DE2357389A1 - Pharmazeutische mittel fuer orale applikation, verfahren zu dessen herstellung und verwendung des in ihm enthaltenen glycerids zur erhoehung der gastrointestinalen absorption von arzneimitteln - Google Patents
Pharmazeutische mittel fuer orale applikation, verfahren zu dessen herstellung und verwendung des in ihm enthaltenen glycerids zur erhoehung der gastrointestinalen absorption von arzneimittelnInfo
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Description
Pharmazeutisches Mittel für orale Applikation, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung des in ihm enthaltenen
Glycerids zur Erhöhung der gastrointestinalen Absorption von
Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel für orale
Applikation, das di© gastrointastinals Absorption eines Arzneimittels
erleichtert und auf diese Weis© das Auftreten seines therapeutischen Effekts festigt oder fördert, und die Erfindung
betrifft ferner di© Herstellung des pharmazeutischen
Mittels«
Zur Festigung oder Förderung das Auftretens eines therapeutischen Effekts durch Erleichterung der Absorption des Arzneimittels
sind bereits verschiedene Verfahren bekannt0 So
wird 2o Be im FaLIa von Griseofulvin j, &o ha 7—(chloro=2e 94S6-
-6 tg-m@thylspiro2i-(/a'bengofuzsaa=2( 3H) g 1
-dionp @^n V@rfafer©n ang©wsjiats o©i d@m eia
neimittalpulver von praktisch f eines Partilcsla einem Lg
wird
sen applizieri/, wobei ein mechanisches Crrößenverminderungsverfahren (vgl. R. M. Atkinson, Antibiotics & Ghemothera, .12, (4), 232, (1962)) und ein Feststoffdispergierverfahren (vgl. S. Riegelman et al, J. Pharnu Sol«, 6O2 (9), 1376, (1971)) zur Anwendung kommt. Im Fall,? anderer Arzneimittel wird eine kombinierte Verabreichung von. Arzneimitteln und bestimmten Typen von oberflächenaktiven Mitteln angewandt (vgl. J. G. Wagner et al, Glin. Pharm. (Dhera., 2» 61°» (1966); und V. Schmandke et al, Internal« Z. Vitamin Forsch., 35% 128 (1965))» oder eine Applikation von. Arzneimitteln in ihrer leicht absorbierbaren Kristallfora (vgl» A. T. Aguiar, J. Pharm. Sei., ^6, 847, (1967))» oder eine kombinierte Verabreichung von Arzneimitteln und chelafbildenden Mitteln (vgl. G-. Tonelli et al, J. Pharmacol, Exptl. Thera., 145t 386, (1964))» oder aber eine Applikation von Lösungen der Arzneimittel in einem nicht—wäßrigen LcSernigsmittel.
sen applizieri/, wobei ein mechanisches Crrößenverminderungsverfahren (vgl. R. M. Atkinson, Antibiotics & Ghemothera, .12, (4), 232, (1962)) und ein Feststoffdispergierverfahren (vgl. S. Riegelman et al, J. Pharnu Sol«, 6O2 (9), 1376, (1971)) zur Anwendung kommt. Im Fall,? anderer Arzneimittel wird eine kombinierte Verabreichung von. Arzneimitteln und bestimmten Typen von oberflächenaktiven Mitteln angewandt (vgl. J. G. Wagner et al, Glin. Pharm. (Dhera., 2» 61°» (1966); und V. Schmandke et al, Internal« Z. Vitamin Forsch., 35% 128 (1965))» oder eine Applikation von. Arzneimitteln in ihrer leicht absorbierbaren Kristallfora (vgl» A. T. Aguiar, J. Pharm. Sei., ^6, 847, (1967))» oder eine kombinierte Verabreichung von Arzneimitteln und chelafbildenden Mitteln (vgl. G-. Tonelli et al, J. Pharmacol, Exptl. Thera., 145t 386, (1964))» oder aber eine Applikation von Lösungen der Arzneimittel in einem nicht—wäßrigen LcSernigsmittel.
Diese bekannten Verfahren ermöglichen zwar, soweit experimentell nachweisbar ist, die Erzielung des gewünschten Effekts
bis zu einem gewissen Grade s bewirken jedoch häufig
die verschiedensten Nachteile bei der tatsächlichen Produktion von Arzneimitteln für den Verbraueliermarkt. So erfordert
z. B, die Größenverminderung spezielle Apparaturen und Verfahren, was zu einer Kostenerhöhung fülirtj, und die kombinierte
Verabreichung von Arzneimitteln, uad oberflächenaktiven Mitteln oder nicht-wäßrigen Lösungsmitteln beschränkt die
Menge an derartigen Zusätzen aufgrmid von Süierheits- und
ähnliehen Gesichtspunkten. Was di© Anwendung von Arzneimitteln
in ihrer leicht absorbiarbaren Kristallvorm sowie die
kombinierte Verabreichung von Arzneimitf "Λΐί iznd ehelatbildendeii
Mitteln betrifft, so ist in disssm Falle der hierfür
geeignete Arzneimitteltyp stark eingese&räiilrt. Ferner führen
diese bekannten Verfahren gegebenenfalls nur zu einer geringen Erhöhung der Absorption, xoid des therapeutischen Effekts
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der Arzneimittel, so daß oftmals der Fall eintritt, daß für
den Verbrauchermarkt bestimmte Arzneimittel nicht ihren optimalen Effekt entfalten können.
Es wurde nun gefunden, daß eine kombinierte orale Verabreichung von Arzneimitteln und mittelkettigen Glyceriden zu einer
bemerkenswerten Erhöhung der Absorption des Arzneimittels führt. So zeigte sich, daß ein zur oralen Applikation bestimmtes
pharmazeutisches Mittel, das die Absorption des Arzneimittels erhöht, leicht erhalten werden kann, durch Auflösen
oder Suspendieren der Arzneimittel lediglich in einem derartigen absorptionsfordernden Mittel oder in einem Gemisch
desselben mit anderen Zusätzen in einem optimalen Verhältnis, und daß mittelkettige Glyceride als absorptionsfordernde
Mittel wirken.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Mittel und Wege anzugeben, um ein zur oralen Applikation bestimmtes pharmazeutisches
Mittel zu schaffen, das die gastrointestinale Absorption eines
Arzneimittels erleichtert und somit den therapeutischen Effekt desselben festigt oder fördert.
Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel für orale Applikation, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt
an mindestens einem Arzneimittel und einem mittelkettigen Glycerid.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines oral anzuwendenden pharmazeutischen Mittels,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Arzneimittel in einem mittelkettigen Glyoerid löst oder suspendiert* Srfindungsgemäß
ist somit das pharmazeutische Mittel für orale Applikation dadurch herstellbar, daß ein Arzneimittel in einem
mittelkettigen Glycerid gelöst oder suspendiert wird. Bei
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der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer derartigen Lösung oder Suspension hängt die
"bevorzugte Temperatur vom Typ des verwendeten Arzneimittels und Glycerids ab,.doch erweist es sich in der Regel als vorteilhaft,
das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30 und 100 0C durchzuführen.
Typische erfindungsgemäß verwendbare absorptionsfördernde Mittel sind z. B. die Mono-, Di- oder Tri-glyceride für
sich allein oder eine Kombination derselben, die aus gesättigten Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen gewonnen sind. Als Glyceride mit einem besonders hohen absorptionsf
ordernden Effekt haben sich Triglyceride erwiesen, deren Fettsäurezusammensetzung ein Gemisch aus gesättigten
Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen umfaßt (Gapronsäure 1 - 2,0 fot Caprylsäure 75 - 80 %t Oaprinsäure 17 23
fo und' Laurinsäure 1 f°\ vgl. N„ J. Greenberger et al,
New Eng. J. Med., 280 (19), 1045, 1969). Bezüglich des Zusatzes
dieser mittelkettigen Triglyceride zu pharmazeutischen Präparaten sei auf F0 Brunner's Studie in "Deutsche
Apotheker Zeitung" 110 (35.3.9) 1285, 1970 verwiesen, wo der Autor die Ficht-Toxizität dieser Glyceride zeigt, sowie
die Verwendung von Olivenöl als Lösungsmittel zur intramuskulären Injektion. H. D. Pfan (Dissertation Techn. Hochschule
Braunschweig (1964)) verwendete diese Triglyceride als
Salbengrundlage, es wurden jedoch keine Beispiele bekannt, in denen diese Triglyceride für orale Präparate verwendet
wurden.
Das Verfahren der Erfindung ist auf zahlreiche Typen von Arzneimitteln anwendbar, z. B. auf Barbiturate, z. B. Phenobarbital;
Salicylsäuren, z. B. Aspirinj Sulfaarzneimittel,
•γ
z. B. Sulfisoxazol, d. h. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)sulfanilamid;
Indolylfettsäuren, z. B. Indomethacin, d. h.
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1-(p-Chlorobenzoyl)^-methoxy-Z-methylindol^-essigsäure»
Benzodiazepine, ζ. B. Diazepam, d. h. 7-Chloro-i,3-äihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;
Benzomolphine, z. B. Pentazocin, d. h. 1,2,314>5»6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol;
Chinazoline, ζ. B. 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-2(iH)-chinazolinon;
Griseofulvin! Chloramphenicol, d. h. D(-)~ threo-2,2-Dichloro-N^~ß=hydroxy- o6-(hydroxymethyl)-p-nitrophenethyl_7ace"''ami^·»
sowie Salze, Ester und Amide derselben. Die Menge an erfindungsgemäß verwendeten absorptionsfördernden
Stoffen beträgt vorzugsweise über 50 Gew.-$, bezogen auf
Arzneimittel.
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung kann das Arzneimittel
in Form seiner Lösung oder Suspension im absorptionsfordernden
Mittel verwendet werden und in einigen Fällen auch durch Einfüllen der Lösung oder Suspension in Kapseln.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
'150 mg Indomethacin wurden bei 50 bis 60 0C in 1?5 g eines
Triglycerids gelöst s dessen Fettsäurezusammensetzung aus
einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
bestand. Es wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mittel von Indomethacin erhalten»
Zu Vergleichszwecken wurde eine Vergleichsprobe aus 150 mg
Indomethacin in Pulverform hergestellt und separat oral Kaninchen verabreichte Die erhaltenen Ergebnisse sind in der
unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt 9 welche die Konsentration
des Arzneimittels im Blut nach verschiedenen Zeiten wie= dergibt. 409821/1161
— ο —
200 mg Indomethacin wurden bei 50 hie 60 0C in 2 g eines
Triglycerids gelöst, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
bestand. Es wurde ein gut absorbierbare^ Mittel von
Indomethacin erhalten.
Zu Vergleichzwecken wurde eine Vergleichsprobe aus 200 mg
Indomethaeinpulver hergestellt und separat einem Menschen oral verabreicht. Die erhaltenen Vergleichsergebnisse sind
in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt.
40 mg Diazepam wurden bei 40 bis 50 0G in 500 mg eines
Triglycerids gelöst, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
bestand und die erhaltene Lösung wurde in Gelatinekapseln verpackt. Es wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches
Mittel von Diazepam erhalten.
Zu Vergleichszwecken wurde eine Vergleichsprobe aus 40 mg Diazepampulver hergestellt und separat an Kaninchen oral
verabreicht. Die erhaltenen Vergleiohsergebnisse werden in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt.
30 mg P ent azo c in. wurden bei 60 bis 70 ö in. 5 g eines
glycerids gelöst, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem
Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestand. Bs wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mit-
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tel von Pentazocin erhalten.
Zu Vergleichszwecken wurde eine Vergleiehsprobe aus 30 mg
Pentazocinpulver hergestellt und separat an Kaninchen oral
verabreicht. Die erhaltenen Vergleichsergebnisse werden in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt.
450 mg Griseofulvin wurden in 4,5 g eines Triglycerids suspendiert,
dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestand. Es
wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mittel von Griseofulvin erhalten.
Zu Vergleichszwecken wurden 150 mg Griseofulvinpulver als Vergleichsprobe hergestellt und die erhaltene Masse wurde in
einer 150 mg Griseofulvin entsprechenden Menge separat oral an Kaninchen verabreicht. Die erhaltenen Vergleichsergebnisse
werden in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt.
75 mg 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-2(iH)chinazolinon
(im folgenden abgekürzt mit QZ) wurden bei 70 bis 80 0G in
7,5 g eines Triglycerids gelöst, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
bestand. Es wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mittel von QZ erhalten.
Zu Vergleichszwecken wurde eine Vergleichsprobe aus 75 mg QZ-PuIver
hergestellt und separat an Kaninchen oral verabreicht. Die erhaltenen Vergleichsergebnisse werden in der folgenden
Tabelle 1 aufgeführt.
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Tab ell e
| Beispiel | Arznei mittel |
Test | 0,5 | Konzentration im | 1 Std. | 2 Std.. | Blut mcs/ml | 8 Std. | 12 Std. | |
| (Vergl. probe) |
Indometh acin |
lebe wesen |
Std. | 4,2 | 8,3 | 4 Std. | 5,4 | _ | ||
| 1 | 1» | Kanin chen |
10,1 | 42,5 | 11,1 | 14,3 | - | |||
| (Vergl. probe) |
Il | Il | - | 5,1 | 7,3 | 30,8 | 1,0 | — | ||
| 2 | It | Mensch | - | 8,9 | 16,1 | 3,2 | • 3,3 | - | ||
| O | (Vergl. probe) |
Dia- zepam |
ti | O | - | 0,7 | 0,9 | 7,3 | 0,8 | 0,7 |
| 9821 | 3 | Il | Kanin chen |
8 | 6,0 | 3,5 | 0,9 | 1,5 | 1,2 | |
| (Vergl. probe) |
Penta- zocin |
Il | O | ,6 | 1,1 | 0,6 | 2,1 | 0,2 | — | |
| 4 | «1 | ti | 1 | ,2 | 0,6 | 1,3 | 0,5 | 0,3 | — | |
| (Vergl. probe) |
Griseo fulvin |
Il | ,1 | . 0,2 | 0,4 | 0,6 | 0,8 | 0,7 | ||
| 5 | It | It | - | 0,4 | 0,8 | 0,7 | 1,2 | 1,0 | ||
| (Vergl. probe) |
QZ | ti | - | 0,00 | 0,03 | 2,2 | 0,06 | 0,03 | ||
| 6 | η | Il | — | 0,68 | 0,72 | 0,08 | 0,56 | 0,51 | ||
| •I | _ | 0,80. | ||||||||
CjO OO CO
Claims (12)
1. Pharmazeutisches Mittel für orale Applikation, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an mindestens einem Arzneimittel und einem mittelkettigen Glycerid.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Arzneimittel aus Barbituraten, Silicylsäuren, Sulfa-Arzneimitteln, Indolylfettsäuren, Benzodiazepinen,
Benzomolphinen, Griseofulvin, Ghloramphenicol, Chinozalinen oder aus Salzen, Estern oder Amiden derselben
besteht.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das mittelkettige Glycerid aus einem Mono-, Di- oder Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit 6 Ms 12
Kohlenstoffatomen oder Kombinationen derselben besteht.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 1 und 3» dadurch
gekennzeichnet, daß das mittelkettige Glycerid aus einem Glycerid von 1 bis 2,0 Gew.-$ Capronsäure, 75 - 80 Gew.-$
Oaprylsäure, 17 - 23 Gew.-$ Oaprinsäure und 1 Gew.-# Laurinsäure
besteht.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das mittelkettige Glycerid in einer Menge von 50 Gew.-$, bezogen auf das Arzneimittel, vorliegt.
6. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels für
orale Applikation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Arzneimittel in einem mittelkettigen Glycerid
löst oder suspendiert.
409821/1161
-jt -
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Arzneimittel Barbiturate, Salicylsäuren, SuIfa-Arzneimittel,
Indolylfettsäuren, Benzodiazepine, Benzomorphine,
Ohinozaline, Griseofulvin, Chloramphenicol
oder Salze, Ester oder Amide derselben verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch, gekennzeichnet, daß
man als mittelkettiges Glycerid ein Mono-, Di- oder Tri-glycerid gesättigter Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder Kombinationen derselben verwendet.
9. Verfahren nach. Anspruch 6 und 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man als mittelkettiges Glycerid ein Glycerid von 1 bis 2 Gew.-$ Capronsäure, 75 bis 80 Gew.-$ Gaprylsäure,
17 bis 23 Gew.-$ Gaprinsäure und 1 Gew.-$ Laurinsäure verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das mittelkettige Glycerid in einer Menge von 50 Gew.-$,
bezogen auf das Arzneimittel, verwendet.
11. Verwendung des im pharmazeutischen Mittel nach Anspruch
vorliegenden Glycerids von gesättigten Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen zur Erhöhung der gastrointestinalen
Absorption von Arzneimitteln.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines pharmazeutischen
Mittels, dessen gastrointestinale Absorption der
Arzneimittel erleichtert oder gefördert ist.
409821/1161
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP11602172A JPS4971127A (de) | 1972-11-18 | 1972-11-18 |
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