DE2404564B2

DE2404564B2 - Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wässrige Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2404564B2
Application number: DE2404564A
Authority: DE
Inventors: Ryoichiro Kashihara Murashima; Ryozo Takatsuki Watanabe; Koichi Sakai Yamanouchi; Kazumasa Suita Yokoyama
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1973-10-05
Filing date: 1974-01-31
Publication date: 1980-08-21
Also published as: FR2246262A1; DK88174A; ATA78374A; GB1445925A; FR2246262B1; CA1042345A; JPS5069219A; DE2404564C3; CH598749A5; US3962439A; SE7400989L; SE403433B; NL7402664A; DE2404564A1; AU6520074A; AT333962B; AU471724B2; JPS5331209B2; DK137433C; NL159007B

Description

welche auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt und mit Sauerstoff beladen sein kann.

2. Verfahren zur Herstellung der Emulsion nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet daß man ein Phospholipid mit mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid sowie Perfluordecalin in einem wäßrigen Medium homogen vermischt und die erhaltene rohe Emulsion bei Temperaturen von 45 bis 55° C und Drücken von 100 bis 500 kg/cm² durch einen Schlitz preßt, bis die Teilchengröße des Perfluordecalins im Bereich von 0,05 bis 0,3 Mikron liegt.

Aus dem Buch »Organ Perfusion and Preservation«, herausgegeben von ]. C. Norman, Appleton-Century Crafts, New York, 1968, Kapitel 9, ist es bekannt, daß sich bestimmte Emulsionen von Fluorkohlenwasserstoffen als Blutersatzmittel und insbesondere als Injektionsflüssigkeiten zum Sauerstofftransport anstelle von Blut in Säugetieren eignen.

Über den Zusammenhang zwischen der Toxizität oder schädlichen Nebenwirkungen und der Teilchengröße der Emulsionen verschiedener Fluorkohlenstoffverbindungen ist in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 22 162/73 beschrieben, daß Versuchstiere, deren Blut gegen eine Emulsion einer Fluorkohlenstoffverbindung ausgetauscht wurde, nur dann überleben, wenn die Emulsion Teilchen mit einer Größe unter 0,4 Mikion besitzt und ihre durchschnittliche Teilchengröße 0,2 Mikron oder weniger beträgt.

Bei der Herstellung stabiler Emulsionen von Fluorkohlenstoffverbindungen mit derartig geringer Teilchengröße treten Schwierigkeiten auf Grund der großen Dichte der Fluorkohlenstoffverbindungen und der großen Grenzflächenspannung zwischen den Fluorkohlenstoffteilchen und Wasser auf. Dies beruht auf der extrem geringen Oberflächenspannung und der schlechten Affinität der Fluorkohlenstoffverbindungen gegenüber anderen Verbindungen. Ferner sind Emulgatoren nicht immer für sämtliche zu emulgierenden Fluorkohlenstoffverbindungen wirksam, sondern sie haben eine ziemlich spezifische Wirkung. Dies erschwert die Herstellung stabiler Emulsionen.

R. P. Geyer hat in Federation Proceedings, Bd. 29 (1970), S. 1758-1763, berichtet, daß Ratten, deren Blut vollständig gegen eine Emulsion von Perfluortribuiy!- amin ausgelauscht wurde, 4 bis 8 Stunden überlebten. Diese Emulsion war durch ein Pulyoxyäthylen-Pulyoxy propylen-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 5000 bis 15 000 als nicht-ionisches Netzmittel stabilisiert. Die Emulsion hatte eine Teilchengröße von 0,5 bis 1 Mikron und war über einen langen Zeitraum stabil.

Derartige Emulsionen der gleichen Teilchengröße und Stabilität wie die vorgenannte Emulsion von Perfluortributylamin, z. B. eine Emulsion von

2- Monohydrononacosafluor-3,6,9,12-tetraoxa-5,8,11-trimethylpentadecan,

Perfluortetrahydrofuran,
Perfluordecalin oder eines
Perfluor-(methyldecalins)
können jedoch nicht erhalten werden.

id Außer dem vorgenannten Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat sind noch andere Stabilisatoren oder Emulgatoren für diesen Zweck genannt worden, wie Lecithin oder Phospholipide aus natürlichen Quellen, wie Eigelb oder Sojabohnen, auch in Verbindung mit u. a. Perfluordecalin oder anderen Perfluorkohlenstoffen, vgl. DE-OS 21 44 094. Diese Emulgatoren wirken bei verschiedenen Fluorkohlenstoffverbindungen als universelle Emulgatoren und ergeben Emulsionen mit einer durchschnittlichen

2(i Teilchengröße von 0,15 bis 0,3 Mikron unmittelbar nach der Herstellung der Emulsion. Derartige Emulsionen sind jedoch empfindlich gegen Hitzesterilisation und Lagerung, und die Teilchengröße steigt auf Werte von 0,3 Mikron oder mehr an.

:j Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine stabile Emulsion einer bestimmten Fluorkohlenstoffverbindung mit einer Teilchengröße von etwa 0,05 bis 0,3 Mikron zu schaffen, die hitzesterilisiert werden kann und deren Teilchengröße auch bei längerer Lagerung

3D nicht über Werte von 0,3 Mikron oder mehr ansteigt, und die sich als ungiftiges Blutersatzmittel und als Perfusirinsflüssigkeit verwenden läßt. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten

π Gegenstand.

Untersuchungen haben ergeben, daß die Fluorkohlenstoffverbindungen Perfluortributylamin und 2-Monohydronoacosafluor-3,6,9,12-tetraoxa-5,8,11-triniethylpentadecan z. B. in der Leber und Milz über einen langen

4i] Zeitraum gespeichert werden, wenn sie Versuchstieren verabfolgt werden. Perfluortetrahydrofuran hat einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt und ruft Schädigungen in der Lunge hervor.

Das erfindungsgemäß verwendete Perfluordecalin

4"> hat gegenüber Organen oder Geweben keine derartigen schädigenden Wirkungen, und es kann freien Sauerstoff in einer Menge von etwa 40 Volumprozent, bezogen auf die Perfluorkohlenstoffverbindung, transportieren. Perfluordecalin hat den weiteren Vorteil, daß es besonders

in rasch aus dem Körper ausgeschieden wird. Die Halbwertszeit des Verbleibs in der Ratte beträgt 7,2 Tage bei einer Dosis von 4 g/kg Körpergewicht.

Die Perfluorkohlenstoffverbindung liegt in der Emulsion in einer Mi'iige von 10 bis 40 Gewichtsprozent

υ (G/V) vor. Der Ausdruck »G/V« bedeutet die Menge der Verbindung in Gramm pro 100 ml der Emulsion.

Als Phospholipide können erfindungsgemäß die üblichen Emulgatoren verwendet werden, vorzugsweise Eigelbphospholipid (Eigelblecithin) und Sojabohnen-Mi Phospholipid (Sojabohnen-Lecithin). Das Phospholipid wird in der Emulsion in einer Menge von etwa 2 bis 6 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 3 bis 4 Gewichtsprozent (G/V), verwendet.
Als Fetisäureverbindung wird vorzugsweise Capryl-

n'> säure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palrnitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleylsäure, ölsäure, Linolsäure oder Arachidonsäure oder deren Alkaümctaüsa!?. oder Monoglycerid verwendet. Die

Fettsäureverbindung kann entweder allein oder als ein Gemisch aus zwei oder mehr Fettsäureverbindungen in einer Menge von 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent (G/V) verwendet werden. Die bevorzugt verwendeten Fettsäureverbindungen enthalten 14 bis 20 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Kaliumpalmitat und Natriumoleat, da diese Verbindungen gut löslich sind und die Herstellung der Emulsion sehr vereinfachen.

Die Emulsion der Erfindung enthält die Perfluorkohlenstoffverbindung in einer Teilchengröße von 0,05 bis 0,3 Mikron und mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 0,1 bis etwa 0,2 Mikron. 70 bis 80 Prozent der Teilchen haben eine Teilchengröße unterhalb 0,2 Mikron. Sie ist über einen langen Zeitraum stabil. Die Teilchengröße wird nach einer Modifikation der Zentrifugen-Sedimentationsmethode von T. Fugita, T. Suyama und K. Yokoyama, Europ. Surg. Res., Bd. 3 (1971), Seiten 436 bis 453, bestimmt

Die Stabilität einer Emulsion der Erfindung geht aus den in Tabelle I zusammengefaßten Werten hervor. Hier ist die Stabilität gegen 30minütige Sterilisation bei 100⁰C und Lagerung bei 4° C von 5 Proben einer Perfluordecalinemulsion angegeben, die mit Eigelb-Phosphorlipid mit oder ohne Zusatz von Kaliumpalmitat bzw. Natriumoleat emulgiert worden war. Die verwendeten Mengen der Verbindungen in der Emulsion sind ebenfalls in der Tabelle I zusammengefaßt. Ferner enthalten die Proben 2,5 Gewichtsprozent (G/V) Glycerin, um die Emulsionen auf den osmotischen Druck des Blutes einzustellen.

Tabelle I

Perfluorkohlen-	Emulgator	Emulgatorhilfs- stoff (%)	Durchschnittliche Teilchengröße,	nach 30min. Sterilisation	Mikron	nach 3mo- natiger Lagerung bei 4= C
		Kaliumpalmitat (0,004) (0,02)	unmittelbar nach der Herstellung	0,175 0,155	nach 1 mo natiger Lagerung bei 4° C	0,185 0,170
Perfluordecalin 25%	Eigelb- Phospholipid 4%	Natriumoleat (0,004) (0,02)	0,120 0,115	0,165 0,!40	0,185 0,160	0,185 0,155
		kein Zusatz	0,115 0,105	0,225	0,175 0,150	>0,4
		0,155	0,381

Durch Einverleiben der entsprechenden Menge Natriumchlorid oder eines anderen Elektrolyts, einschließlich der Bestandteile von Ringer-Lösung oder Milchsäure enthaltender Ringer-I ösung, kann die Emulsion der Erfindung auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt werden. Zu diesem Zweck wird vorzugsweise Glycerin in einer Menge von 2,5 Gewichtsprozent (G/V) verwendet, da Glycerin nicht nur den osmotischen Druck der Emulsion einstellt, sondern auch zur Erhöhung der Stabilität der Emulsion beiträgt.

Da die Emulsion die Perfluorkohlenstoffverbindung in sehr feiner Teilchengröße enthält, die sich nicht zu groben größeren Teilchen während der Lagerung zusammenballen, kann die Emulsion Säuretieren ohne Gewebeschädigung verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß verwendete Perfluorkohlenstoffverbindung wird nach Verabreichung in Form einer Emulsion wieder ausgeatmet, und es wird keine Speicherung in der Leber und Milz beobachtet.

Die Emulsion der Erfindung wird Tieren oder Menschen als Blutersatzmittel in Gegenwart von Sauerstoff in einer Menge, die der zu ersetzenden Blutmenge entspricht, verabfolgt. Außer als Blutersatzmittel kann die Emulsion der Erfindung auch zur Perfusion für die Konservierung von inneren Organen verwendet werden.

Das homogene Vermischen der vorgenannten Bestandteile in herkömmlichen Mischvorrichtungen durchgeführt werden. Die Emulgierung des Gemisches wird mit Hilfe eines Hochdruck-Homogenisators durchgeführt. Bei dieser Vorrichtung handelt es sich um eine Hochdruckpumpe, mit der man ein Gemisch von zwei miteinander nicht mischbaren Flüssigkeiten durch jj einen Schlitz unter hohem Druck und bei sehr hoher Geschwindigkeit drückt, um auf die Flüssigkeiten hohe Scherkräfte auszuüben. Ein typischer Homogenisator ist z. B. ein Homogenisator des Monton-Gaulin-Typs. In einem Hoinogenisator dieses Typs wird die rohe

4(i Emulsion mehrmals unter einem Gesamtdruck von etwa 500 kg/cm² umgewälzt. Man erhält auf diese Weise die stabile Emulsion der Erfindung. Die Arbeitstemperatur wird auf einen Bereich von 45 bis 55⁰C, vorzugsweise 48 bis 52° C eingestellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

8,5 Liter einer Milchsäure enthaltenden Ringerlösung werden mit 400 g Eigelb-Phospholipid und 400 mg

μ Natriumpalmitat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt. Man erhält eine Phospholipiddispersion, die unter kräftigem Rühren in einem Homogenisator mit 2,5 kg Perfluordecalin versetzt wird. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine rohe Emulsion, die in den Vorratsbehälter eines Monton-Gaulin-Laborhomogenisators des Typs 15M-8BA eingespeist wird. Die Rohemulsion wird durch die beiden Stufenventile unter einem Gesamtdruck von 500 kg/cm² umgewälzt. Zunächst werden die Ventile der zweiten Stufe soweit geöffnet, daß sich ein Druck von 100 kg/cm² einstellt. Sodann werden ilie Ventile der ersten Stufe soweit geschlossen, daß sich ein Gesamtdruck von 500 kg/cm² einstellt. Die Temperatur wird auf einen Wert von 50±5°C eingestellt. Die Rohemulsion

h") wird solange umgewälzt, bis eine stabile Emulsion erhalten wird.

Der Gehalt an Perfluordecalin in der stabilen Emulsion beträgt 27,3 Gewichtsprozent (G/V). Sämtli-

ehe Teilchen haben eine Teilchengröße unter 0,3 Mikron. Die durchschnittliche Teilchengröße beträgt 0,16 Mikron. Die Teilchengröße ändert sich nur unwesentlich, wenn man die Emulsion in Ampullen abfüllt und 30 Minuten bei 100°C aerilisiert.

Das vorstehend beschriebene Verfahren wird ohne Verwendung von Natriumpalmitat wiederholt. Die erhaltene Emulsion enthält eine betrachtliche Menge an Teilchen mit einer Größe vor oberhalb 0,3 Mikron sowie eine geringe Menge von Teilchen mit einer Teilchengröße oberhalb 0,4 Mikron. Die Teilchengrößenverteilung und die durchschnittliche Größe der beiden Proben sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Beispiel Perfluorkohlen- Emulgator
stoff

Emulgator- Durch-

hilfsstoff schnittl.

Teilchengröße TeilchengröBenverteilung, %

<0,l μ 0,1-Ο^μ 0.2-0,3μ >03μ

1	Perfluor-	Eigelb-	Natrium	0,16 μ	35,2	44,7	20.1	0
	decalin	Phospholipid	palmitat
			kein Zusatz	0,35 μ	11,2	18,3	15.5	56,0

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wird aus 400 g Eigelb-Phospholipid. 400 mg Kaliumpalmitat, 8,5 Liter einer 2,5prozentigen :5 wäßrigen Glycerinlösung und 2,5 kg Perfluordecalin eine Emulsion hergestellt, die die Perfluo kohlenstoffverbindung in einer Menge von 26,8 Gewichtsprozent (G/V) enthält. Die durchschnittliche Teilchengröße der Emulsion beträgt 0,118 Mikron, nach 30rrinütiger u> Sterilisation bei 100°C 0,170 Mikron und nach 3monatiger Lagerung bei 4°C 0,180 Mikron. Die Emulsion enthält keine Teilchen mit einer Teilchengröße oberhalb 0,3 Mikron.

Beispiel 3

Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch werden 2 g Natriumoleat anstelle von 400 mg Kaliumpalmitat verwendet. Man erhält eine 27,1 gewichtsprozentige Perfluordecalin-Emulsion. Die durchschnittliche Teil- -»n chengröße der Emulsion beträgt 0,110 Mikron, nach 30minütiger Sterilisation bei 100⁰C 0,145 Mikron und nach 3monatiger Lagerung bei 4°C 0,160 Mikron. Die Emulsion enthält keine Teilchen mit einer Größe oberhalb 0,3 Mikron.

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäß hergestellte Emulsion wird mit bekannten Emulsionen hinsichtlich der Teilchengrößen- 5ii konstanz bei der Lagerung und der Verträglichkeit bei der Infusionsbehandlung von Tieren verglichen.

1. Stabilität der Emulsionen

In der Literatur sind unter anderem folgende Fluorkohlenstoffverbindungen als Bestandteile von Blutersatz- bzw. Perfusionsflüssigkeiten beschrieben:

Fluorkohlen
stoff

Emulgator

Fluorkohlen
stoff

Emulgator

P. S. MALCHESKY	FC-43	Polyoxyäthy-
et al.: J. Surg. Res.,	FX-80	len-Polyoxy-
Bd. 10(1970). S. 559		propylen-
bis 570		Copolymerisat
		(PPC)

R. P. GEYER, Federation FC-43 PPC

Proceedings, Bd. 29, FX-80

(1970), S. 1758-1763 E4

L. C. CLARK et al.: FC-43 PPC

Federation Procee- FC-75
dings, Bd. 29 (1970),
S. 1764-1770

Von diesen Verbindungen werden
FC-43 (Perfluortributylamin),
FC-75 (Perfluorbutyltetrahydrofuran) und
E-4 (2-Monohydroxynonacosafluor-3,6,9,l 2-te-

traoxa-5,8,11 -trimethylpentadecan)
hinsichtlich der Lagerstabilität daraus hergestellter Emulsionen mit erfindungsgemäßen Emulsionen verglichen.

Die Emulsionen werden gemäß Beispiel 1 aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Formulierung

Milchsäure enthaltende Ringer-Lösung 8.5 Liter

Emulgator 400 g

Emulgier-Hilfsmittel 400 mg

Perfluorkohlenstoff 2500 g

Die Stabilität der Emulsionen wird dadurch ermittelt, daß man die mittlere Teilchengröße (μ) (Gewichtsmittel) der Emulsionen nach der Zentrifugalsedimentationsmethode von K. Yokohama et al.. Chem. Pharm, Bull., Bd. 22 (12) S. 2966 bis 2971 (1974) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Aus der Tabelle geht hervor, daß das Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat und Eigelb-phospholipid (YPL) als Emulgatoren keine fluorkohlenstoffhaltigen Emulsionen ergeben, die bei der hitzesterilisierung bzw. längeren Lagerung stabil sind. Nur die Kombination Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat mit FC-43 ergibt eine stabile Emulsion.

Im Gegensatz dazu lassen sich bei Verwendung eines Fettsäuresalzes in Kombination mit Eigelb-phospholipid stabile Fluorkohlenstoffemulsionen mit kleiner Teilchengröße herstellen.

Tabelle III

Fluorkohlenstoff Emulgator

Emulgierhilfsmittel Mittlere Teilchengröße (μ) (Gewichtsmittel)

unmittelbar nach 30min. nach Imonanach der Sterilisation tiger Lage-

Herstellung bei 100°C rung bei 4^CC

nach 3monatiger Lagerung bei 4" C

FC-43	PPC YPL*) YPL
FC-75	PPC YPL YPL
E₄	PPC YPL YPL
Perfluoriso- pentylpyran	PPC YPL YPL
Perfluor- methyldecalin	PPC YPL YPL
Perfluordecalin	PPC YPL YPL

K.-oleat

Na-oleat

K-palmitat

Stearinsäuremonoglycerid

K-palmitat

K-oleat

0,090 0,125 0,105

0,165 0,115 0,105

0,175 0,155 0,110

0,165 0,180 0,110

0,085 0,145 0,100

0,090 0.155 0,105

0,110 0,225 0,145	0,120 0,355 0,165
0,345 0,330 0,175	>0,4 0,355 0,210
0,250 0,215 0,125	0,290 0,245 0,140
0,255 0,210 0,130	0,350 0,255 0,150
0,355 0,195 0,125	>0,4 0,210 0,135
0,315 0,225 0.140	>0,4 0,381 0,150

0,125 >0,4 0,180

>0,4 >0,4 0,225

0,320 0,335 0,145

>0,4 0,295 0,165

>0,4 0,225 0,135

>0.4 >0,4 0,155

2. Schädigung der inneren Organe

Um die Schädigung innerer Organe durch die erfindungsgemäß verwendete bzw. bekannte Fluorkohlenstoffverbindungen zu vergleichen, wird die Konzentration der Perfluorkohlenstoffverbindungen in den Organen bestimmt. Es werden sechs verschiedene, in J3 Tabelle II genannte Perfluorkohlenstoffverbindungen eingesetzt und wie in Versuch 1 zu Emulsionen verarbeitet.

Testverfahren

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 14ö bis 180 g werden durch die Schwanzvene 4 g/kg Körpergewicht des emulgierten Perfluorkohlenstoffs verabfolgt. Nach bestimmter Zeit werden die Tiere getötet und die Perfluorkohlenstoff-Konzentration wird in Leber, Milz. Lunge und Niere gaschromatographisch bestimmt.

In Tabelle IV sind die anhand der prozentualen Anreicherung der Perfluorkohlenstoffverbindungen in den Organen, bezogen auf die Infusionsmenge, erzielten Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle IV

Zeitspanne
nach der
Infusion

Organe

Perfluorkohlenstoff

FC-43
(C₁₂F₂₇N)

E₄
(Ci₄F₂₉HO₄)

FTC«) C

FDEA*) (C₉F₂₁N)

FMD*) (CF)

FDC*) (C₁₀F₁₈)

Std.

Woche

Wochen

Leber
Milz
Lunge
Niere

Leber

Milz

Lunge

Niere

57,6
8,2
0,1
0,8

50,2
9,1

Spuren
Spuren

473

83

0
Spuren

60,3	322	30,6	33,7 ■	28.5
17,8	6,9	63	7,4	4,9
Spuren	0,2	03	0,4	Spuren
0,4	0,2	Spuren	Spuren	Spuren
59,8	30,8	28,7	34,0	20,8
11,7	123	10,8	14.6	63
Spuren	0,2	Spuren	03	Spuren
0,2	Spuren	Spuren	Spuren	Spuren
54,0	22,4	21,5	28,7	7,8
10,8	8,7	7.8	11.4	4.4
0	Spuren	Spuren	02	Spuren
Spuren	Spuren	0	Spuren	Spuren

ίο

Fortsetzung	Organe	Perfluorkohlenstoff	FDtA	(ChF₂₉HO₄)	FTC*)	FDEA*)	FMD*)	FDC*)
Zeitspanne η η rt Μ f\ A P		FC-43	FDC	45,2	(C₁₀F₂OO)	(C₉F₂₁N)	(C₁₁F₂₀)	(C₁₀F₁₈)
Π dL Π Ut. Infusion		(Ci₂F₂₇N)		10,1	20,0	18,4	23,4	Spuren
	Leber	43,8	0	8,2	7,1	9,6	0,4
4 Wochen	Milz	8,1	Spuren	Spuren	Spuren	0,1	0
	Lunge	Spuren	42,3	Spuren	Spuren	Spuren	0
	Niere	0	9,8	8,8	9,6	10,8
	Leber	35,1	Spuren	5,8	6,1	7,3	—
8 Wochen	Milz	6,6	0,1	Spuren	0	Spuren	—
	Lunge	0		0	Spuren	Spuren	—
	Niere	0,2		Perfluordiäthylcyclohexylamin;
	*): FTC Perfluorisopentylpyran;	Perfluordecalin
	FMD Perfluormethyldecalin

Aus Tabelle IV geht hervor, daß die Perfluorkohlenstoffverbindungen im Falle der Verwendung von 'FC-43' und Έ-4' selbst 8 Wochen nach der Infusion noch zu 40% in der Leber angereichert sind. Dagegen beträgt der Anreicherungsgrad bei 'FTC, 'FDEA' und 'FDC, in der Leber 8 Wochen nach der Infusion weniger als 10%. 'FDC ist in der Leber 4 Wochen nach der Infusion praktisch nicht mehr nachzuweisen. Auch bei der histopathologischen Untersuchung ist praktisch keine Schädigung zu beobachten.

Niedrigsiedende Perfluorkohlenstoffverbindungen, die in emulgierter Form Tieren intravenös verabfolgt werden, schädigen bekanntlich die Lunge; vgl. R. P. Geyer, Federation Proceedings, Bd. 29(1970), S. 1758 bis 1763.

Während die bekannten Perfluorkohlenstoffverbindungen relativ niedrig sieden, nämlich 'FX-80' (CeFi6O; Perfluorbutyltetrahydrofuran) bei 102⁰C, 'FC-78' (C₅F_nNO) bei 50⁰C und 'FC-88' (C₅F,₂) bei 31°C, liegt der Siedepunkt der erfindungsgemäßen Perfluorkohlenstoffverbindung FDC bei 142 bis 143° C. Auch unter diesem Gesichtspunkt ist die erfindungsgemäße Emulsion verträglicher, was durch folgenden Versuch noch unterstrichen wird.

Aus den in Tabelle V genannten Perfluorkohlenstoffverbindungen werden wie in Versuch 1 Emulsionen hergestellt, die man anschließend wie in Versuch 2 an Ratten verabfolgt. 6 Stunden nach der Infusion werden die behandelten Ratten einer pathologischen Untersuchung unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

Perfluorkohlenstoff

Lungenbefund

^4U FC-75 Beim öffnen der Brust fällt die Lunge

nicht zusammen, sondern schwillt auf das Dreifache des normalen Volumens an. Bei der histologischen Untersuchung ist eine ausgeprägte Vakuolendegenra-

^4ϊ tion der Alveolarepithelzellen zu be

obachten.

FDC keine ungewöhnlichen Veränderungen

bei der Makro- und MikroUntersuchung

FC-43 dto.

Die Ergebnisse zeigen, daß Perfluorkohlenstoffverbindungen mit einem Siedepunkt unterhalb 130⁰C eine Vakuolendegeneration der Lungenbläschen verursachen.

Claims

Patemansprüche:

1. Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wäßrige Emulsion, bestehend aus

a) einem Phospholipid,

b) mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid sowie

c) Perfluordecalin einer Teilchengröße im Bereich von 0,05 bis 0,3 Mikron,