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DE2404564A1 - Waessrige emulsion von gesaettigten aliphatischen perfluorkohlenstoffverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutersatzmittel und perfusionsfluessigkeit - Google Patents

Waessrige emulsion von gesaettigten aliphatischen perfluorkohlenstoffverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutersatzmittel und perfusionsfluessigkeit

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Publication number
DE2404564A1
DE2404564A1 DE2404564A DE2404564A DE2404564A1 DE 2404564 A1 DE2404564 A1 DE 2404564A1 DE 2404564 A DE2404564 A DE 2404564A DE 2404564 A DE2404564 A DE 2404564A DE 2404564 A1 DE2404564 A1 DE 2404564A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
perfluoro
emulsion according
emulsion
acid
compound
Prior art date
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Granted
Application number
DE2404564A
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English (en)
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DE2404564C3 (de
DE2404564B2 (de
Inventor
Ryoichiro Murashima
Ryozo Watanabe
Koichi Yamanouchi
Kazumasa Yokoyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GC Biopharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Korea
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Green Cross Corp Korea filed Critical Green Cross Corp Korea
Publication of DE2404564A1 publication Critical patent/DE2404564A1/de
Publication of DE2404564B2 publication Critical patent/DE2404564B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2404564C3 publication Critical patent/DE2404564C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

" Wäßrige Emulsion von gesättigten aliphatischen Perfluorkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit "
Priorität: 5. Oktober 1973, Japan, Nr. 112 047/73
Die Erfindung betrifft eine wäßrige Emulsion von gesättigten aliphatischen Perfluorkohlenstoffverbindungen, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit.
Aus dem Buch "Organ Perfusion and Preservation", herausgegeben von J.C. Norman, Appleton-Century Crafts, New York, 1968, Kapitel 9, ist es bekannt, daß sich bestimmte Emulsionen von Fluorkohlenwasserstoffen als Blutersatzmittel und insbesondere als Injektionsflüssigkeiten zum Sauerstofftränsport anstelle von Blut in Säugetieren eignen.
Über den Zusammenhang zwischen der Toxizität oder schädlichen Nebenwirkungen und der Teilchengröße der Emulsionen verschiedener Fluorkohlenstoffverbindungen ist in der japanischen Offen-
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legungsschrift Nr. 22 612/73 beschrieben, daß Versuchstiere, deren Blut gegen eine Emulsion einer Fluorkohlenstoffverbindung
nicht
ausgetauscht wurde, nicht überleben, sofern die Emulsion/Teilchen mit einer Größe unter 0,4 Mikron besitzt und ihre durchschnittliche Teilchengröße 0,2 Mikron oder weniger beträgt.
Bei der Herstellung stabiler Emulsionen von Fluorkohlenstoffverbindungen mit derartig geringer Teilchengröße treten Schwierigkeiten auf Grund der großen Dichte der Fluorkohlenstoffverbindungen und der großen Grenzflächenspannung zwischen den Fluorkohlenstoff teilchen und Wasser auf. Dies beruht auf der extrem geringen Oberflächenspannung und der schlechten Affinität der Fluorkohlenstoffverbindungen gegenüber anderen Verbindungen. Ferner sind Emulgatoren nicht immer für sämtliche zu emülgierenden Fluorkohlenstoffverbindungen wirksam, sondern sie haben eine ziemlich spezifische V/irkung. Dies erschwert die Herstellung stabiler Emulsionen.
1970 hat R.P. Geyer berichtet, daß Ratten, deren Blut vollständig gegen eine Emulsion von Perfluortributylarain ausgetauscht wurde, 4 bis 8 Stunden überlebten. Diese Emulsion war durch ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 5000 bis 15 000 als nicht-ionisches Netzmittel stabilisiert. Die Emulsion hatte eine Teilchengröße von 0,5 bis 1 Mikron und war über einen langen Zeitraum stabil.
Derartige Emulsionen der gleichen Teilchengröße und Stabilität wie ,die vorgenannte Emulsion von Perfluörtributylamin, z.B. eine Emulsion von 2-Monohydrononacosafluor-3,6,9,12-tetraoxa-5,8,11-trimethylpentadecan, Perfluortetrahydrofuran, Perfluordecalin
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oder eines Perfluor-(methyldecalins) können jedoch nicht erhalten werden.
Außer dem vorgenannten Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat sind noch andere Stabilisatoren oder Emulgatoren für diesen Zweck genannt worden, wie Lecithin oder Phospholipide aus natürlichen Quellen, wie Eigelb oder Sojabohnen. Diese Emulgatoren wirken bei verschiedenen Fluorkohlenstoffverbindungen als universelle Emulgatoren und ergeben Emulsionen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,15 bis 0,3 Mikron unmittelbar nach der Herstellung der Emulsion. Derartige Emulsionensind jedoch empfindlich gegen Hitzesterilisation und Lagerung, und die Teilchengröße steigt auf Werte von 0,3 Mikron oder mehr an.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine stabile Emulsion einer Fluorkohlenstoffverbindung mit einer Teilchengröße von etwa 0,05 bis 0,3 Mikron zu schaffen, die hitzesterilisiert werden kann, und deren Teilchengröße auch bei längerer Lagerung nicht über Werte von 0,3 Mikron oder mehr ansteigt, und die sich
tund als Perfusionsflüssigkeiti als ungiftiges Blutersatzmittel' verwenden läßt. Diese Aufgabe
wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine Emulsion von gesättigten aliphatischen Perfluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und einer Teilchengröße von etwa 0,05 bis
ist 0,3 Mikron in einem wäßrigen Medium, die gekennzeichnet/durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Phospholipid als Emulgator und mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen,
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deren Salz oder Monoglycerid, wobei die Perfluorkohlenstoffverbindung mindestens einen alicyclischen oder heterocyclischen Ring, ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält.
Untersuchungen haben ergeben, daß die Fluorkohlenstöffverbindungen Perfluortributylamin und 2-Monohydrononacosafluor-3,6,9f 12-tetraoxa-5,8,11-trimethylpentadecan z.B. in der Leber und Milz über einen langen Zeitraum gespeichert werden, wenn sie Versuchstieren verabfolgt werden. Perfluortetrahydrofuran hat einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt und ruft Schädigungen in der Lunge hervor.
Die erfindungsgemäß verwendeten Perfluorkohlenstoffverbindungen haben gegenüber Organen oder Geweben keine derartigen schädigenden Wirkungen. Es handelt sich um gesättigte aliphatische Perfluorkohlenstof f verbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, von denen einige oder alle zumindest einen gesättigten alicyclischen oder heterocyclischen Ring zusammen mit einem Stickstoff- und/oder Sauerstoff-Heteroatom, ein aliphatisches tertiäres Amin zusammen mit einem Stickstoffatom oder einen aliphatischen
oder
Äther zusammen mit einem /mehreren Sauerstoffatomen bilden. Diese Verbindungen haben im allgemeinen einen Siedepunkt von etwa
140 bis 1600C, und sie können freien Sauerstoff in einer Menge
oder mehr Perfluorkohlenstoff^>
von 20 bis 30 Volumprozent; bezogen auf die /verbindung, transportieren.
Die erste Gruppe der erfindungsgemäß verwendeten Perfluorkohlenstoff verbindungen sind Perfluorcycloalkane oder Perfluor-(alkylcycloalkane), wie Perfluor-(C^-5-alkylcyclohexane), z.B. Per-
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fluor-(methylpropylcyclohexane), Perfluor-(butylcyclohexane), Perfluor-(trimethylcyclohexane), Perfluor-(äthylpropylcyclohexane) und Perfluor-(pentylcyclohexane), Perfluordecalin und Perfluor-(methyldecaline).
Die zweite Gruppe der erfindungsgemäß verwendeten Perfluorkohlenstoffverbindungen sind Perfluor-(alkyl-gesättigte-heterocyclische Verbindungen), wie Perfluor-(alkyltetrahydropyrane), z.B. Perfluor-(butyltetrahydropyrane), Perfluor-(pentyltetrahydropyrane) und Perfluor-(hexyltetrahydropyrane), Perfluor-(alkyltetrahydrofurane), wie Perfluor-(pentyltetrahydrofurane), Perfluor-(hexyltetrahydrofurane) und Perfluor-(heptyltetrahydrofurane), Perfluor-(N-alkylpiperidine), wie Perfluor-(N-pentylpiperidine), Perfluor-(N-hexylpiperidine) und Perfluor-(N-butylpiperidine), sowie Perfluor-(N-alkylmorpholine), wie Perfluor-(N-pentylraorpholine), Perfluor-(N-hexylmorpholine) und Perfluor-(N-heptylmorpholine).
Eine dritte Gruppe sind die Perfluor-(tert.-amine), wie Perfluor-(diäthylhexylamine), Perfluor-(dipropylbutylamine) und Perfluor-(diäthylcyclohexylamine), sowie Perfluor-(dioxaalkane), wie Perfluor-(alkylenglykoldialkyläther), z.B. Perfluor-(3,8-dioxa-2,9-dimethyldecan) oder Perfluor-(tetramethylenglykoldiisopropyläther), Perfluor-(3,7-dioxa-2,8-dimethylnonan) oder Perfluor-(trimethylenglykoldiisopropyläther) und Perfluor-(4,6-dioxa-5,5-dimethylnonan) oder Perfluor-(isopropylenglykol-din-propyläther).
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Diese Perfluo'rkohlenstoffverbindungen können entweder allein oder als Gemisch oder als Isomerengeraisch verwendet werden. Die Verbindungen sind entweder Handelsprodukte oder sie können in an sich bekannter Weise z.B. nach den in Industrial and Engineering Chemistry, Bd. 39 (19^9), S. 380, J. Chem. Soc, (1950), S. 3617, und Advance of Fluorine Chemistry, Bd. I (I960), S. 129 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Unter den.gesättigten aliphatischen Perfluorkohlenstoffverbindungen der vorgenannten Art sind Perfluordecalin und Perfluor-(methyldecaline) besonders bevorzugt, da sie leicht zugänglich sind, sich leicht zu einer Emulsion verarbeiten lassen und rasch aus dem Körper ausgeschieden werden.
Die Perfluorkohlenstoffverbindungen liegen in der Emulsion in einer Menge von 10 bis 40 Gewichtsprozent (G/V) vor. Der Ausdruck "G/V" bedeutet die Menge der Verbindung in Gramm pro 100 ml der Emulsion.
ι Als Phospholipide können erfindungsgemäß die üblichen Emulgatoren verwendet werden, vorzugsweise Eigelbphospholipid (Eigelblecithin) und Sojabohnen-Phospholipid (Sojabohnen-Lecithin). Das Phospholipid wird in der Emulsion in einer Menge von etwa 2 bis 6 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 3 bis 4 Gewichtsprozent (G/V) , verwendet.
Fettsäureverbindung wird vorzugsweise Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palraitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoieylsäure, ölsäure, Lino1säure oder
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Arachidonsäure oder deren Alkalimetallsalz oder Monoglycerid verwendet. Die Fettsäureverbindung kann entweder allein oder als ein Geraisch aus zwei oder mehr Fettsäureverbindungen in einer Menge von 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent (G/V) verwendet werden. Die bevorzugt verwendeten Fettsäureverbindungen enthalten 14 bis 20 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Kaliumpalmitat und Natriumoleat, da diese Verbindungen gut löslich sind und die Herstellung der Emulsion sehr vereinfachen.
Die Emulsion der Erfindung enthält die Perfluorkohlenstoffverbindungen in einer Teilchengröße von 0,05 bis 0,3 Mikron und mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 0,1 bis etwa 0,2 Mikron. Sie ist über einen langen Zeitraum stabil. Die Teilchengröße wird nach einer Modifikation der Zentrifugen-Sedimentationsmethode von T, Fugita, T. Suyama und K. Yokoyama ., Europ. Surg. Res., Bd. 3 (1971), Seiten 436 bis 453 bestimmt.
Die Stabilität einer Emulsion der Erfindung geht aus den in Tabelle I zusammengefaßten Werten hervor. Hier ist die Stabilität gegen 30minütige Sterilisation bei 1000C und Lagerung bei 40C von 5 Proben einer Perfluordecalinemulsion angegeben, die mit Eigelb-Phospholipid mit oder ohne Zusatz von Kaliumpalmitat bzw. Natriumoleat emulgiert worden war. Die verwendeten Mengen der Verbindungen in der Emulsion sind ebenfalls in der Tabelle I zusammengefaßt. Ferner enthalten die Proben 2,5 Gewichtsprozent (G/V) Glycerin, um die Emulsionen auf den osmotischen Druck des Blutes einzustellen.
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Tabelle I
cn ο co
P.erfluorkohlen- Emulgator Emulgatorhilfs- durchsrhnittliche Teilchengröße, Mikron η ^Omin.
S xsa-		 nach 1 mo
natiger
Lagerung		 nach 3 mo-
natiger
Lagerung
bei 4°C
stoff stoff OO unmittel
bar nach
der Her
stellung		 0,175 0,185 0,185
Perfluor- Eigelb- Kalium- <Ο'Οθ4> 0,120 0,155 0,160 0,170
decalin Phospho- Palmitat(0,02) 0,115 0,165 0,175 0,185
25 % lipid
4 % 		Natrium-(0'004) 0,115 0,140 0,150 0,155
oleat (0i02) 0,105 0,225 0,381 >0,4
kein Zusatz 0,155
tsj> CD CJTl
Die Emulsion der Erfindung hat eine durchschnittliche Teilchengröße von höchstens 0,2 Mikron,und sie enthält keine Teilchen mit einer Größe von oberhalb 0,3 Mikron. 70 bis 80 Prozent der Teilchen haben eine Teilchengröße unterhalb 0,2 Mikron. Somit ist die Emulsion der Erfindung wesentlich weniger schädlich als die bekannten Emulsionen.
Durch Einverleiben der entsprechenden Menge Natriumchlorid oder eines anderen Elektrolyts, einschließlich der Bestandteile von Ringer-Lösung oder Milchsäure enthaltender Ringer-Lösung, kann die Emulsion der Erfindung auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt werden. Zu diesem Zweck wird vorzugsweise Glycerin in einer Menge von 2,5 Gewichtsprozent (G/V) verwendet, da Glycerin nicht nur den osmotischen Druck der Emulsion einstellt, sondern auch zur Erhöhung der Stabilität der Emulsion beiträgt.
Die Emulsion der Erfindung kann Sauerstoff in einer Menge von etwa 2,5 bis etwa 10 Volumprozent, bezogen auf die Emulsion, je nach dem Gehalt der Bestandteile in der Emulsion, transportieren. Da die Emulsion die Perfluorkohlenstoffverbindung in sehr ■ feiner Teilchengröße enthält, die sich nicht zu groben größeren Teilchen während der Lagerung zusammenballen, kann die Emulsion Säugetieren ohne Gewebeschädigung verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß verwendeten Perfluorkohlenstoffverbindungen werden nach Verabreichung in Form einer Emulsion wieder ausgeatmet } und es wird keine Speicherung in der Leber und Milz beobachtet.
Die Emulsion der Erfindung wird Tieren oder Menschen als Blutersatzmittel in Gegenwart von Sauerstoff in einer Menge, die der
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zu ersetzenden Blutmenge entspricht, verabfolgt. Außer als Blutersatzmittel kann die Emulsion der Erfindung auch zur Perfusion
/die Konservierung von inneren Organen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Emulsion der Erfindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phospholipid, mindestens eine Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid sowie die Perfluorkohlenstoffverbindung in einem wäßrigen Medium homogen vermischt und die erhaltene rohe Emulsion bei Temperaturen von 45 bis 55°C und Drücken von 100 bis 500 kg/cm durch einen Schlitz preßt, bis die Teilchengröße der Perfluorkohlenstoffverbindung im Bereich von 0,05 bis 0,3 Mikron liegt.
Das homogene Vermischen der vorgenannten Bestandteile kann in herkömmlichen Mischvorrichtungen durchgeführt werden. Die Emulgierung des Gemisches wird mit Hilfe eines Hochdruck-Horaogenisators durchgeführt. Bei dieser Vorrichtung handelt es sich um eine Hochdruckpumpe, mit der man ein Gemisch von zwei miteinander nicht mischbaren Flüssigkeiten durch einen Schlitz unter hohem Druck und bei sehr hoher Geschwindigkeit drückt, um auf die Flüssigkeiten hohe Scherkräfte auszuüben. Ein typischer Homogenisator ist z.B. ein Homogenisator des Monton-Gaulin-Typs. In einem Homogenisator dieses Typs wird die rohe Emulsion mehrmals unter einem Gesamtdruck von etwa 500 kg/cm2 umgewälzt. Man erhält auf diese Weise die stabile Emulsion der Erfindung. Die Arbeitstemperatur wird auf einen Bereich von 45 bis 55°C, vorzugsweise 48 bis 52°C eingestellt.
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Die Beispiele' erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
8,5 Liter einer Milchsäure enthaltenden Ringerlösung werden mit 400 g Eigelb-Phospholipid und 400 mg Natriumpalmitat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt. Man erhält eine Phospholipiddispersion, die unter kräftigem Rühren in einem Homogenisator mit 2,5 kg Perfluordecalin versetzt wird. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine rohe Emulsion,die in den Vorratsbehälter eines Monton-Gaulin-Laborhomogenisators des Typs 15M-8BA eingespeist wird. Die Rohemulsion wird durch die beiden Stufenventile unter einem Gesamtdruck von 500 kg/cm umgewälzt. Zunächst werden die Ventile der zweiten Stufe soweit geöffnet, daß sich ein Druck von 100 kg/cm einstellt. Sodann werden die Ventile der ersten Stufe soweit geschlossen, daß sich ein Gesamtdruck von 500 kg/cm einstellt. Die Temperatur wird auf einen Wert von 50 +_ 50C eingestellt. Die Rohemulsion wird solange umgewälzt, bis eine stabile Emulsion erhalten wird.
Der Gehalt an Perfluordecalin in der stabilen Emulsion beträgt 27,3 Gewichtsprozent (G/V). Sämtliche Teilchen haben eine Teilchengröße unter 0,3 Mikron. Die durchschnittliche Teilchengröße beträgt 0,16 Mikron. Die Teilchengröße ändert sich nur unwesentlieh, wenn man die Emulsion in Ampullen abfüllt und 30 Minuten bei 1000C sterilisiert.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Natriumpalmitat wiederholt. Die erhaltene Emulsion enthält eine beträchtliche Menge an Teilchen mit einer Größe von oberhalb
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0,3 Mikron sowie eine geringe Menge von Teilchen mit einer Teilchengröße oberhalb 0,4 Mikron. Die Teilchengrößenverteilung und die durchschnittliche Größe der beiden Proben sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Beispiel 2
Durch Vermischen von 350 g Sojabohnen-Phospholipid, 1 g Caprylsäure und 7,0 Liter physiologischer Kochsalzlösung mit einem Propellerrührer wird eine Suspension hergestellt. Die Suspension wird mit 2,5 kg eines Isomerengemisches von Perfluor-(methyldecalinen) versetzt, und das Gemisch wird mit dem Propellerrührer kräftig gerührt. Die erhaltene Rohemulsion wird gemäß Beispiel 1 weiter emulgiert. Es wird eine stabile Emulsion mit einem Gehalt von 32,1 Gewichtsprozent (G/V) an Perfluor-(methyldecalinen) erhalten. Die durchschnittliche Teilchengröße und die Teilchengrößenverteilung der erhaltenen Emulsion sind in Tabelle II zusammen mit den Werten für eine Probe angegeben, die auf die gleiche Weise, jedoch ohne Zusatz von Caprylsäure, hergestellt wurde.
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 2 wird aus 50 g Eigelb-Phospholipid, 0,2 g Stearinsäuremonoglycerid, 850 ml physiologischer Kochsalzlösung und 300 g Perfluor-(diäthylcyclohexylamin) eine Emulsion hergestellt, die die Perfluorkohlenstoffverbindung in einer Menge von 30,2 Gewichtsprozent (G/V) enthält. Die durchschnittliche Teilchengröße und die Teilchengrößenverteilung der Emulsion sind ebenfalls in Tabelle II zusammen mit den Werten für eine Emulsion angegeben*, die auf die gleiche Weise, jedoch ohne Verwen-
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dung von Steärinsäureiaonoglycerld, hergestellt worden war.
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Tabelle II
απ O co co
Bei
spiel		 Ferfluorkohlen-
stoff		 Emulgator
I		 Emulgator-
hilfsstoff
I		 durchschnittl.
Teilchen
größe		 0,32u Teilchenerößenverteilunisc, % 0,1-0,2/1 0,2-0,3u. >0,3ju m
1 I
Perfluor-
decalin		 Eigelb- .
Phospho-
lipid		 Natrium-
palmitat		 0,16u C 0f1)i 44,7 20,1 0
2 Perfluor-
(methyl-
decaline)		 Sojabohnen-
Phospho-
lipid		 kein Zusatz O,35u 35,2 18,3 15,5 56,0
3 Perfluor-. (di-
äthylcyclo-
hexylamin)		 Eigelb-
Phospho-
lipid		 Capryl-
säure		 0,16u 11,2 37,5 30,1 0
kein Zusatz O,37u 32,4 10,2 13,1 66,1
Stearinsäure- η 15u
monoglyceridj ' ^
l ' ι		 10,1 46,2 20,3 0
j kein Zusatz 33,5 18,0 17,5 48,0
16,5
t
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 1 wird aus 400 g Eigelb-Phospholipid, 400 mg Kaliumpalmitat, 8,5-Liter einer 2,5prozentigen wäßrigen Glycerinlösung und 2,5 kg Perfluordecalin eine Emulsion hergestellt, die die Perfluorkohlenstoffverbindung in einer Menge von 26,8 Gewichtsprozent (G/V) enthält. Die durchschnittliche Teilchengröße der Emulsion beträgt 0,118 Mikron, nach 30minütiger Sterilisation bei 1000C 0,170 Mikron und nach 3monatiger Lagerung bei 4°C 0,180 Mikron. Die Emulsion enthält keine Teilchen mit einer Teilchengröße oberhalb 0,3 Mikron.
Beispiel 5
Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch werden 2 g Natriumoleat anstelle von 400 mg Kaliumpalmitat verwendet. Man erhält eine 27,1gewichtsprozentige Perfluordecalin-Emulsion. Die durchschnittliche Teilchengröße der Emulsion beträgt 0,110 Mikron, nach 30minütiger Sterilisation bei 1000C 0,145 Mikron und nach 3monatiger Lagerung bei 4°C 0,160 Mikron. Die Emulsion enthält keine Teilchen mit einer Größe oberhalb 0,3 Mikron.
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Claims (19)

  1. -16- 2Λ0Α56Λ
    Patentansprüche
    (fj Emulsion von gesättigten aliphatischen Perfluorkohlenstoff verbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und einer Teilchengröße von etwa 0,05 bis 0,3 Mikron in einem wäßrigen Medium, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Phospholipid als Emulgator und mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid, wobei die Perfluorkohlenstoffverbindung mindestens einen alicyclisehen 'oder heterocyclischen Ring, ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält.
  2. 2. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfluorkohlenstoffverbindung ein Perfluorcycloalkan oder Perfluor- (alkylcycloalkan) ist.
  3. 3. Emulsion nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Perfluorcycloalkan Perfluordecalin oder ein Perfluor-(methyldecalin) ist.
  4. 4. Emulsion nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Perfluor-(alkylcyclohexan) ein Perfluor-(butylcyclohexan), Perfluor-(methylpropylcyclohexan), Perfluor-(trimethylcyclohexan), Perfluor-(äthylpropylcyclohexan) oder Perfluor-(pentylcyclohexan) ist.
  5. 5. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfluorkohlenstoffverbindung eine gesättigte heterocyclische Perfluorkohlenstoffverbindung ist.
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  6. 6. Emulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigte heterocyclische Perfluorkohlenstoffverbindung ein Perfluor-(butyltetrahydropyran), Perfluor-(pentyltetrahydropyran), Perfluor-(hexyltetrahydropyran), Perfluor-(pentyltetrahydrofuran), Perfluor-(hexyltetrahydrofuran), Perfluor-(heptyltetrahydrofuran), Perfluor-(N-hexylpiperidin), Perfluor-(N-butylpiperidin), Perfluor-(N-pentylmorpholin), Perfluor-(N-hexylmorpholin) oder Perfluor-(N-heptylmorpholin) ist.
  7. 7. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfluorkohlenstoffverbindung eine Perfluorkohlenstoffverbindung mit tertiärer Aminogruppe oder ein Perfluor-(dioxaalkan) ist.
  8. 8. Emulsion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Perfluorkohlenstoff mit tertiärer Aminogruppe eine Perfluor-(diäthylhexylamin), Perfluor-(dipropylbutylamin) oder Perfluor-(diäthylcyclohexylamin) ist.
  9. 9. Emulsion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Perfluor-(dioxaalkan) der Perfluor-(tetramethylenglykoldiisobutyläther), Perfluor-(trimethylenglykoldiisobutyläther) oder Perfluor-(isopropylidenglykol-d-n-propyläther) ist.
  10. 10. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige Medium eine isotonische Lösung ist.
  11. 11. Emulsion nach Anspruch 10, dadurch-gekennzeichnet, daß die isotonische Lösung eine 2,5gewichtsprozentige wäßrige Glycerinlösung ist.
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  12. 12. Emulsion nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 10 bis 40 Gewichtsprozent (G/V) der Perfluorkohlenstoffverbindung, 2 bis 6 Gewichtsprozent (G/V) des Phospholipids und 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent (G/V) der Fettsäureverbindung.
  13. 13. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäureverbindung Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleinsäure, Ölsäure, Linolsäure oder Arachidonsäure oder deren Alkalimetallsalz, oder Monoglycerid ist.
  14. 14. Emulsion nach Anspruch 1 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäureverbindung KaiiumpaImitat ist.
  15. 15. Emulsion nach Anspruch 1 und 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäureverbindung Natriumoleat ist.
  16. 16. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid Eigelb- oder Sojabohnen-Phospholipid ist.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung der Emulsion nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phospholipid, mindestens eine Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid sowie die Perfluorkohlenstoffverbindung in einem wäßrigen Medium homogen vermischt und die erhaltene rohe Emulsion bei Temperaturen von 45 bis 55°C und Drücken von 100 bis 500 kg/cm durch einen Schlitz preßt, bis die Teilchengröße der .Perfluorkchlenstoffverbindung im Bereich von 0,05 bis 0,3 Mi-
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    krön liegt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Perfluorkohlenstoffverbindung in einer Menge von 10 bis ^O Gewichtsprozent (G/V), das Phospholipid in einer Menge von 2 bis 6 Gewichtsprozent (G/V) und die Fettsäureverbindung in
    einer Menge von 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent (G/V) einsetzt.
  19. 19. Verwendung der Emulsion gemäß Anspruch 1 als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit.
    5 0 9 8 16/1161
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