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DE2423167C2 - Radiodiagnostikum, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als intravenöse Injektionslösung - Google Patents

Radiodiagnostikum, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als intravenöse Injektionslösung

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Publication number
DE2423167C2
DE2423167C2 DE2423167A DE2423167A DE2423167C2 DE 2423167 C2 DE2423167 C2 DE 2423167C2 DE 2423167 A DE2423167 A DE 2423167A DE 2423167 A DE2423167 A DE 2423167A DE 2423167 C2 DE2423167 C2 DE 2423167C2
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DE
Germany
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radiodiagnostic
acid
aqueous solution
heavy metal
solution
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DE2423167A
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English (en)
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DE2423167A1 (de
Inventor
Archie Sarkis San Francisco Calif. Khentigan
Tz-Hong Berkeley Calif. Lin
Harry Saul Lafayette Calif. Winchell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare Ltd
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2423167A1 publication Critical patent/DE2423167A1/de
Application granted granted Critical
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Radiodiagnostika auf der Cirundlage einer Mercaptocarbonsäure. die mit einem Schwermetallradioisotop chclatisiert ist. die insbesondere für die Organabbildung geeignet sind.
Bisher ist die metallchclaibildcnde Fähigkeit einiger Mercaptocarbonsäuren /ur Behandlung von Schwcrmetallvcrgiftungcn und für andere therapeutische Zwecke benutzt worden. Zum Beispiel ist Dimcrcaptobcrnsteinsäure /ur Behandlung von Blei-, Quecksilber-, Arsen- und Cadmiumvergiftungcn benutzt worden. Intravenöse Injektionen einer Lösung des Natriumsalzes der Dimercaptobcrnsteinsäure erhöhen die urinalc Ausscheidung dieser Metalle aus dem menschlichen Körper. Salze von Schwermetallen, wie /. B. das Natriumsalz von Antimon, chelatisiert mit Dimercaptobernsteinsäure, sind in der klinischen Therapie bei einem Befall mit Schistosoma Mansoni und Schistosoma Haematobium wirksam.
Die Erfindung verwendet eine Mcrcaptoiarbonsäure als Melallchclaihildungsmittel. die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptogruppe enthält, um radioaktive Schwermetaliionen für den Transport /u verschiedenen Organen, Tumoren usw. in dem Körper fiir radioisotope Abbildungs/wecke zu transportieren. Das R.nliodiagnoslikum der firfindung enthalt insbesondere Mono und Dimercaptocarbonsauren und -dicarbonsäuren.
l-!in brauchbares Diagnostikum eier Erfindunt: ist ein MThesscrtes Nierendhhildungsmittel ;ins 2. i Duner .mtoherm'''·'' mn·, mit tK'm-'l i'chrv.'tium in ficji"' wart von Zinn-ll-ionen als Reduktionsmittel für das Technetium chelatisiert. In-vivo-Verteilungsstudien des markierten Materials bei Ratten zeigen, daß annähernd 60% der in dem Körper eine Stunde nach der intravenösen Injektion verbleibenden Radioaktivität in den Nieren lokalisiert sind. Dieses stellt eine erhebliche Verbesserung der Erhaltung der Radioaktivität im Nierenparenchyma im Vergleich mit anderen mit 99m-Technetium markierten Pharmazeutika dar, die für
ίο die Nierenabbildung benutzt werden, wie z. B. mit Technetium markierter Eisen-Ascorbat-Komplex, Polysaccharide und Polypeptide. Andererseits führt dieses Abbildungsmittel nicht zu einer hohen absorbierten Strahlendosis und zu Emissionen von suboptimalen Gammastrahlen, die bei radioisotopen organoquecksilberhaltigen Nierenabbildungsmitteln auftreten.
Radioisotope Organoquecksilbermittel haben sich außerdem als brauchbar zur Abbildung von Gehirnläsionen (Tumoren und vaskulären Läsionen) und zur direkten Lokalisierung bei bestimmten Ttr.ioren und Infarktbereichen des Herzens erwiesen. Doch ist durch die hohe absorbierte Strahlendosis, die mit der Verwendung solcher Mittel verbunden ist, und deren suboptimale Gammastrahlung eine Anwendung bei der Untersuchung des Gehirns und zum Abbilden von Tumoren und Myocardinfarkten begrenzt. Die starke Ähnlichkeit des Verhaltens von mit 99m-Techneiium markierter 2.3-Dimercaptobernsteinsäure mit radioisotopen Organoquccksilbermitieln in vivo indiziert wegen
jo der geringen absorbierten Strahlendosis und der optimalen Gammaemmission der ersteren Verbindung deren Brauchbarkeit und wesentliche Verbesserung gegenüber den letzteren bei radioisotopen Untersuchungen des Gehirns, bei der Abbildung von Tumoren
J5 und Myocardinfarkten sowie auch bei der Untersuchung der Nierenparenchymamorphologie.
Die neuen Diagnostika der Erfindung bestehen aus einer Mceaptocarbonsäurc. die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptogruppe enthält, unter Chelatbildung mit einem Schwermetallradionuklid. Es ist gefunden worden, daß unter anderen Sauren Mercaptoessigsaure. Mercaptopropionsäure und Mercapto- und Dimercaptobemsteinsäure geeignet sind. Das Markieren mit einer Reihe von Schwermetall-
+5 ionen sind möglich, doch ist Wm-Technetium besonders wirksam.
Die Erfindung ist durch die Ansprüche gekennzeichnet.
Beispiel 1
Km verbessertes radioisotopes Nierenparenchymaabbildungsmntel der Erfindung wird aus einem zubereiteten Reagens gebildet, das eine wäßrige 3-millimolare Lösung von 2.3-Dimercaptobemsteinsäure und I mMol Zinnllchiorid bei einem pH Wert von 2 bis 4 enthält. Das Reagens ist steril und apyrogen und kann vor der Verwendung hergestellt und aufbewahrt werden. Diesem Reagens wird unmittelbar vor der Verwendung von Oxidationsmitteln freies Natrium-99m-Technetiumpertechnetat in physiologischer Kochsalzlösung in dem Verhältnis von I Volumenteil Reagens zu 1 bis 2 Volumcnteilen Pcrtechnetatlösung zugegeben. Das markierte Material wird gründlich vermischt, bei Raumtemperatur 10 bis 20 Minuten im Brutschrank
fö aufbewahrt (inkubicrt) und kann dann für die intravenöse Inicktion verwendet werden.
Diis Markieren kann in einer abgeschirmten Injcktionsspri!/1..· (Inn1: /iiivine des Reagens und der
der gleichen Injektionsspritze und gründliches yerjniscbpn Qd.er,dyrqh4Zygab,e beider: Lösungen /$ eineri; Hb^esphirrnt^u jdlflh vorgenommen: iyvpjijqn., Ras ,mit;
f ppiUe /InppFhalbr γρη,;ι30 lnkuf)p.tioj}szeu&p.anneti .verwendet
Miauten
werdun.
•j.p.ic,|gp,eig|iat)?t Dosierung 4« mrt,,99ni?T/ecbne.üuro markierten Diagnostikum. zuj-t Nierenabbildung liegt zwischen 1 und 5 mCi für den erwachsenen Patienten. Die angewendete spezielle Konzentration von Q^im-Techneiiumpertechnetat zum Markieren des Reagens sollte sp^emessen w.e/"den,,daß^eniger^ls^tyil. Reagens einem bestirnnHenj^Patiej^en- .y/erabj-gtcht] werden. Die Verabreichung sojlte bei, einem P1/μ i eaten mit gutem Wasserhaushalt intravenös erfolgen. Pie szintigraphische Abbildung von Nieren kann innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung vorgenommen werden. Zur Erzielung bester Ergebnisse sollte men zwei Stunden odenjänger warten. 1,, ι
Es ist gefunden-vforden, daß die Konzentration vort Zinn-ll-chlorid in .Ration zu der 2,3iDimercaptobemi steinsaure (DMSA) n> dem Reagens von Bedeutung ist. Wie in der Tabelle I gezeigt ist, wurden Lösungen von 3mMol 23-Dimercaptobei'nsteihsäure (0,547 mg/ml) mit weehsejndwi Konzentrationen von Ζ«κ)41·(Α|οπο(β,β5, O.JyOÄi l»2 Mnd Ji'mMol·) ihergeswllL Jrt «ten letzten, beiden.Lösungen wurden weiBe-Niederschlige gebildet;: Diese waren nicht markiert.,<Die· eisten- 4 Lösungen waren klar. Sie wurden durch Zugabe eines gleichen Volumens von 99m-Tech.netiumpertechnetat in normaler physilogischer Kochsalzlösung markiert, und dann wurde das markierte OUgnostikum Ratten intravenös verabreicht·..' Pie- in-vivarVdrteiJung.dejr! Radioaktivitätwurdejieine;,.Stunde inafch, ,der .Injektion förliijcdo Zinn-IL-chiaritlkohzfintraiion bestimmti Höhdre ,Kör-j ,ti-UJidj geringere; Aufnahme in derj-Nierei .i den.Lösuogen;-mit 0,05,.OJ und. p;5lmMol ΠΙ; Vergleich z\i iler.!.t-miilimoleren· Lösung„wje.inider-Jabel|e,ll'angegeben ist;feeobacbtet. Außerdem. wurtJenLösungerti/vpii' l^mMoLiZmn-ll·' cbloridw-die verschiedene Mangenidgtf i^JiDitneceiipta·,!
bernsteinsäure (!, 2, 3, 4 und 5 mMol) enthielten, wie in der Tabelle Il angegeben, hergestellt, ,tjö, here Konzentrationen von 2,3-Dimercaptobernsieinsäure wurden
.,, nijchj,,,getestet, un,d;,/>var wegen -ihren ι begrenzten !„:>, Löslichkeit in Wasser. ,Niederschläge bildeten sich in Lösungen, die 1, 2, 4 und 5 mMol organische Säure enthielten unmittelbar nach Zugabe des Zinn-ll-chlo-
-- rids. Durclv ein Filter mit winzige:! Poren (0,45 μπι) filtrierte Lösungen mit \, 2, 4 und 5 mMol organischer Säure·-und nicht filtrierte 3-millimolare- Lösungen wurdeji- in einem Verhältnis von 1:1, bezogen auf das Volumen, mi! gifm-Tcchrvetiumpertechnetat in normaler physielegischer Kochsalzlösung vermischt Die in-vivo-Verteilung bei Ratten wurde eine Stunde nach intravenöser l/ijftktion untersucht Kern· .signifikanter
25'. Unterschied-j$ridei;. ih^vJtohVendjhiiigumirde-iZwischbnv nicht filtrierte»; 3,im\\imp\area'^ kntd:r!dfln ι iilwienen'' 4-millimolaren und 5-mi!Iimolaren!2i3 DimercaptobehTi Steinsäurelösungen festgestellt. Bne- hohe..Atrfn,ahrae In der Leber wurde bei den fitrierten 1 - und 2-milliniolaren Lösungen festgestellt. Pemtiach entspricht das kritische Verhältnis vod 2JrDimercap(obern'steinsäufe zu ΖιηηΊΙ-chlorid einem- Vet-bältnis- 1VOn: 3 mMdl der\ organischenSäürezu I itiMol-Zinnwllvchlöfid.· <: ' ' ι' ■ /
c.„-.:.i,:.' fab?llel
nzerdral i Raden , auf 3rmjilimolafe DWSÄ'-tÖs:iingen u'n'a deren
Nieder- 'Xiitivitäi in verschiedenen Geweben, ausgedrückt als Leber und Stunde zurückbleibt % Aktivi-
I ', ι ', > ν > ■ ί ι ' 1 - «».-hlag tut. die im Körper nach einer Milz ' gesamtes
Nieren BIm riNilicha
Kftrpei'
ja
nein
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3,1 4.7
■r_v . ·'! I ■;';": ι 'V>'.\V)A '.V ' , >.■ ,y, ^y, r.l \ ■ j-- r.-.i-.
0.9
1.6 .
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36.0 43.5 66.6
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iHiij-j /
πι br.» ^nubn-Ti-I -
[jsaurtkonzentr^tionje I mfyloJ^Zinn-.II:fnlQna , ,, . ,
Über und MÜ7 gesamtes
Blut
res.licher Korper
ja ja
nein
ja
j"
7.0 44.2 62.1 64.7 6X4
87,2
26.1
4,8
2.8
4,0 4.8 28.5 31.6 31.5 31.5
Wie der Tabelle III zu entnehmen ist. ist auch der 6-> 24-2.6) wurden hergestellt, und der pH-Wert wurde
pH-Wert bei der Herstellung des Diagnostikums von unter Verwendung von Salzsäure oder Bicarbonatio-
Ucdeutung. Lösungen von J mMol 2.3-Dimercaptobcrn- nenlösungen in dem pH-llereich von 1 —7.5 (1.0. 2.5. 4.0.
steinsäure und I mMol /inn-ll-chlorid (pM-VVcrt h.3 und 7.5) einstellt. Die gelöste 2 3-Dimerc.iDtobem-
sieinsäure fiel bei einem pH-Wert von 1,0 aus. Eint Ausfällung von !.-i-L-idalem Zinn-II-chlorid wurde bei einem pH-Wert von 6,3 und 7,5 beobachtet. Die Lösungen mit einem pH-Wert von 2,5 und 4 und durch ein »Milliporew-Filter filtrierte Lösungen mit einem pH-Wert von 6,3 und 7,5 wurden mit einem Volumenverhältnis von 1 zu 1 mit gSm-Technetiumpertechnetat in normaler physiologischer Kochsalzlösung vemV:s.?iit. und die in-vivo-Verteilung bei Ratten wurde eine Smnde, nach imraw.öbef Verabreichung des markierten Diagnostikums ermittelt. Kein signifikanter Unterschied der in-vjvo-Verteilung wurde für die Lösungen mit pH-Werten von 2 5 und 4 feüjresteüt. Eine hohe Aktivität in den restlichen Küipirteilci begleitet von einem scharfen Abfall hinsichtlich der Aufnahme von den Niere», wurde bei den Lösungen mit einem höheren pH-Wert festgestellt. Der kritische pH-Bt-ieith zur Herstellung des Diagnostikums ist 2 bis 4.
Tubelle III
pH-Wert Nieder- Aktivität in verschiedenen Geweben, ausgedrückt uls % Aktiv;·
schlag tat, die im Körper nach einer Stunde zurückbleibt
Nieren Leber und gesamtes restlicher
Milz Blut (I ml) Körper
1 ja — — — —
2,5 nein 65,0 3,6 1,0 30,4
4 nein 63,3 4,7 0,6 31,4
6.3 ja 13,0 2,1 0,4 84,5
7,5 ja 9,9 2,6 0,6 86,9
Radiodiagnostika unter Einsatz anderer Mercaptocarbonsäuren und Radionuklidmarkierungen sind zur Nierenparenchymaabbildung geeignet und zeigen eine Ihnliche in-vivo-Verteilung.
Die folgenden Beispiele sind typisch.
Beispiel 2 χ
5 mg Mercaptobernsteinsäure je ml 1 mMol Zinn-II-chlorid in 0,01 HCI wurden mit einem gleichen Volumen der 99m-Pertechnetatlösung des Beispiels 1 »ermischt und nach dem Inkubieren des Gemisches Ratten intravenös injiziert. Nach 1 Stunde waren etwa •0% der
lokalisiert.
Restaktivität in dem Nierenparenchyma
Beispiel 3
Mercaptoessigsäure in der Form von 10 mg ihres Calciumsalzes je 1 mMol Zinn-II-chlorid in 0,01 normaler HCl wurden mit einem gleichen Volumen des •9m-Pertechnetats des Beispiels 1 vermischt und nach dem Inkubieren Ratten injiziert. Über 70% der nach einer Stunde zurückbleibenden Radioaktivität waren in dem Nierenparenchyma lokalisiert.
Beispiel 4
1 mg je ml 2-Mercaptopropionsäure wurde 1 mMol Zinn-II-chlorid in 0,01 normaler HCl zugegeben. Das Reagens wurde mit einem gleichen Volumen des tiJm-Pertechnetats ties Beispiels 1 vermischt und nach dem Inkubieren Ratten injiziert. Eine Stunde nach der intravenösen Injektion waren etwa 40% der noch Vorhandenen Radioaktivität in dem Nierenparenchyma lokalisiert.
45
55
Beispiel 5
3-Mercaptopropionsäure in der gleichen Menge und unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in dem Bei'piel 4 führte nach intravenöser Injektion im wesentlichen zu den gleichen Ergebnissen.
Beispiel 6
Die 23-Dimercaptobernsteinsäure des Beispiels 1 wurde benutzt, um eine Chelatverbindung mit Antimon-117m zu bilden, und zwar durch Vermischen mit Antimonchlorid in den 3- und 5wertigen Zuständen, und das Gemisch wurde Ratten intravenös verabreicht. Signifikante Ansammlungen von Radioaktivität wurden in beiden Fällen in den Nieren bei der szintigraphischen Untersuchung des Gesamtkörpers festgestellt.
Beispiel 7
Die 2,3-Dimercaptobernsteinsäure des Beispiels 1 wurde ferner benutzt, um ein Indium-III-chelat zu bilden. Indiumchlorid wurde der DMSA-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde Ratten intravenös verabreicht. Die szintigraphische Untersuchung des gesamten Körpers ergab eine signifikante Retention der Radioaktivität in den Nieren bis zu 2 Stunden nach der Verabreichung.
Die vorstehenden Beispiele erläutern die verbesserten Diagnostika und die Verfahren zu deren Herstellung. Der Umfang der Erfindung wird in den 7'igshörigen Ansprüchen definiert.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Radiodiagnosiikum. gekennzeichnet durch ein Metallchelatbildungsminel, das aus einer mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptogruppe enthaltenden Mercaptocarbonsäure besieht, und ein radioaktives Schwermetall.
2. Radiodiagnostikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Schwermetall 99m-Techneiium ist.
3. Verfahren zur Herstellung eines Radiodiagnostikums nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mercaptocarbonsäure, die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaplogruppe enthält, in Wasser iöst, den pH-Wert der wäßrigen Lösung auf 2,0 bis 4,0 einstellt und dann diese wäßrige Lösung mit einer normalen physiologischen Kochsalzlösung eines radioaktiven Schwermetalls vermischt.
4. Verfahren nach Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 2.3-Dimercaptobernsteinsäure und Zinn(ll)chiorid in Wasser in molaren Anteilen von 3:1 enthalt und die physiologische Kochsalzlösung 99m-Technetiumpertechnetat enthält und in einem Volumenverhältnis von ! : i bis 1 ·.2 mit der wäßrigen Lösung vermischt wird.
5. Verwendung des Radiodiagnostikum nach Anspruch I als intravenöse Injektionslosung zur Abbildung des parenchymalen Nierencortex. von Gehirnabnormalitäten. Tumoren und myocardialen Infarkten.
DE2423167A 1973-05-14 1974-05-10 Radiodiagnostikum, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als intravenöse Injektionslösung Expired DE2423167C2 (de)

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