs), und die Löslichkeit bei 37°C beträgt für lierungsprodukt der Formel Sauerstoff 15% und für Kohlensäure 90%. Bei dieser C6F13(C1H4O)nH mit der folgenden VerTemperatur hat die Emulsion ein spezifisches Gewicht teilung: von 1,51 g/cm3. _ . ^o/
Beispiel 2 2 6%
3 7°/
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird mit 5o . '*
den gleichen Mengen der dort verwendeten Salzlösun- 5 ^y
gen und des dort verwendeten fluoriertem Produkts, , -ζ°
jedoch unter Verwendung von 68,5 g einer Emulgator- '*
mischung, die zu 38 % aus der Verbindung der Formel Die erhaltene Emulsion ist im Temperaturbereich
CgF13(C2H4O)3H und zu 62% aus dem Äthoxylierungs- J5 von 35 bis 42° C transparent.
produkt der Formel CgF18(CJjH4O)1213H besteht, eine
Emulsion erhalten, die im Temperaturbereich von Beispiel 6
38 bis 45°C transparent ist . . ,. . „ -.,.,,., „, . ...
* Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine
Beispiel 3 Emulsion aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine 80 ml destilliertes Wasser
Emulsion aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 20ml Perfluorocten C8F18
80 ml destilliertes Wasser 2^ Hpophüer Emulgator der Formel
20 ml 1,2-Diperfluorhexyläthylen CeF13(C2H4O)3H
C9F13-CH = CH-CgF13 6s 4,1 g hydrophiler Emulgator der Formel
2,40 g lipophiler Emulgator der Formel C,F„(C,H4O)»H,
C8F13(C1H4O)3H Mittelwert von η = 12,3
Die Emulsion ist in einem Temperaturbereich von bis 25°C stabil und transparent.
Beispiel
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Emulsion aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
ml destilliertes Wasser ml 1,1,2-Trihydro-1 -perf luordecen
CC /"1LJ /""*LJ
gP17 V^n — ν_-Π2
g hydrophiler Emulgator der Formel
C6F13(C2H4O)nH
Mittelwert von η = 12,3 2,8 g lipophiler Emulgator der Formel
CgF13(C2H4O)nH
mit folgender Verteilung: s
n=l 7%
2 6%
3 7%
4 65% ao
5 13%
6 2%
Hierbei wird eine Emulsion erhalten, die zwischen und 40° C transparent ist.
Beispiel 8
In der gleichen Weise, wie für die vorstehenden Versuche beschrieben, wird eine Emulsion aus folgenden Bestandteilen hergestellt: _0
ml destilliertes Wasser ml Perfluortributylamin 4,1 g hydrophiler Emulgator der Formel
C8F13(C2H4O)nH
Mittelwert von η = 12,3 2,7 g lipophiler Emulgator der Formel C6F13(C2H4O)nH
mit folgender Verteilung:
n=\ 7%
2 6%
3 7%
4 65%
5 13%
6 2%
Auf diese Weise wird eine Emulsion erhalten, die im Temperaturbereich wzischen 30 und 420C transparent und stabil ist.
Wenn die gleiche Herstellung mit 2,4 g des lipophilen oberflächenaktiven Mittels und 4 g des hydrophilen oberflächenaktiven Mittels durchgeführt wird, wird eine Emulsion erhalten, die zwischen 45 und 500C transparent und stabil ist.
Beispiel 9
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Emulsion aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
80 ml destilliertes Wasser 20 ml Perfluorverbindung der Formel
C8F17-CH = CH-C4F9 2,4 g lipophiler Emulgator der Formel C6F13(C2H4O)3H
hydrophiler Emulgator der Formel 4,3 g C6F13(C2H4O)nH
Mittelwert von η — 12,3
Hierbei wird eine Emulsion erhalten, die zwischen 34 und 43° C transparent und stabil ist.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Emulsionen von fluorierten Verbindungen in Wasser oder in Salzlösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die fluorierte Verbindung in Gegenwart je eines hydrophilen und eines lipophilen Emulgators emulgiert, die nicht-ionogene fluorierte oberflächenaktive Verbindungen der Formel
DE2452513A 1973-11-07 1974-11-06 Verfahren zur Herstellung von Emulsionen von fluorierten Verbindungen Expired DE2452513C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7339533A FR2249657B1 (de) 1973-11-07 1973-11-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2452513A1 DE2452513A1 (de) 1975-05-28
DE2452513B2 true DE2452513B2 (de) 1976-08-19
DE2452513C3 DE2452513C3 (de) 1980-11-20

Family

ID=9127407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2452513A Expired DE2452513C3 (de) 1973-11-07 1974-11-06 Verfahren zur Herstellung von Emulsionen von fluorierten Verbindungen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3989843A (de)
JP (1) JPS5322140B2 (de)
BE (1) BE821592A (de)
CA (1) CA1033665A (de)
CH (1) CH593692A5 (de)
DE (1) DE2452513C3 (de)
ES (1) ES431706A1 (de)
FR (1) FR2249657B1 (de)
GB (1) GB1459824A (de)
IT (1) IT1050477B (de)
NL (1) NL179786C (de)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110474A (en) * 1977-08-26 1978-08-29 Suntech, Inc. Tetramethylpentane blood substitutes
US4183962A (en) * 1978-01-16 1980-01-15 Exxon Research & Engineering Co. Process for oxygenating blood by the utilization of liquid membranes
US4289499A (en) * 1978-10-13 1981-09-15 Childrens Hospital Medical Center Selecting perfluorocarbon compounds for synthetic blood
US4840617A (en) * 1980-04-14 1989-06-20 Thomas Jefferson University Cerebral and lumbar perfusion catheterization apparatus for use in treating hypoxic/ischemic neurologic tissue
US4445514A (en) * 1980-04-14 1984-05-01 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4657532A (en) * 1985-07-19 1987-04-14 Thomas Jefferson University Intra-peritoneal perfusion of oxygenated fluorocarbon
US4758431A (en) * 1980-04-14 1988-07-19 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4445886A (en) * 1980-04-14 1984-05-01 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4686085A (en) * 1980-04-14 1987-08-11 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4830849A (en) * 1980-04-14 1989-05-16 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4445500A (en) * 1982-03-03 1984-05-01 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4378797A (en) * 1980-04-14 1983-04-05 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4393863A (en) * 1980-04-14 1983-07-19 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4795423A (en) * 1980-04-14 1989-01-03 Thomas Jefferson University Oxygenated perfluorinated perfusion of the ocular globe to treat ischemic retinopathy
JPS56166637U (de) * 1980-05-14 1981-12-10
CA1181011A (en) * 1980-05-27 1985-01-15 Robert P. Geyer Perfluorinated n,n-dimethyl cyclohexylmethylamine and emulsions containing the same
US4369127A (en) * 1980-07-21 1983-01-18 Instrumentation Laboratory Inc. Blood gas control
FR2492814A1 (fr) * 1980-10-24 1982-04-30 Centre Nat Rech Scient Procede pour la synthese de composes hydrogenes et/ou fluores du type polyoxyethylene alkyl-ether, composes de ce type et application a titre d'agents tensio-actifs non ioniques
US4448188A (en) * 1982-02-18 1984-05-15 Laserscope, Inc. Method for providing an oxygen bearing liquid to a blood vessel for the performance of a medical procedure
US4446155A (en) * 1982-03-03 1984-05-01 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4446154A (en) * 1982-03-03 1984-05-01 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4445887A (en) * 1982-03-03 1984-05-01 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4450841A (en) * 1982-03-03 1984-05-29 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4445888A (en) * 1982-03-03 1984-05-01 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4451251A (en) * 1982-03-03 1984-05-29 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
FR2523956A1 (fr) * 1982-03-26 1983-09-30 Ugine Kuhlmann Bis-(perfluoroalkyl)-1,2-ethenes ramifies, leur preparation et leur utilisation comme transporteurs d'oxygene convertisseur electromecanique
US4397870A (en) * 1982-07-27 1983-08-09 The University Of Pennsylvania Process for prolonging retention of emulsion particles in the bloodstream
US4655959A (en) * 1983-06-28 1987-04-07 The Drackett Company Preparation of non-flammable aerosol propellant microemulsion system
US4536323A (en) * 1983-06-28 1985-08-20 The Drackett Company Non-flammable aerosol propellant microemulsion system
IT1183530B (it) * 1985-03-29 1987-10-22 Monteluos S P A Composizioni per cosmesi comprendente perfluoropolieteri
US5514720A (en) * 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5684050A (en) * 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5185099A (en) * 1988-04-20 1993-02-09 Institut National De Recherche Chimique Appliquee Visco-elastic, isotropic materials based on water, fluorinate sufactants and fluorinated oils, process for their preparation, and their use in various fields, such as optics, pharmacology and electrodynamics
FR2630347B1 (fr) * 1988-04-20 1991-08-30 Inst Nat Rech Chimique Materiaux viscoelastiques isotropes a base d'eau, de tensioactifs fluores et d'huiles fluorees, leur procede d'obtention et leurs applications dans divers domaines, tels que ceux de l'optique, de la pharmacologie et de l'electrodynamique
US5171755A (en) * 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4975468A (en) * 1989-04-03 1990-12-04 Affinity Biotech, Inc. Fluorinated microemulsion as oxygen carrier
US6458376B1 (en) 1990-09-27 2002-10-01 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery suspensions
US5518731A (en) * 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
FR2679150A1 (fr) * 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
US5846516A (en) * 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
US5595687A (en) * 1992-10-30 1997-01-21 Thomas Jefferson University Emulsion stability
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
FR2700696B1 (fr) * 1993-01-28 1995-04-07 Atta Dispersions, émulsions, microémulsions, gels et compositions à usage biomédical comprenant un composé organique fluoré iodé, utilisables notamment comme agent de contraste.
AU6175594A (en) * 1993-02-16 1994-09-14 Alliance Pharmaceutical Corporation Method of microemulsifying fluorinated oils
US5480914A (en) * 1994-05-06 1996-01-02 Allergan, Inc. Nonaqueous thixotropic drug delivery suspensions and methods of their use
US5567857A (en) * 1994-06-21 1996-10-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fluoroalkylethoxylate compositions having enhanced water solubility
WO1999025516A2 (en) * 1997-11-13 1999-05-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Methods of working metal and compositions useful as working fluids therefor
US6864386B1 (en) 2001-11-21 2005-03-08 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated compounds
US10426727B2 (en) 2014-04-25 2019-10-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer emulsions with branched semifluorinated block copolymer or phospholipid surfactant for the delivery of hydrophobic drugs

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1252728A (de) * 1970-04-23 1971-11-10

Also Published As

Publication number Publication date
AU7505274A (en) 1976-05-06
CA1033665A (en) 1978-06-27
NL179786C (nl) 1986-11-17
US3989843A (en) 1976-11-02
JPS5082225A (de) 1975-07-03
BE821592A (fr) 1975-02-17
ES431706A1 (es) 1976-11-16
NL179786B (nl) 1986-06-16
IT1050477B (it) 1981-03-10
DE2452513C3 (de) 1980-11-20
NL7414479A (nl) 1975-05-12
JPS5322140B2 (de) 1978-07-06
FR2249657B1 (de) 1977-04-15
FR2249657A1 (de) 1975-05-30
GB1459824A (en) 1976-12-31
CH593692A5 (de) 1977-12-15
DE2452513A1 (de) 1975-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2452513B2 (de) Verfahren zur herstellung von emulsionen von fluorierten verbindungen
DE69231503T2 (de) In hohem masse fluorierte, chlorsubstituierte organische verbindungen enthaltende emulsionen und methoden zu deren herstellung und verwendung
DE69220064T2 (de) Zusammensetzungen, die einen fluorokohlenwasserstoff und eine lipophile/fluorophile organische verbindung enthalten und ihre verwendungen
DE3785054T2 (de) Stabile emulsionen von stark fluorierten, organischen verbindungen.
DE69328192T4 (de) Injizierbare Arzneizubereitungen enthaltend Taxanderivate
DE3313002C2 (de)
DE60312010T2 (de) Perfluorkohlenwasserstoffemulsionen mit nicht fluorierten tensiden
DE60120775T2 (de) Stabile emulsionen, die auf tücher für die hautpflege verwendbar sind
EP2153889A2 (de) Nanoemulsionen und Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Formulierungen von Pflanzenschutz- und/oder Schädlingsbekämpfungsmitteln und/oder kosmetischen Zubereitungen
DE2407022A1 (de) Fluessiges wasserverdraengungsmittel
EP0631774B1 (de) Flüssige oder pastöse, lagerstabile, multiple Emulsion des Typs W1/O/W2
DE2404564A1 (de) Waessrige emulsion von gesaettigten aliphatischen perfluorkohlenstoffverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutersatzmittel und perfusionsfluessigkeit
CH519015A (de) Als Möbelpolitur geeignetes Aerosolgemisch und Verfahren zu dessen Herstellung
CH715855B1 (de) Zubereitung bestehend aus mindestens zwei Nanoemulsionen.
DE69403888T2 (de) Kosmetische Zusammensetzungen für Haarbleichung, Syntheseverfahren und Anwendungen
WO2024017699A2 (de) Verfahren zur herstellung einer kosmetischen wasser-in-öl-emulsion aus einer glycerin-in-öl-emulsion
DE3435517A1 (de) Vesikel bildende massen
DE10246706A1 (de) Homogene Mikroemulsion enthaltend Polyethylenglykol
EP0452344A1 (de) Fliessfähige, nichtionische fettstoffdispersion
DE2256757A1 (de) Fluessige zusammensetzung mit einem schwer loesbaren, lebende organismen beeinflussenden stoff oder stoffen dieser art
EP0196463A1 (de) Makroemulsionen
DE4329379C1 (de) Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren
DE10211140A1 (de) Stabile Dispersionskonzentrate
DE2224182A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer stabilen Emulsion von Fluorkohlenstoffpartikeln
DE3342509A1 (de) Nichtionische ungesaettigte chemische verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee