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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

PATENTSCHRIFT-PATENT LETTERING

e 232785 KLASSE 12j». GRUPPE e 232785 CLASS 12j ». GROUP

KNOLL & CO. in LUDWIGSHAFEN a. Rh.KNOLL & CO. in LUDWIGSHAFEN a. Rh.

Imiden oder Ureiden.Imides or ureids.

Patentiert im Deutschen Reiche vom 26. Juli 1910 ab.Patented in the German Empire on July 26, 1910.

Das Alkaloid Cotarnin vermag mit Säureamiden, Imiden oder Ureiden beliebiger Art Verbindungen zu bilden, welche therapeutisch wertvolle sedative Eigenschaften haben. Diese Klasse von Verbindungen war bisher unbekannt; hingegen hatte Freund Verbindungen des Cotarnins mit Anilin und einigen seiner Derivate hergestellt, welche indessen keine therapeutische Verwendung gefunden haben,The alkaloid cotarnine can work with acid amides, imides or ureides of any kind To form compounds which have therapeutically valuable sedative properties. These Class of compounds was previously unknown; on the other hand, friend had connections of cotarnine with aniline and some of its derivatives, but none of them have found therapeutic use,

ίο da das Anilin bekanntlich ziemlich giftig ist. Für den vorliegenden Zweck der Verstärkung der sedativen Wirkung des Cotarnins kommen derartige Verbindungen mit Aminen auch nicht in Frage.ίο because the aniline is known to be quite toxic. Come for the present purpose of enhancing the sedative effects of cotarnine such compounds with amines are also out of the question.

Eine Anzahl Säureamide und Ureide, wie Urethan, α-Bromisovalerylharnstoff (Bromural), die Diäthylbarbitursäure (Veronal), in gewissem Sinne auch schon die einfachsten Glieder dieser Reihe, Acetamid und Harnstoff haben bekanntlich sedative Eigenschaften. Es hat sich nun gezeigt, daß durch die Vereinigung dieser Stoffe mit Cotarnin dessen sedative Eigenschaften, die besonders bei der Behandlung der Dysmenorrhoe und der Pollutiones nocturnae wertvoll sind, erheblich verstärkt werden können. So hat sich z. B. das a-Bromisovalerylharnstoff- Cotarnin als ein vorzügliches Antidysmenorrhoikum erwiesen, . das stärker wirkt als die einzelnen Bestandteile.A number of acid amides and ureals, such as urethane, α-bromoisovalerylurea (bromural), diethylbarbituric acid (veronal), in a certain sense already the simplest members of this series, acetamide and urea are known to have sedative properties. It has it has now been shown that by combining these substances with cotarnine, its sedative Properties that are particularly useful in the treatment of dysmenorrhea and pollution nocturnae are valuable, can be amplified considerably. So has z. B. the a-bromoisovalerylurea Cotarnine has proven to be an excellent antidysmenorrhoeic. that has a stronger effect than the individual components.

Die Neigung zur Bildung dieser Verbindungen von Cotarnin mit Säureamiden, Imiden oder Ureiden ist so groß, daß die Reaktion meist schon bei gewöhnlicher Temperatur durch Verreiben der beiden Bestandteile miteinander, nötigenfalls in Gegenwart von wenig Wasser oder Alkohol öder Benzol oder sonst geeigneter Lösungsmittel vor sich geht, wobei die beiden Komponenten nicht einmal gelöst zu sein brauchen.The tendency to form these compounds of cotarnine with acid amides, or imides Ureiden is so great that the reaction usually takes place at ordinary temperature Rub the two ingredients together, if necessary in the presence of a little water or alcohol or benzene or any other suitable solvent going on, the both components do not even need to be solved.

40 Beispiel: 40 Example:

Co t ar nin-a-Bromisovaleryl harnstoff.Co t ar nin-a-bromoisovaleryl urea.

Cotarnin vermag sich sowohl mit 1 als mit 2 Mol. α-Bromisovalerylharnstoff zu verbinden.Cotarnine is able to combine with both 1 and 2 moles of α-bromoisovalerylurea.

a) Cotarnin und 1 Mol. α-Bromisovalerylharnstoff, 119 g Cotarnin und in g α-Bromisovalerylharnstoff werden mit 300 ecm Alkohol bei gewöhnlicher Temperatur verrührt, wobei zunächst alles in Lösung geht. Nach einiger Zeit erstarrt die Masse zu einem Kristallbrei, der abgesaugt und mit wenig Alkohol gewaschen wird. Die erhaltenen Kristalle stellen flache Prismen dar, die das polarisierte Licht in'schiefem Winkel auslöschen. F. P. 125 bis 127⁰. Die neue Verbindung ist in- kaltem Wasser schwer, in Chloroform leicht löslich; aus Alkohol läßt sie sich Umkristallisieren. Beim Kochen mit Wasser geht die Verbindung" unter Veränderung in Lösung, indem sich wahrscheinlich durch Umlagerung ein leicht lösliches, bromwasserstoffsaures Salz bildet. Verdünnte Säuren lösen das a-Bromisovalerylharnstoff-Cotarnin in der Kälte auf; erwärmt man die Lösung, so tritt Abscheidung von α-Bromisovalerylharnstoff ein. Fügt man zum Filtrat Natronlauge, so fällt Cotarnin aus. 2 g a-Bromisovalerylharnstoff-Cotarnin in diesera) Cotarnin and 1 mol. α-Bromisovalerylharnstoff, 119 g Cotarnin and g α-Bromisovalerylharnstoff are stirred with 300 cc of alcohol at ordinary temperature, said first everything goes into solution. After a while, the mass solidifies to a crystal pulp, which is sucked off and washed with a little alcohol. The crystals obtained are flat prisms which extinguish the polarized light at an oblique angle. FP 125 to 127 ⁰ . The new compound is difficult in cold water and easily soluble in chloroform; it can be recrystallized from alcohol. When boiled with water, the compound "goes into solution with a change in that a readily soluble, hydrobromic acid salt is formed, probably through rearrangement. Dilute acids dissolve the a-bromoisovalerylurea-cotarnine in the cold; if the solution is heated, α is deposited -Bromisovalerylurea. If sodium hydroxide solution is added to the filtrate, cotarnine precipitates. 2 g of α-bromisovalerylurea-cotarnine in this

Weise analysiert, ergaben 0,9 g a-Bromisovalerylharnstoff und 1,0 g Cotarnin.Analyzed manner, gave 0.9 g of α-bromoisovalerylurea and 1.0 g of cotarnine.

b) Cotarnin und 2 Mol. a-Bromisovalerylhariv stoff, 119 g Cotarnin (1 Mol.) und 223 g a-Bromisovalerylharnstoff (2 Mol.) werden in fein gemahlenem und gesiebtem Zustand mit 500 ecm Wasser innig verrührt und 24 Stunden stehen gelassen. Die Masse erstarrt alsbald als ■ Zeichen der Umsetzung zu einem steifen Kristallbrei, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Schmelzpunkt 105 bis Ho⁰.b) Cotarnine and 2 mol. of a-Bromisovalerylhariv fabric, 119 g of cotarnine (1 mol.) and 223 g of a-Bromisovalerylurea (2 mol.) are in a finely ground and sieved state, thoroughly stirred with 500 ecm of water and left to stand for 24 hours. The mass soon solidifies as a ■ sign of conversion to a stiff crystal slurry, which is sucked off, washed with water and dried. Melting point 105 to Ho ⁰ .

Verwendet man in obigen Beispielen an Stelle des a-Bromisovalerylharnstoff je 1 Mol. Acetamid, Harnstoff, Urethan, Diäthylbarbitursäure oder Phtalimid und verfährt im übrigen genau wie angegeben (wobei zweckmäßig bei Diäthylbarbitursäure Benzol benutzt wird), so entstehen die entsprechenden Verbindungen des Cotarnins mit diesen Stoffen.In the above examples, 1 mol is used in place of the α-bromoisovalerylurea. Acetamide, urea, urethane, diethylbarbituric acid or phthalimide and does the rest exactly as stated (whereby benzene is expediently used for diethylbarbituric acid), this is how the corresponding connections between cotarnine and these substances are formed.

Diese Verbindungen, welche kein Brom enthalten, werden durch Hitze nicht zersetzt; sie können daher auch bei erhöhter Temperatur dargestellt werden.These compounds, which do not contain bromine, are not decomposed by heat; she can therefore also be displayed at elevated temperatures.

Cotarnin-Acetamid schmilzt bei etwa 135⁰, Harnstoff - - . - i8o°,Cotarnine acetamide melts at around 135 ⁰ , urea - -. - i8o °,

Urethan - - - iio°,Urethane - - - iio °,

Diäthylbarbitursäure - - - 150⁰, Phtalimid - - - 130⁰.Diethylbarbituric acid - - - 150 ⁰ , phthalimide - - - 130 ⁰ .

Die meisten dieser Verbindungen lassen sich aus Alkohol Umkristallisieren, sie lösen sich in verdünnten Säuren auf.Most of these compounds can be recrystallized from alcohol, they dissolve in dilute acids.

Claims

Patent claim:

Process for the preparation of compounds of cotarnine with acid amides, Imides or ureides, consisting in the fact that the relevant components, optionally in the presence of suitable Amounts of suitable solvents, can act on one another.