DE2364414A1

DE2364414A1 - Zusatzstoff und verfahren zum herstellen von infusionsloesungen

Info

Publication number: DE2364414A1
Application number: DE2364414A
Authority: DE
Inventors: Lothar Barensfeld; George Edgar Prof Callahan; Ingeborg Haury-Wirtz
Original assignee: COMPASELECT GmbH
Current assignee: COMPASELECT GmbH
Priority date: 1973-01-03
Filing date: 1973-12-22
Publication date: 1974-07-11
Also published as: US3941167A; AT333964B; ATA1574A; FR2221121A1; GB1461161A; FR2221121B3

Description

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Compaselect GmbH, 6300 Zug (Schweiz)

ZUSATZSTOFF UND VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON INFUSIONS-LOESUNGEN

Die Erfindung betrifft einen Zusatzstoff zur Beimischung zu Flüssigkeiten, die in Infusionsflaschen abgefüllt sind, ein Verfahren zum Herstellen von gebrauchsfertigen Infusions— und Spüllösungen sowie eine Mischeinrichtung zur Durchführung des Verfahrens.

Es ist heute allgemein bekannt und gebräuchlich, zu Infusionsflüssigkeiten vor der Verabreichung nachträglich Zusatzstoffe — auch Additives genannt - zuzugeben. Derartige Additives sind z. B. Vitamine, Kreislaufmittel, Antibiotika, Lebermittel usw. Nachteilig tritt dabei in Erscheinung, dass zahlreiche solcher Zusatzstoffe untereinander und/oder mit der in der Infusionsflasche befindlichen Flüssigkeit nicht verträglich und deshalb nicht koirtbinierbar sind. Insbesondere ist die Kompatibilität stark vom pH-Wert der infusionsfertigen Lösung abhängig? Verschiebungen des pH-Bereichs können beispielsweise zu Ausfällungen und Wirksamkeitsverlusten führen.

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ORIGINAL INSPECTED

Ein weiterer Nachteil ist darin zu sehen, dass pulver— ' oder pastenförmig zubereitete Additives in ,einem separaten Mischvorgang mit einer meist relativ grossen Men- · ge Lösungsmittel angelöst und/oder verdünnt werden müssen und erst dann der Infusionsflüssigkeit zugesetzt werden können. Das hat häufig zur Folge, dass sich die gewünschte Endkonzentration der infusionsfertigen Lösung nicht erreichen lässt, weil der sogenannte Zuspritzraum der Infusionsflaschen begrenzt ist. Ausserdem bergen die erforderlichen Entnahme-, Misch- und Zugabevörgfinge stets die Gefahr einer Kontamination der Additives, ihrer Lösungsmittel sowie der Infusionsflüssigkeiten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Nachteile des Bekannten zu vermeiden, insbesondere das Zusammenstellen von Infusiönslösungen und die hierbei nötigen Vorsichtsmassnahrrien zu vereinfachen, die dabei anfallenden Arbeitsgänge zu rationalisieren und darüber hinaus die Wirksamkeit zugegebener Additives zu erhalten.

Erfindungsgemäss wird dies in erster Linie dadurch erreicht, dass dem Zusatzstoff zur Einstellung eines vorbestimmten pH-Bereichs der infusionsfertigen Lösung mindestens ein Puffermittel und/oder alkalisiereride oder ansäuernde Verbindungen beigegeben sind, und dass Zusatzstoff und Puffermittel in Menge und Beschaffenheit auf Volumen und pH-Bereich des Infusionsflaschen-

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Inhalts abgestimmt und in pulver- und/oder pastenförmiger, möglichst gut löslicher Form zubereitet sind. Erfindungsgemäss wird dadurch die pH-Kompatibilität der beigemischten Zusatzstoffe auf einfache Weise gewähr-· leistet. Darüber hinaus werden die Verwendung bisher für die Infusionstherapie ungeeignet erscheinender Substanzen und die Zusammenstellung von individuellen Additive s-Plüssigkeits—Kombinationen ermöglicht.

Erfindungsgemäss ist dabei vorgesehen, dass der Anwender zum Herstellen der gebrauchsfertigen Infusionsoder Spüllösungen die Zusatzstoffe zunächst in einer Mischeinrichtung löst und sodann dem Infusionsflaschen-Inhalt zugibt. Dabei empfiehlt es sich ganz besonders, zum Auf- und/oder Anlösen einen Teil des Flascheninhalts zu entnehmen, in der Mischeinrichtung mit dem Zusatzstoff zu vermengen und sodann wieder in die Infusionsflasche einzubringen.

Der Verfahrensablauf lässt sich dadurch besonders vereinfachen, dass zum Abziehen von Flüssigkeit die Mischeinrichtung und die Infusionsflasche zu einem nach aussen geschlossenen und bis zum Abschluss des Zugabevorgangs kommunizierenden System verbunden werden. Auf diese Weise wird insbesondere auch das notwendige Einhalten steriler Kautelen erheblich vereinfacht, denn das geschlossene System verhindert Kontamination des Zusatz-

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Stoffs und des Fla.scheninhalts, die bei separaten Entnahme—, Misch— und Zugabevorgängen leicht vorkommen kann.

Insbesondere bei'schwerer löslichen Zusatzstoffen ist es vorteilhaft, die zum An— und Auflösen entnommenen Teilmengen der Flüssigkeit mindestens zweimal zwischen Mischeinrichtung und Infusionsflasche hin- und herzupumpen, wodurch allfällige, im Mischgefäss verbliebene Rückstände aufgelöst werden können.

Einfache Entnahme der Teilmengen aus den Infusionsflaschen ist möglich, wenn die Flasche unter Druck gesetzt und die Flüssigkeit dadurch in die Mischeinrichtung gepresst wird. Vorteilhaft lässt sich dies sowohl dadurch realisieren, dass eine Druckluftquelle die Infusionsflasche unter Druck setzt, als auch dadurch, dass aus der Mischeinrichtung zunächst Luft in die Infusionsflasche gepresst und somit der in der Flasche befindliche Luftvorrat komprimiert wird, wodurch in beiden Fällen beim Entspannen des Ueberdrucks»Flüssigkeit aus der Infusionsflasche in die Mischbehälter gelangt.

Die Mischeinrichtung selbst weist zweckmässigerweise einen im Volumen veränderbaren Behälter auf, der vorzugsweise aus elastisch verformbarem Material

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besteht, und ist mit einem Verbindungsteil, insbesondere
einer Hohlnadel versehen, welche in das Verschlussteil der Infusionsflasche eingestochen werden kann' und den Flüssigkeit s—Zusatzstoff-Austausch ermöglicht.

Das Verbindungsteil soll dabei aus Gründen der Kontamination an sich a priori am Behälter befestigt sein. In bestimmten Fällen ist jedoch auch das nachträgliche Aufstecken vor der Anwendung möglich.

sgesamt wird der erfinderische Inhalt und der technische

Fortschritt des Anmeldungsgegenstands sowohl durch die
neuen Einzelmerkmale wie auch insbesondere durch Kombination und Unterkombination aller Verwendung findenden Merkmale gewährleistet. Die Erfindung ist im folgenden in Beispielen sowie anhand der Zeichnungen näher erläutert:

Beispiel 1: '

Als Basis-Infusionsflüssigkeit diene 500 ml wässrige D-Glucose-Lösung 5,5 %, abgefüllt in eine der üblichen gläsernen 500-ml-Infusionsflaschen. Je nach den Herstellungs-, Sterilisations- und Lagerungsbedingungen liegt der pH-Wert dieser Zuckerlösung im sauren Bereich von 3,5 bi's 5. Diesem Flascheninhalt seien 500 mg des Antibiotikums Novobiocin (entsprechend 700 mg Novobiocin-Natrium) zuzusetzen, das jedoch kein saures Lösungsmilieu verträgt, wenn es
nicht zu Ausfällungen und somit Wirksamkeitsverlusten korn-

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ORIGINAL !NSPEGTED

men soll: Erwünscht ist ein pH-Bereich von etwa 7 bis zu 8. ·

Die Mischeinrichtung enthält (steril abgefüllt) sowohl 700 mg Novobiocin-Natrium wie auch - zur Pufferung der infusionsfertigen Lösung auf einen zulässigen pH-Wert — beispielsweise 500 mg Dinatriumnydrogenphosphat-Dihydrat und 800mg 2-Amino-2hγdroxγmethyI—1,3-propandiol, ausser— dem etwa. 12 ml sterile Luft. Das Luftvolumen ist so bemessen, dass es mindestens dem Doppelten des zum Auflösen nötigen Flüssigkeitsvolumens entspricht, damit selbst bei nachlässiger Handhabung ein genügend grosser lieber— druck in der Infusionsflasche entsteht.

Nach Durchstechen des Verschlussteils der Infusionsflasche - mittels einer am Misch-Behälter befestigten Hohlnadel — wird zunächst die sterile Luft ganz oder zum gros— sen Teil in die Flasche gepresst und dann, bewirkt durch Entspannen des entstandenen Ueberdrucks, Flüssigkeit aus der Flasche in die Mischeinrichtung abgezogen. Nach, etwa 5 Sekunden haben sich die Substanzen aufgelöst und können nun durch Drücken auf den Misch-Behälter dem Flascheninhalt zugespritzt werden.

Beispiel 2:

Anstelle einer fertigen D-Glucose—Lösung 5,5 %_y deren pH-Wert innerhalb eines relativ weizen sauren Bereichs liegt,

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lässt sich auch eine analoge Basis-Infusionsflüssigkeit mit definiertem pH-Wert folgendermassen frisch zusammenstellen: Mit Hilfe einer der nachstehend be- . schriebenen Mischeinrichtungen werden, wie erläutert, 27,5 g sterilisierte und neutralisierte (oder' gegebenenfalls auf einen beliebigen anderen pH-Wert eingestellte), in bekannter Weise als schnell lösliche Trockensubstanz ("Instant") zubereitete D-Glucose in 500 ml Wasser pro infusione gebracht. Da Pufferung nicht mehr nötig ist, können anschliessend oder vorher die 700 mg Novobioein-Natrium ohne weitere Substanzen zugespritzt werden.

Eine weitere Vereinfachung, nämlich das Zusammenfassen zweier getrennter Zuspritzvorgänge zu einem, ist dadurch möglich, dass die Mischeinrichtung sowohl 700 mg Novobiocin-Natrium wie auch 27,5 g entsprechend zubereitete Glucose enthält.

Beispiel 3t

Zum Herstellen von Aminosäuren-Infusionslösungen, die .Elektrolyte und -Zucker enthalten, können die Aminosäuren und die Elektrolyte in mehreren Zuspritzvorgängen einer zuckerhaltigen Basis-Infusionsflüssigkeit oder zweckmässigerweise Aminosäuren, Elektrolyte und Zucker in trockener und/oder pastöser Zubereitung gemeinsam der entsprechenden Menge Wasser pro infusione mit Hilfe der .erfindungsgemässen Mischeinrichtung zugegeben werden.

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Das Problem hierbei ist der relativ sehr grosse Bedarf an Lösungswasser, der das Zugeben bereits gelöster Kombinationen unmöglich macht, weil der sogenannte Zuspritzraum der Infusionsflaschen (Differenz zwischen dem Nenninhalt und dem tatsächlich möglichen Inhalt) zu klein ist; bei den gen'ormten 500-ml-Infusionsflaschen beträgt .er nur etwa 70 ml. Erfindungsgemäss wird dieses Problem dadurch gelöst, dass die in der Mischeinrichtung enthaltenen, trocken und/oder pastös schnell löslich zuzubereiteten Substanzen durch mehrmaliges Hin- und Herpumpen immer wieder mit weniger gesättigter Flüssigkeit

in Berührung gebracht werden und sich deshalb sukzessive im (stets bei infusionsfertigen Lösungen gegebenen) Flüssigkeitsüberschuss auflösen, ohne dass sich das Flüssigkeitsvolumen in der Infusionsflasche nennenswert ver— grössert.

Beispielsweise enthält die Mischeinrichtung zum- Herstellen einer infusionsfertigen Aminosäuren-Lösung - bezogen auf 500 ml Wasser pro infusione - folgende, möglichst leichtlöslich zubereitete Substanzen: Als Aminosäuren (jeweils in Gramm angegeben) 1,55 L-Arginin, 0,5 L-Histidin, 1,1 L-Leucin, 0,8 L-Lysin,"0,7 L-Isoleucin, 0,8, L-Valin, 1,1 L-Methionin^ 1,1 L-Phenylalanin, 0,5 L-Threonin, O,25 !,-Tryptophan und 12,5 Glycin und hierzu als Elektrolyte (jeweils in Milliäquivalenten - mval - angegeben) 20 Na⁺,. 13 K⁺, 2,5 Mg⁺⁺, 30 Cl" und 18 LactatT Als

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Energiespender ist äusserdem ein neutralisierter und in-^ stantisierter Zucker enthalten, beispielsweise entsprechend zubereitete D^Früctose in einer Menge von 50 g. Zwar gilt es als unzweckmässig, Aminösäuren mit solchen reduzierenden Zuckern zu kombinieren, weil sowohl beim Sterilisieren wie auch bei längerer Lagerung der Lösungen die Amino säuren«-Amino gruppen mit der Aldehyd- oder Ketogruppe der zucker reagieren ke.nnen und dadurch nicht nur eine bräunliche Verfärbung hervorrufen, sondern darüber hinaus biologisch nicht indifferente Nebenprodukte bilden* Doch wenden solche Mangel durch das Zusetzen eines sterilen, erforderlichenfalls auf einen beistimmten pH^Wert eingestellten '"Frockenzueicers*' ausgeschaltet* NeUträlisierüng des Aminösäuren^Gemenges wird durch den « hier 12 j S tnval feetragenöen *· Aniönen^ÜebersehüsS bewirkt*

Nach dem Auflösen in SÖO ml Wasser pro infusion^ durch etwa zwöifmäiiges Hin« und Merpumpen ist die Lösung in* fusiönsfertigi ihr pH=Wert liegt bei 7*

Die Vorstehend feesehriebenen Mischvörgänge können sowohl mit üblichen Spritzen ©der Sp'ritfcämpullen ,wie auch besonders vorteilhaft mit iäeft nachstehend beschriebenen Mischeinrichtüngen durchgeführt werden*

Die in Figur 1 dargestellte Mischeinrichtung zeichnet

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sich durch besonders einfache Bedienbarke.it aus* Die Wand 2 des Behälters 1 besteht aus elastisch verförm-^- barem, zweckmassigerweise transparentem Material, z. B, · Kunststoff, so dass durch Komprimieren des Behälters 1 die. ausser dem Zusatzstoff 3 im Behälter befindliche sterile Luft in die Infusionsflasche 4 gepresst werden kann* Beim Entspannen des Üeberdrueks in Infusionsflasehe 4 strömt durch die'Hohlnadel 5, welche durch den Stopfen 6 gesteckt ist, Flüssigkeit in den Behälter 1» Bär MischVorgang der auf diese Weise entnommenen Flüssigkeit steilmenge mit dem Zusatzstoff 3 lasst sich ge^ ge-behehfälliä durch mehrmaliges Hin»- und Herpumpen zwi= sehen dem Mischbehälter 1 und der Infusionsflasche 4 be~ sehleünigen öder vollständig ermöglichen, wobei düifeh Siebeinsatz 7 verhindert wird_s dass Ungelöster Zusataitoff 3 in di@ Infüsiönsflasehe 4 gelängt*

Figur 2 seigt ein abgewändelteg Äueführungsbeispiel, bei welehtffi der Mischbehälter 1 ausser einem Einzelbehalter la zur Aufnahme des Zusatzstoffes 3 einen luft« gefüllten Behälter Ib gUr Erzeugung ein<ss Ueb&rdrucks in Infusionsflasche 4 aufweist. Wie dargestellt, sind die Behälter la und Ib dabei derart mit unterschiedlich langen Hohlnadeln 5a und 5b versehenj dass durch B ter Ib lediglich im Zuspritzrauffl 8 Üeberdruck er wird, ohne dass dabei Flüssigkeit abgesaugt .werden konnte. Vor dem Einstechen^der Nadeln 5aj Sb wird durch

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Zusammendrücken von Behälter la die in diesem befindliche Luft zunächst teilweise entfernt. Da Hohlnadel
5a bis unter den Flüssigkeitsspiegel in Infusionsflasche 4 ragt, wird beim Zusammenpressen von· Behälter Ib Flüssigkeit in den Behälter- la gedrückt. Dabei wird der Zusatzstoff 3 gelöst und nach dem Entspannen von Behälter Ib und Zusammendrücken von Behälter la
wieder in Infusionsflasche 4 übergeführt.

Bei entsprechendem Volumen der Behälter la und Ib ist dabei auch ohne vorheriges Herauspressen von Luft das Ueberführen von Flüssigkeit im Behälter la .lediglich
durch Komprimieren des Behälters Ib möglich.

Doch ist es denkbar, anstelle der elastischen Behälter la, Ib Behälter aus nichtelastischem verformbarem Material, z. B. Kunststoffolie zu verwenden. Zur Rationalisierung, insbesondere bis zum Abschluss der Markteinführung der Mischkammern, ist es auch vorteilhaft, wenn die Behälter la, Ib durch herkömmliche Spritzenbehälter ersetzbar und mit dem Zwischenstück mit den
beiden Nadeln 5a, 5b verbindbar sind.

Dabei ist es selbstverständlich auch möglich, statt
zwei getrennten Nadeln eine Nadel mit zwei Kanälen zu verwenden, welche dann vorzugsweise unterschiedliche, noch vorgesehene Oeffnungen aufweisen. Auch kann eine

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Nadel mit einem Entlüftungskanal zum Druckabbau beim Zuspritzen vorgesehen werden.

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Claims

Patentansprüche . ~

1. Zusatzstoff zum Beimischen zu in Infusionsflaschen abgefüllten Flüssigkeiten, dadurch, gekennzeichnet, dass dem Zusatzstoff zur Einstellung eines vorbestimmten pH-Bereichs der infusionsfertigen Lösung mindestens ein Puffermittel und/oder alkalisierende oder ansäuernde Verbindungen beigegeben sind, und dass Zusatzstoff und

■ Puffermittel in Menge und Beschaffenheit auf das Volumen und den pH-Bereich des Infusionsflascheri-Inhalts abgestimmt und in pulver- und/oder pastenformiger, lös- ' licher Form portioniert zubereitet,sind.

2. Zusatzstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er aus mehreren Substanzen besteht.

3. Verfahren zum Herstellen von gebraüchsfertxgen Infusions- und Spüllösungen aus. in Infusionsflaschen- abgefüllten Flüssigkeiten und Zusatzstoffen, insbesondere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusatzstoffe vom Anwender zunächst in einer Mischeinrichtung gelöst und sodann dem Infusionsflaschen—Inhalt zugegeben werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass zum Auf- und/oder Anlösen ein Teil des Flascheninhalts entnommen, in der·Mischeinrichtung mit den Zu-. satzstoff vermengt und sodann wieder in die InfusionsfIa-

' sehe eingebracht wird.

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5. Verfahren nach Anspru.cn" 3 oder Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass zum Abziehen von Flüssigkeit Mischeinrichtung und Infusionsflasche zu einem nach aussen geschlossenen und bis zum Abschluss des Zugabevorgancs kommunizierenden System verbunden werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die aus der Infusionsflasche entnommene Flüssigkeit mindestens zweimal zwischen Mischeinrichtung und Infusionsflasche hin- und hergepumpt-wird»

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit in der Infusionsflasche mindestens einmal unter Druck gesetzt und in die Mischeinrichtung gepresst wird. .

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Mischeinrichtung zunächst nach dem Verbinden mit der Infusionsflasche ein Ueberdruck im Luftvorrat in der Infusionsflasche erzeugt und sodann beim Druckabbau Flüssigkeit entnommen wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck in der Infusionsflasche durch eine separate Druckluftquelle erzeugt wird.

10. Mischeinrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen

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_:. yolumenveränderlichen Behälter mit mindestens" einem Verbindungsteil zur Infusionsflasche aufweist, dass die Zusatzstoffe im Behälter vorgesehen sind und dass das Behältervolumen in der grössten Ausdehnung grosser ist als das Volumen der Zusatzstoffe.

11. Mischeinrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälterwand elastisch ausgebildet ist.

12. Mischeinrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälterwand ,aus elastisch verformbarem Kunststoff, besteht.

13. Mischeinrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Verbindungsteil eine am Behälter angeordnete Hohlnadel ist.

14. Mischeinrichtung nach Anspruch 10 oder einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein zweiter, luftgefüllter Behälter mit separatem Verbindungsteil zur Infusionsflasche zur Erzeugung von Ueberdruck und zum Erleichtern des Pumpvorgangs zwischen Infusionsflasche und Mischbehälter vorgesehen ist.

15. Mischeinrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischbehälter und der luftgefüllte Behälter jeweils über ein separates Verbindungsteil mit der Infusionsflasche verbindbar sind.

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16. Mischeinrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungsteil Hohlnadeln mit derart unterschied-.licher Länge vorgesehen sind, dass die mit dem Mischbehälter verbundene Hohlnadel bis unter den Flüssigkeitsspiegel in der Infusionsflasche reicht, während die mit dem luftgefüllten Behälter verbundene Hohlnadel im luftgefüllten Zuspdtzraum der Infusionsflasche endet.

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