DE2337896A1

DE2337896A1 - 4-phenylaminopyridinderivate

Info

Publication number: DE2337896A1
Application number: DE19732337896
Authority: DE
Inventors: Jacques E Delarge; Andre H E Georges; Charles-Leon A Lapiere; Leopold N J V Thunus
Original assignee: MANUF PROD PHARMA
Current assignee: MANUF PROD PHARMA
Priority date: 1972-07-28
Filing date: 1973-07-26
Publication date: 1974-02-07
Also published as: CH585204A5; BE802563R; ATA661673A; NL7310447A; JPS49132076A; LU68102A1; AT332400B; CH585203A5; FR2194426B2; CA996561A; ES417337A2; FR2194426A2; GB1414793A

Description

18. Juli 1973 AvK/Ax

MANUFACTURE DE PRODUITS PHARMACEUTIQUES A. CHRISTIAENS S.A., Rue de l'Etuve 60, B-IOOO Brüssel (Belgien).

4-Phenylaminopyridinderivate

Die Erfindung betrifft neue 4-Phenylaminopyridinderivate, die Herstellung dieser Derivate und sie enthaltende Arzneimittel mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften.

Die neuen 4-Phenylaminopyridinderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

NH-

^R6

SO₀NHCOR₁

(D

in der R-, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und R₀, R.,, R^, Rf- und R^ Wasserstoffatome oder Methylreste, Nitrogruppen, Trifluormethylreste oder Chlorgruppen sind mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R₂, R,, R₂,, R- und Rg kein Wasserstoffatom ist und die Zahl der Substituenten.

die kein Wasserstoff sind und für die

₀, R ,

und R

stehen, nicht höher ist als 2 und mit der Maßgabe, daß R, kein Trifluormethylrest ist, wenn R ein Methylrest ist und

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R₀, R,,, R₁- und R_r Wasserstoff atome sind.

d. 4 O O

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), in denen R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, Rp und R^ Wasserstoff oder ein Methylrest, Trifluormethylrest oder eine Chlorgruppe sind, R-2 und R₅ Wasserstoffatome oder eine Nitrogruppe, Chlorgruppe oder ein Trifluormethylrest sind und R^ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe oder Chlorgruppe ist, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste Rp, R^, R₂,, R,- und Rg kein Wasserstoffatom ist und die Zahl der Substituenten, die kein Wasserstoff sind und für die Rp, R,, R^, Rc- und R-stehen, nicht höher ist als 2 und mit der Maßgabe, daß R-, kein Trifluormethylrest ist, wenn R-, ein Methylrest ist und wenn R₂, R^,, Rp. und Rg Wasserst off atome sind.

Als Beispiele der neuen 4-Phenylaminopyridinderivate gemäß der.Erfindung seien genannt:

3-Acetylsulfonamido-4-(3'-chlor)phenylaminopyridin 3-Aeetylsulfonamido-4-(3'-chlor-2'-methyl)phenylaminopyridin 3-Acetylsulfonamido-4-(2'-trifluormethyl)phenylaminopyridin 3-Acetylsulfonamido-4-(^'-nitro)phenylaminopyridin 3-Aeetylsulfonamido-4-(4'-chlor)phenylaminopyridin 3-Propionylsulfonamido-4-(3'-chlor)phenylaminopyridin 3-Aeetylsulfonamido-4-(4'-nitro)phenylaminopyridin 3-Propionylsulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)phenylaminopyridin

3-Butyroylsulfonamido-4-(3''-trif luormethyl )phenylaminopyridin

3-Acetylsulfonamido-4-(3',5'-dichlor)phenylaminopyridin 3-Propionylsulfonamido-4-(3',5'-diohlor)phenylaminopyridin 3-Aeetylsulfonamido-4-(3', 4'-dichlor)phenylaminopyridin 3-Propionylsulfonamido-4-(3¹,4'-dichlor)phenylaminopyridin 3-Aeetylsulfonamido-4-(2',3'-dichlor)phenylaminopyridin 3-Propionylsulfonamido-4-(2' ,3'-dichlor)phenylaminopyridin 3-Aeetylsulfonamido-4-(2',4'-dichlor)phenylaminopyridin 3-Propionylsulfonamido-4-(2', 4'-dichlor)phenylaminopyridin

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J-Acetylsulfonamido-^-(2',5'-dichlor)phenylaminopyridin 3-Propionylsulfonamido-4-(2' ,5'-dichlor)phenylaminopyridiii 5-Acetylsulfonamido-4-(2',6'-dichlor)phenylaminpyridin . 5-Propionylsulfonamido-4-(2^l,6'-dichlor)phenylamlnopyridin

Erfindung

Die/umfaßt ferner die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Diese Verbindungen können nach zwei Verfahren hergestellt werden:

Erstes Verfahren

Acylierung von ^-Sulfonamido-'^-phenylaminopyridin (II) mit Carbonsäurechloriden oder -anhydriden mit 2 bis 5 C-Atomen in Gegenwart von Pyridin:

SO₂NH₂

+ Carbonsäurechlorid oder -anhydrid

,--SO₂NHCOR₁

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Zweites Verfahren

Kondensation von 4~Chlorpyridino-5-acylsuIfonamiden (III) mit substituierten aromatischen Aminen (IV)/in Gegenwart von Toluol und Kupferpulver oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80 und 150⁰C:

	B₂	^R6	H₂N	R^ ^.
		^R5
+			-^R3
		I
	^R3	^R4	(IV)

Die Erfindung ist ferner auf pharmazeutische Zubereitungen mit diuretischer und/oder endzündungshemmender Wirkung gerichtet, die als Wirkstoff wenigstens ein 4-Phenylaminopyridinderivat der allgemeinen Formel (I) enthalten, in der R-, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und Rp, R,, R^, R₁, und Rg Wasserstoffatome oder Methylreste, Nitrogruppen, Trifluormethylreste oder Chlorgruppen sind mit der Maßgabe, daß we

nigstens einer der Reste

R₁- und R^- kein Wasser

stoffatom ist und die Zahl der Substituenten, die kein Wasser-

stoff sind und für die

R,, R

R₅ und

stehen, nicht

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- 5 höher ist als 2.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) hervorragende diuretische und/oder entzündungshemmende Eigenschaften haben. Einige der Verbindungen der Formel (I) haben weit bessere diuretische Eigenschaften als die bekannten Diuretika, z.B. Hydrochlorthiazid (ESIDREX), Chlorthalidon (HYGROTON) und Acetazolamid (DIAMOX).

in '

Diuretische Eigenschaften wurden/den folgenden Verbindungen festgestellt: 3-Aeetylsulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)phenylaminopyridln (Formel I, R-, = CHy R, = CFy R₃=R₂J=R₅=R₆= H), 3-Propionylsulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = C₂H₅; R, = CFy R₃=R₂J=R₅=R₆=H), 3-Propionylsulfonamido-4-(3'-chlor)phenylaminopyridin (Formel I, R, = C₃H₁-; R^ = Cl; R₂=R₂I=R₅=R₆=H), 3-Aeetylsulf onamido-4- (3 '-chlor)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CHy R₅ = Cl; R₃=R₂J=R₅=R₆=H), 3-Butyroylsulf onamido-4-(3' -trifluormethyl)phenylaminopyridin (Formel I, R-, = C' H₇; R-, = CF-,; R₃=R₂^=R₅=R₆=H), 3-Acetylsulfonamido-4- (4'-chlor) phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CHy R₂J = Cl; R₂=Ry=R₅=R₆=H), 3-Acetylsulfonamido-4-(3'-nitro)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CH₅; R^ = NO₂; R₂=R₂J=R₅=Rg=H), 3-Acetylsulfonamido-4-(3'-chlor-2'-methyl)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CHy R, = Cl; R₂ = CH, und Rr=R₅=R₆=H), 3-Acetylsulfonamido-4-(4^l-chlor)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CHy R₂J = Cl; R₂=R =R=R₆=H),und 3-Acetylsulfonamido-4 (3'-chlor-4·-chlor)-phenylaninopyridin (Formel I, R-, = CH₁,; R^ = Cl; R₂J = Cl

und R₀=R₁-^RzT=H). Diese Verbindungen können daher in den Arz-2 5 ο

neimittelzubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden.

Einige Verbindungen der Formel (I) haben weit bessere entzündungshemmende Eigenschaften als bekannte entzündungshemmende Verbindungen, z.B. Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Flufenamsäure (flufenamic acid) und Nifluminsäure (niflumic acid).

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Entzündungshemmende Eigenschaften haben die Verbindungen 5-Acetylsulfonamido-4-(3¹,5'-dichlor)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CH₃; R₃ = Cl; R₅ = Cl und R₃=R₄=R₆=H); 3-Propionylsulfonamido-4-(3',5'-dichlor)phenylaminopyridin (Formel 1, R₁ = C₂H₅;_ R₂ = Cl; R₅ = Cl und R₃=R₄=R₆=H), 3-Acetylsulfonamido-4-(2',3'-dichlor)phenylaminopyridin (Formel I, R-, = CH₃; R₂ = Cl; R₃ = Cl und R₄=R₅=Rg=H); J5-Propionylsulfonamido-4-(2',3'-dichlor)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CJl₁-; R₂ = Cl; R₅ = Cl und R₂₁=R₅=Rg=H); ^-Acetylsulfonamido-^- (2* ,-4^!-dichlor)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CH₃; R₂ = Cl; R₄ = Cl und R₃=R₅=R₆=H); 3-Propionylsulfonamido-4-(2',4'-dichlor)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CgH₁-; R₂ = Cl; R₄ = Cl und R₃=R =Rg=H) und 3-Propionylsulfonamido-4-(2^f,6'-dichlor)phenylaminopyridin (Formel I, R-, = CpHj-; R₂ = Cl; Rg = Cl und R₃=R₄=R^=H). Diese Verbindungen können daher in den Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden.

Schließlich wurde gefunden, daß einige Verbindungen der Formel (I) sowohl diuretische als auch entzündungshemmende Eigenschaften haben. Von diesen Verbindungen seien die folgenden genannt: 3-Acetylsulfonamido-4-(2',5'-dichlor)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CH₃; R₂ = Cl; R₅ = Cl und R₃=R₄= Rg=H), 3-Propionylsulfonamido-4-(2' ,5'-dichlor)phenylaminopyridin (Formel I, R₁ = CH₃; R₂ = Cl; R₁- = Cl und R =R₄=Rg= H). Diese Verbindungen können daher ebenfalls in den Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert :

Beispiel 1 ^v

Herstellung von JS-Acetylsulfonamido-^- (3'-trifluormethyl)-

phenylamxnopyridin

Erstes Verfahren; Ein Gemisch von 9 g ^-Sulfonamido-^l- (3'-trifluormethyl)phenylaminopyridin, 46 ml wasserfreiem Pyridin und 45 g Essigsäureanhydrid wird in einem Reaktionsge-

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faß unter Ausschluß von Feuchtigkeit 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung behandelt. Nach dem Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird die Lösung mit Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird dann mit Äthylacetat extrahiert. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wird mit einer wäßrigen 5 #igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach Filtration und Klärung mit Aktivkohle wird das Filtrat angesäuert. Nach mehrmaliger Umkristallisation der erhaltenen Fällung aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan wird ein Produkt vom Schmelzpunkt 178⁰C in einer Ausbeute von 47,5 % erhalten.

Es ist möglich, Kristalle des Produkts mit 1 Molekül Kristallwasser zu erhalten, das durch Trocknen unter vermindertem Druck bei 110⁰C entfernt wird.

Zweite Verfahren: Eine Lösung von 0,1 Mol m-Trifluormethylanilin in Toluol wird langsam einer siedenden Suspension von 0,1 Mol 4-Chlorpyridino-5-acetylsulfonamid in Toluol in Gegenwart einer Spur Kupferpulver zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Min. erhitzt. Nach der Abkühlung werden 5 Raumteile Petroläther (Siedepunkt 50 bis 75°C) zugesetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und mit einer wäßrigen 5 ^igen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Suspension wird filtriert und das mit Aktivkohle geklärte Filtrat angesäuert, wobei das gewünschte Produkt ausgefällt wird.

Drittes Verfahren: 0,1 Mol 4-Chlorpyridino-5-acetylsulfonamid und 0,1 Mol m-Trifluormethylanilin werden in einem offenen Rührwerksbehälter in Gegenwart einer Spur Kupferpulver erhitzt. Nach Erreichen einer Temperatur von 80 bis 100⁰C findet spontanes Erhitzen statt, wobei die Temperatur schnell auf 120⁰C steigt. Nach sofortiger Abkühlung wird die erhalte-

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ne Masse in einem Gemisch von Aceton und Wasser (6O:4o) gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einer 5 #igen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat angesäuert, wobei das gewünschte Produkt ausgefällt wird.

Alle in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren sind auch allgemein auf die Herstellung der in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen anwendbar.

Beispiel 2

Herstellung von 3-Propionlysulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)-phenylaminopyridin

9 g 3-Sulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)-phenylaminopyridin, 46 ml wasserfreies Pyridin und 45 g, Propionsäureanhydrid werden bei Raumtemperatur 24 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit gemischt. Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen ersten Verfahren werden weiße Kristalle des gewünschten Produkts erhalten, das nach einigen Umkristallisationen aus einem Gemisch von Cyclohexan und Benzol bei 163 bis l65°C schmilzt (Ausbeute 6j> %>).

Das gleiche Produkt kann auch nach dem im Beispiel 1 beschriebenen zweiten Verfahren oder dritten Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 3 Herstellung von 3-Butyroylsulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)-

phenylaminopyridin

Ein Gemisch von 1,5 g 3-Sulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)-phenylaminopyridin, 7*5 g wasserfreiem Pyridin und 11,55 g Buttersäureanhydrid wird bei Raumtemperatur 18 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit gerührt. Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise (erstes Verfahren) werden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 158 bis l60°C in einer Ausbeute von 42 %

erhalten.

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Beispiel 4

Herstellung von 3-Butyroylsulfcnamido-4-(3'-trifluormethyl)-phenylaroinopyridin

Ein Geraisch von 1,5 g 3-Sulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)-phenylaminopyridin, 0,5 S ButyroylChlorid und 10 ml wasserfreiem Pyridin wird 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Feuchtigkeit gerührt. Das erhaltene Gemisch wird auf Eis gegossen und die Fällung abfiltriert. Nach einigen Umkristallisationen aus Benzol schmilzt das Produkt bei
158 bis 16O°C. Ausbeute 55 %.

Beispiel 5

Herstellung von 3-Acetylsulfonamido-4-(3'-chlor)phenylaminopyrldin

Ein Gemisch von 10 g 3-Sulfonamido-4-(3'-chlor)phenylaminopyrldin, 50 g wasserfreiem Pyridin und 50 g Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluß
von Feuchtigkeit gerührt. Das erhaltene Gemisch wird auf
Eis gegossen und die gebildete Fällung abfiltriert und nacheinander mit Natriumhydroxyd und Natriumbicarbonat behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach einigen Umkristaliisationen aus einem Gemisch von Benzol und Methanol werden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 218 C. in einer Ausbeute
von 84 % erhalten.

Be is ρ i e 1 6

Herstellung von 3-Propionylsuifonamido- 4-(3'-chlor)phenylaminopyridin

Die Verbindung wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise hergestellt, wobei jedoch Propionsäureanhydrid anstelle
von Essigsäureanhydrid verwendet wird. Weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 172 bis 173°C werden in einer Ausbeute von
80 % erhalten.

Beispiel 7

Herstellung von ^-Acetylsulfonamido^-(3'-chlor-g'-methyl)-pheriylaminopyridin

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- ίο -

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise (erstes Verfahren) unter Verwendung von 3-Sulfonamido-4-(3*- chlor-2'-mechyl)phenylaminopyridin anstelle von 3-Sulfonamido-4-(3'-trifluormethyl)-phenylaminopyridin hergestellt. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 212 bis 2l4°C werden erhalten.

Beispiel 8 Herstellung von 3-Acetylsulfonamido-4-(2^t-trifluorrnethyl)-

phenylaminopyridin

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt und in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 192 bis 193°C erhalten.

Beispiel 9

Herstellung von 3-Acetylsulfonamido-4-(3^f-nitro)phenylaminopyridin

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Das Produkt (Schmelzpunkt 212°C) kristallisiert mit 1 Molekül Kristallwasser, das durch Trocknen unter vermindertem Druck bei 110 C entfernt werden kann.

Beispiel 10

Herstellung von .l-Acetylsulfonamido-^-CV-chlor^henylamino-

pyridin

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 193 bis 19^°C hergestellt.

Beispiel 11

Herstellung von 3-Acetylsulfonamido-4-(4'-nitro)phenylamino-

pyridin

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Form

stellt.

in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 230⁰C herge-

Beispiele 12 bis 23

Die nachstehend in Tabelle I genannten Verbindungen werden wie

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- li -

folgt hergestellt.

1 g 3-Sulfonamido-4-dichlorphenylaminopyrldin wird mit 5" Essig- oder Propionsäureanhydrid in 5 ml Pyridin 1 bis 3 Stunden in Berührung gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml einer 10 #igen Natriumhydroxydlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten gerührt und dann filtriert, worauf der p„-Wert auf 5 bis 6 eingestellt wird. Nach Kristallisation werden die Kristalle isoliert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml 5 $ige Natriumbicarbonatlösung in einem Gemisch von Wasser und Äthanol (3:1) gewaschen. Nach Filtration und Einstellung des Pjj-Werts auf 5 bis 6 wird die gewünschte Verbindung umkristallisiert. Ausbeute 70 bis 90 %.

Tabelle I	τ	^Rl	j.	R₃, R₄, -R₅, R₆	Schmelzpunkt
	CH₃	/erbindungen der Formel I¹	5'-Cl	⁰C
Beispiel	C₂H₅	R₂ oder R₃	5'-Cl	224 - 225
12		3'-Cl	4'-Cl	190 - 192 '
13	C₂H	3'-Cl	4'-Cl	212 - 214
14		3'-Cl	3'-Cl	I88 - 190
15	C₂H₅	3'-Cl	3'-Cl	I98 - 199
16	CH₃	2'-Cl	4'-Cl .	197 - I98
17	C₂H₅	2'-Cl	4'-Cl	I85
18	CH₃	2'-Cl	5'-Cl	149
19	C₂H₅	2'-Cl	5'-Cl	198
20	CH₃	2'-Cl	6'-Cl	186 - I87
21	Oft-	2'-Cl	6'-Cl	23Ο
22		2' -Cl		222 - 223
23	2'-Cl

Die nicht bezeichneten Reste Rp, R^, R^,, Rp. und R/- sind Wasserstoff atome .

Beispiel

24

Pharmakologische Versuche zur Ermittlung derdLuretischen Wirkung
Gruppen von je 5 Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g

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wurden willkürlich zusammengestellt. Jedes Tier wurde der gleichen Behandlung unterworfen. Die" Tiere ließ man 18 Stunden vor dem Versuch fasten, jedoch erhielten sie Trinkwasser nach Belieben. Am Tage des Versuchs wurde die Testverbindung der Magensonde in einer Dosis von 100 mg/kg als Lösung oder Suspension in Wasser, das 0,45 % Methocel (eine inerte schleimige Substanz) enthielt, verabreicht. Die Vergleichstiere erhielten nur destilliertes Wasser als Placebo. Gleichzeitig erhielten alle Tiere 25 mg/kg physiologische Kochsalzlösung durch subkutane Injektion. Die Ratten wurden in Stoffwechselkäfige gestellt und jeder Käfig enthielt 5 Tiere, die in der gleichen Weise behandelt wurden. Der Urin wurde während einer Zeit von 4 Stunden aufgefangen. Die Steigerung des Urinvolumens bei den behandelten Tieren im Vergleich zum Urin-volumen der Vergleichstiere zeigt die diuretische Wirkung. Die Diurese ist in ml/kg Körpergewicht ausgedrückt. Die Ergebnisse des Versuchs sind nachstehend in Tabelle II genannt.

Tabelle II

Urinvolumen, ml/kg/ Verbindung 4 Stunden

Hydrochlorthiazid (ESIDREX) 33,0

Chlorothalidon (HYGROTON) 26,6

Acetazolamid (DIAMOX) 27,5

Placebo (Vergleichstiere) 8,7

Verbindung von Beispiel 2 71,7

Beispiel 6 63,4

Beispiel 5 60,7

Beispiel 1 52,5

Beispiel 3 48,0

Beispiel 10 40,6

Beispiel 9 25,4

Beispiel 7 23,2

Beispiel 11 21,9

Beispiel 14 24,8

Beispiel 20 40,9

Beispiel 21 18,7

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OWGlNAL \

Beispiel 25

Pharmakologische Versuche zur Ermittlung der entzündungshemmenden Eigenschaften

Die Testverbindungen werden als frisch hergestellte Lösungen oder Suspensionen oral eine Stunde vor der Injektion von Carrageenin, einem bekannten Entzündungen hervorrufende Mittel, in eine Pfote der Ratte verabreicht. Das entzündungserregende Mittel (Carrageenin) wird dann in Lösung oder Suspension in das Fußsohlengewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert. Die linke Pfote bleibt unbehandelt und dient zum Vergleich. Jedes Tier erhält beispielsweise 0,05 ml einer wäßrigen Lösung, die 1 Gew.-% Carrageenin und 0,9 % Natriumchlorid enthält.

Vier Stunden nach der Injektion des entzündungserregenden Mittels wird die Größe der Schwellung durch Plethysmographie gemessen und in Prozent des Volumens der Vergleichspfote ausgedrückt. Die entzündungshemmende Wirkung als prozentuale Hemmung wird durch Vergleich der mit der entzündungshemmenden Verbindung behandelten Ratten mit einer Vergleichsgruppe von Ratten ermittelt. Die Ergebnisse von Versuchen, die mit einer Anzahl von Verbindungen der Formel (I) durchgeführt wurden, sind nachstehend in Tabelle III genannt.

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Tabelle III

Verbindung von Beispiel

Prozentuale Hemmung des mit Carrageenin hervorgerufenen akuten Ödems

12 13 15 16

17 18

19 20 21

Phenylbutazon Acetylsalicylsäure Flufenamsätre (flufenamic acid) Nii'luminsäure (niflumic acid) 53
22

54
36
41
20
34
17
15
13
41
0

34 32

Beispiel

26

Dragees

Kern: Verbindung der Formel (i) (z.B. 3-Prcpionylsulfonamido-4-(5'-trifluorinethyl- oder -3' chlor)-phenylaminopyridin) Kolloidale Kieselsäure Lactose Polyvinylidon Glyzerin Maisstärke Talkum

Magnesiumstearat Decke:Schellack Gummi arabi kum "Ne ν;- coc eine "-Farbstoff Talkum Kolloidale Kieselsäure Saccharose

303 8 86/11 7 P pro Dragee

50,0 mg 5,0 mg

42,5 mg 3,5 mg 0,5 mg 8,0 mg

10,0 mg 2,0 mg 2,0 mg 5,4 mg 0,1 mg

13,0 mg

Q, 5 mg 50,0 mg

Diese Dragees können als Diuretika in einer Dosis von 50 bis 100 mg/Tag verabreicht werden.

Beispiel 27 Tabletten

Verbindung der Formel (I) 200,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 17*0 mg

Stearinsäure 4,0 mg

Gelatine 4,0 mg

Glyzerin 1,6 mg

Maisstärke 52,0 mg

Magnesiumstearat 1,4 mg

Diese Tabletten können als Diuretika und/oder entzündungshemmende Mittel in einer Tagesdosis von 100 bis 300 mg verabreicht werden.

Beispiel 28 Kapseln

Verbindung der Formel (I) 100,0 mg

Lactose 120,0 mg

Reisstärke 30,0 mg

Maisstärke 30,0 mg

Magnesiumstearat 5*0 mg

Gelatine ) _UmhUllung 78,0mg

Tartrazin ί 0,2 mg

Diese Kapseln können als Diuretika und/oder entzündungshemmende Mittel- in einer Tagesdosis von 200 mg verabreicht werden

ORiGINAL INSPECTED 309886/1178

Beispiel 29 Suppositorien

Verbindung der Formel (i) 3>00 mg

Witepsol H,p ⁺ 600 mg

⁺ Gemisch von Triglyceriden und Teilglyceriden von gesättigten Fettsäuren (^ρ-Ο,ο) von Pflanzen; Hersteller Dynamit Nobel.

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Claims

P a te ntansprUche 4-Phenylaminopyridinderivate der allgemeinen Formel

-SO₂NHCOR₁

in der
R₂, R

ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und , Rt- und R^ für Wasserstoff oder einen Methylrest, eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest oder eine Chlorgruppe stehen mit der Maßgabe, daß wenigstens einer

der Reste R

R₁

und

kein Wasserstoff ist und

die Zahl der Substituenten, die kein Wasserstoff sind und für die Rp, R,, R₂,, Rp. und Rg stehen, nicht höher ist als 2 und mit der Maßgabe, daß R^, kein Trifluormethylrest ist, wenn R₁ ein Methylrest ist und R₂, R₂^, R₁- und Rg Wasserstoff sind.

2. 4-Phenylaminopyridinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der Ri ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R₂ und Rg Wasserstoff oder ein Methylrest, Trifluormethylrest oder eine Chlorgruppe sind,

und R₁

für Wasserstoff oder eine Nitrogruppe, Chlorgruppe oder einen Trifluormethylrest stehen und R^ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe oder Chlorgruppe ist mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R₂, R-,, R₂^, Rt- und Rg kein Wasserstoff ist und die Zahl der Substituenten R₂, R,, R₂., Rk und Rg, die kein Wasserstoff sind, nicht höher ist als 2 und mit der Maßgabe, daß R, kein Trifluormethylrest ist, wenn R₁ ein Methylrest ist und R₂, R₂,, Rt- und Rg Wasserstoff sind.

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5. 4-Phenylaminopyridinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R.. ein Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen, R-, eine Chlorgruppe ist und Rp, Eu, Rf- und Rg die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen haben.

4. 4-Phenylaminopyridinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R« ein Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen ist und R-* oder R₂₊ ein Trifluormethylrest oder eine Chlorgruppe sind und Rg, R,- und R/- die in Anspruch genannten Bedeutungen haben.

5· 3-Propionylsulfonamido-4-(3^f -Trif luormethyl) phenylaminopyridin

6. 3-Propionylsulfonamido-4-(3'-chlor)phenylaminopyridin

7· Arzneimittelzubereitungen mit diaretischer und/oder entzündungshemmender Wirkung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff und pharmazeutisch unbedenkliche Träger.

8. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenylaminopyridinderivaten nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Sulfonamido-4-pheny!aminopyridine der allgemeinen Formel

-SO₂NH₂

in der R₂, R

und

die in Anspruch 1 genannten

Bedeutungen haben, mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid mit 2 bis 5 C-Atomen in Gegenwart von Pyridin umsetzt.

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9. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenylaminopyridinderivaten nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlorpyridino-5-acy!sulfonamide der Formel

in der R« ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit einem substituierten aromatischen Amin der Formel

in der R₀,

_lo, R,, Ri₁, Rf- und R/r die in Anspruch 1 genannten

d. J H P D

Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupferpulver kondensiert.

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