DE2305339A1

DE2305339A1 - Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine

Info

Publication number: DE2305339A1
Application number: DE19732305339
Authority: DE
Inventors: Volkhard Dr Austel; Willi Dr Diederen; Eberhard Dipl Chem Dr Kutter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1973-02-03
Filing date: 1973-02-03
Publication date: 1974-08-08
Also published as: ZA74695B; DE2305339B2; BE810545A; DE2305339C3

Description

Neue ImidazoZ ,5-bJpyridine Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Imidazo[4,5-b]-pyridine der allgemeinen Formel I, deren Tautomere der allgemeinen Formel Ia, und deren physiologisch verträgliche Saureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In den obigen allgemeinen Formeln I und Ia bedeuten R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Halogenatome, f1ydroxy-, Allyloxy-, Benzyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonylgruppen, gegebenenfalls durch Alkylreste substituierte Aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino- oder DJ-Phenylpiperazinogruppe substituierte Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste R1 bis R zusammen die Methylendioxygruppe, wobei mindestens einer 3 der Reste R1 bis R3 kein Wasserstoff darstellt una jeder der obengenannten Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Dialkylamino-, Phenyl- oder Morpholinogruppe substituierten AlRylrest, wobei jeder der genannten Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einen gegebenenfalls durchEIalogenatome oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest und R5 ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und I a besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wir--kung auf den Blutdruck, die flerzkraft, eine positiv inotrope Wirksamkeit und eine Ulcus-Wirkung, und lassen sich nach folgendem Ver.-fahren herstellen: Umsetzung eines Pyridins der allgemeinen Formel II, in der R5 wie eingangs definiert ist und Y ein Jialogenatom oder die R4-NH-Gruppe, in der R4 wie eingangs definiert ist, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Will, in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und X eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat darstellt.
Als funktionelle Säurederivate kommen hierbei insbesondere das Nitril-, Säurehalogenid-, Ester-, P.mid- ImidsSureester-, Imidsäurethioester-, Imidsäurehalogenid-, Amidin-, Thiocarbonsäure-, Dithiocarbonsäure- oder Orthoesterderivat in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Pyridin, Glykol, Toluol, Aceton, Diäthylenglykol-oder Triäthylamin gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und je nach der Reaktionsfähigkeit des Festes X bei Temperaturen zwischen -20 und 2500C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet X beispielsweise eine Carboxylgruppe oder ein Amidderivat, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei 1200C, durchgefUhrt.
Bedeutet X beispielsweise eine Nitrilgruppe, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 1800C, z.B. bei 160 C, gegebenenfalls in einen Lösungsmittel durchgeführt.
Bedeutet X beispielsweise ein Thioamidderivat, so wird die IJr.nsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Glycol und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C, z.B. bei.
1300C, durchgeführt.
Bedeutet Y in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, so verläuft die Umsetzung über das entsprechende Amidin, das nicht immer zu isoliert werden braucht, und das bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 100° und 2000 C , cyclisiert wird.
Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia, welche eine reaktionsfähiges Halogenatom enthalten, können anschließend gewünschtenfalls mit einem Amin in die entsprechende Aminoverbindung übergefilhrt werden und/oder mittels eines üblichen Alkylierungsmittels in 1-oder 3-Stellung alkyliert werden und/oder mittels eines üblichen Oxidationsmittels in die entsprechende N-Oxid-, S-Oxid- oder S,S-Dioxid-Verbindungen übergeführt werden und/oder in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergefÜhrt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, rX1ilchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind literaturbekannt bzw. können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, inbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine positiv inotrope Wirkung und eine Ulcus-Wirkung.
Beispielsweise wurden die Substanzen A = 2-(2,4-DimethOxy-phenyl)-lH-imidaso/4,5-b/pyridin-hydrochlorid, B = 2-[2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin-hydrochlorid, C = 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid, D = 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrohydrochlorid, E = 2-(2-Methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-1FI-imidazo7i,5-bf7pyridin hydrochlorid, F = 2-(2-Methoxy-4-methyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid, G = 2-(2-Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid, H = 2-(2-Äthoxy-4-methyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid, I = 2-(2-Methoxy-4-chlor-phenyl)-lH-imidazo4,5-b/pyridin-hydrochlorid und J = 2-E2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-Ii-methylmercapto-phenylJ-1H imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid hinsichtlich ihrer biologischen- Wirkungen untersucht: 1. Positive inotrope Wirkung am isolierten Meerschweinchenvorhof: Isolierte Meerschweinchenvorhöfe wurden in ein Organbad von 100 ml eingebracht. Das Bad war mit Tyrode-Lösung gefällt, die eine Temperatur von 30°C hatte. Die Tyrode-Lösung wurde mit Carbogen (95 % 02 und 5 % CO2) durchperlt. Die Spontankontraktionen der Vorhöfe wurden isometrisch mit einen Statham-Force-Transducer auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die Vorhöfe waren dabei mit 1 g belastet. Nach ausreichender Äquilibrierungszeit wurden die zu prüfenden Substanzen dem Organbad zugegeben. Die Konzentration der Substanzen im Organbad betrug dabei jeweils 1 x 10 5 glml. Für jee Substanz wurden 5 Vorhöfe genommen.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Versuchsergebnisse: Tabelle I Substanz Steigerung der Kontraktionsamplitude in % A 57,0 B 17,5 C 10,3 E 40,9 F 50,2 G 33>9 H 42,9 I 21,4 J 11,4 2. Kreislaufversuche an der narkotisierten Katze: Katzen wurden mit 30 mg/kg Pentobarbital-Natrium i.v. narkotisiert. In die Arteria femoralis wurde ein Kunststoffkatheter, in den linken Herzventrikel von der Arteria carotis aus ein Stahlkatheter eingeführt. Mit Statham-Druckwandlern vom Typ P23RA und P23Dc wurde der arterielle Blutdruck und der Druck im linken Ventrikel fortlaufend registriert. Aus der Ventrikeldruckkurve wurden die Kontraktilitätsparameter dp/dtmax und VCE mittels Analogcomputer fortlaufend berechnet. Die ie Herzfrequenz wurde mit einem Tachographen aus der Ventrilce Idruckkurve ermittelt. Außerdem wurde das EKG in der II. Ableitung registriert.
Alle Registrierungen erfolgten auf einem Brush-Direktschreiber.
Die Substanzen wurden über eine Venenkanüle in die Vena femoralis injiziert. Jede Substanz wurde an mindestens 3 Katzen getestet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Tabelle II Substanz Dosis Blutdruckwirkung Herzwirkung mg/kg Änderung in mmHg Änderung der Kontraktions- Änderung der Herzi.v. kraft in % frequenz in % A 0,5 - 5 + 20 + 4 1,0 - 5 + 41 + 5 B 0,5 + 10 + 16 - 2 1,0 + 20 + 29 - 9 C 0,5 + 5 + 22 + 1 1,0 + 10 + 36 + 5 D 0,5 0 + 34 + 5 1,0 - 5 + 39 + 5 E 0,5 + 10 + 14 0 1,0 + 15 + 25 0 F 0,5 + 10 + 44 - 3 1,0 + 15 + 53 0 G 0,5 0 + 7 0 1,0 + 5 + 29 - 5 H 0,5 + 10 + 15 0 1,0 + 15 + 25 0 I 0,5 - 5 + 17 + 2 1,0 - 5 + 19 + 2 J 0,5 + 10 + 14 0 1,0 + 15 + 22 - 15 Ergänzend sei hier noch festgestellt, daß alle Verbindungen bei den applizierten Dosen keinerlei toxische Nebenwirkungen aufwiesen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und Ia können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis betrt hierbei 35 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2(2 Il-Dimethoxyphenyl )-1H-imidazoE4 5-b7pyridin-hydrochlorid 54,5 g 2,3-Diaminopyridin und 91-,1 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure werden miteinander zu einem feinen Pulver zerrieSen und portionsweise unter Rühren zu 1500 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, dann das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2000 ml 2n Salzsäure verrieben, das dabei anfallende Festprodukt abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 121 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2380C Beispiel 2 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-lH-imldazot4,5-bapyridin-hydrochlorid 360 mg 2,4-Dimethoxybenzoesäure werden in 2 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 220 mg 2,3-Diaminopyridin in 2 ml Pyridin versetzt, wobei das entsprechende Salz ausfällt. Unter Rühren und Eiskühlung werden nun o,38 ml Phosphoroxychlorid zugetropft, eine Stunde noch bei 0°C und eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend entfernt man überschüssiges Pyridin im Vakuum nimmt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf, neutralisiert mit Natronlauge und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird eingedampft, der Rückstand mit wenig 2n Salzsäure behandelt, der Niederschlag abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 238-239°C.
Beispiel 3 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2,3-Diaminopyrwdin, 2,4-Dimethoxybenzoesäure und Thionylchlorid.
Schmelzpunkt: 238-239°C.
Beispiel 4 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid 900 mg 2,4-Dimethoxy-benzoesäure werden durch Erhitzen in einem Gemisch aus 3 ml Benzol und 2 ml Thionylchlorid in das Säuren chlorid überführt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand in 5 ml Benzol aufgenommen. Diese Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 550 mg 2,3-Diaminopyridin in 5 ml Pyridin getropft. Nach beendeter Zugabe erwärmt man kurz auf 600c, dann wird auf Raumtemperatur gekühlt, 0,9 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und noch 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Danach versetzt man mit 2n Salzsäure, neutralisiert und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphasen werden eingedampft und der Rückstand mit wenig 2n Salzsäure versetzt, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 237238OC Beispiel 5 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid a) 2-Amino-3-(2,4-dimethoxybenzoyl-amino)-pyridin-hydrochlorid 530 mg 2,4-Dimethoxybenzoesäure werden analog Beispiel 4 in das Säurechlorid überführt und dieses in 1 ml Benzol gelöst.
Diese Lösung wird zu einer Mischung aus 440 mg 2>3-Diaminopyridin, 3 ml Pyridin und 2 ml Triäthylamin getropft und das Ganze noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird anschließend mit Wasser versetzt, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Der Essigester wird abgedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus hat nol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 172-174°C b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b/pyridin-hydrochlorid 155 mg 2-Amino-3-(2,4-dimethoxybenzoyl-amino)-pyridin-hydrochlorid werden in 2 ml Pyridin gelöst. Zu der Mischung tropft man 0,2 ml Phosphoroxychlorid unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach 2 Stunden gießt man die Mischung in Wasser und arbeitet analog Beispiel 4 auf.
Schmelzpunkt: 237-2380C.
Beispiel 6 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid 155 mg 2-Amino-3-(2,4-dimethoxybenzoyl-amino)-pyridin-hydrochlorid werden 5 Minuten auf 200-210 0C erhitzt. Dann wird mit wenig 2n Salzsäure behandelt, filtriert und aus Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 237-2380C.
Beispiel 7 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid 155 mg 2-Amino-3-(2,4-dimethoxybenzoyl-amino)-pyridin-hydrochlorid werden in 2 ml Glycol 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt, neutralisiert, mit Essigester extrahiert und analog Beispiel 4 aufgearbeitet.
Schmelzpunkt: 238-239°C Beispiel 8 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Zu 150 ml Phosphoroxychlorid werden unter Rühren gleichzeitig 5,45 g 2,3-Diaminopyridin in kleinen Portionen zugegeben und 9,81 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure-methylester zugetropft. Nach beendet er Zugabe wird auf 12000 erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Phosphoroxychlorid in Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2n Salzsäure digeriert und das entstandene Festprodukt abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 238-239°C Beispiel 9 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Zu 470 mg 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 6 ml Toluol werden unter Rühren 0,5 ml Morpholin zugesetzt. Nach 20 Minuten wird das Toluol abgedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt und diese Mischung mit Essigester extrahiert. Nach Waschen der Essigesterphase mit Bicarbonatlösung und Einengen erhält man rohes 2,4-Dimethoxybenzoylmorpholin als öl. Dieses wird in 5 ml Pyridin aufgenommen, mit 250 mg 2,3-Diaminopyridin versetzt und schließlich unter Rühren und Eiskühlung 1 ml Phosphoroxychlorid zugetropft.
Nach 5-stündigem Rühren bei OOC wird mit Eiswasser versetzt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, kurz auf dem Dampfbad erhitzt und mit Essigester extrahiert. Der Essigester wird abgedampft, der erhaltene Rückstand mit 2n Salzsäure behandelt, abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 23800.
Beispiel 10 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-lH-imidazot4,5-blPyridin-hydrochlorid 300 mg 2,4-Dimethoxybenzoesäure-(4-chlor-anilid) und 110 mg 2,3-Diaminopyridin werden miteinander vermischt und unter Rühren portionsweise zu 3 mol Phosphoroxychlorid gegeben. Danach wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, anschließend das Phosphoroxychlorid im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 2n Salzsäure verrieben, das entstandene Festprodukt abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 237-2380C.
Beispiel 11 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid 600 mg 2,4-Dimethoxybnzoesäure-(4-chloranilid) werden in einem Gemisch aus 5 ml Benzol und 2 ml Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen erhält man das rohe 2,4-Dimethoxy-N-(4-chlorphenyl)-benzimidsäure-chlorid als bl. Dieses wird in 9 ml Toluol aufgenommen und zu einer Lösung von 200 mg 2,3-Diaminopyridin in 10 ml Isopropanol gegeben und die Mischung 10 Minuten auf 700C erwärmt. Das hierbei entstehende-2,4-Dimethoxybenzoesäure-N-(4-chlorphenyl)-N'-(2-amino-3-pyridyl)-amidin-hydrochlorid wird nicht isoliert sondern nach dem Abdampfen des Isopropanols im Vakuum mit 20 ml Glycol aufgenommen und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Essigester und arbeitet analog Beispiel 4 auf.
Schmelzpunkt: 237-2380C.
Beispiel 12 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazoo 95-b7Pyridin-hydrochlorid 100 mg 2,3-Diaminopyridin, 200 mg 2,4-Dimethoxybenzonitril und 400 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden gemischt und 3 1/2 Stunden auf 160°C erhitzt. Das Produkt wird dann mit verdünntem Ammoniak und Essigester verrieben bis sich alles gelöst hat. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit wenig 2n Salzsäure extrahiert, aus der nach einiger-Zeit das Produkt auskristallisiert.
Schmelzpunkt: 237-2380c Beispiel 13 2^(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-lH-imidazoZ4,5-bjpyridin 3,4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 15 ml Benzol werden solange auf 1200C erhitzt bis alles Benzol abgedampft ist. Anschliessend werden 1,1 g 2,3-Diaminopyridin und 2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurenitril zugefügt und die Mischung 2 Stunden auf 1500C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen mit verdünnter Natronlauge gewaschen, eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol /Petroläther umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 2260C Beispiel 14 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Ein Gemisch aus 4,2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure und 2,2 g 2,3-Diaminopyridin wird in 40 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Phosphoroxychlorid,abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und das ausgefallene Festprodukt abfiltriert. Das Produkt wird in heißem Wasser gelöst, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, der Niederschlag abfiltriert und aus wenig Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 225-2260C Beispiel 15 2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin a) 2,5-Dimethoxy-thiobenzoesäure-morpholid Eine Mischung aus 10 g 2,5-Dimethoxybenzaldehyd, 10 g Morpholin und 4 g Schwefel wird 3 1/2 Stunden auf 130°C erhitzt und anschließend in 300 ml heißem Äthanol gelöst. Das beim Abkühlen ausgefallene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 1270 C.
b) S-Methyl-2,5-dimethoxy-thiobenzosäure-morpholid-jodid 6 g 2,5-Dimethoxy-thiobenzoesäure-morpholid, 6,5 g Methyljodid und 30 ml Aceton werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das ausgefallene Festprodukt abfiltriert und mit Ather gewaschen und direkt weiter umgesetzt.
c) 2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin 2 g S-Methyl-2,5-dimethoxy-thiobenzoesMure-morpholid-jodid und 1,1 g 2,3-Diaminopyridin werden in 30 ml Glycol 40 Minuten auf 1300C erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, abfiltriert und aus r1thanol/Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 2350C.
Beispiel 16 2-(4-Hydroxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin a) 4-Kydroxy-thiobenzoesäure-morpholid Hergestellt analog Beispiel 15a aus 12,2 g 4-Hydroxybenzaldehyd, 16 g Morpholin und 3,2 g Schwefel.
Schmelzpunkt: 2050 C b) S-Methyl-4-hydroxy-thiobenzoesäure-morpholid-jodid itergestellt analog Beispiel 15 b aus 14,4 g 4-Hydroxy-thiobenzoesäure-morpholid und 2,1 g Methyljodid in 100 ml Aceton.
Schmelzpunkt: 181 0C c) 2-(4-Hydroxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin 1,84 g S-Methyl-4-hydroxy-thiobenzoesSure-morpholid-jodid werden mit 1,1 g 2,3-Diaminopyridin in 30 ml Glycol 20 Minuten auf 130°C erhitzt. Das beim Abkühlen ausgefallene Produkt wird in Natronlauge gelöst und mit Säure gefällt.
Analyse: Ber.: 65,87 % C 5,13 % H 16,46 % N Gef.: 65,90 % C 5,16 % H 16,47 % N Beispiel 17 2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin hydrochlorid a) 4-Methoxy-2-(3-chlor-propoxy)-benzoesäure-morpholid 21,9 g 2-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäure-morpholid werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 11,2 g Kaliumtertiärbutylat zugesetzt. Nachdem sich alles gelöst hat, werden 50 g 1-Chlor-3-brompropan zugefügt und 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Essigester aufgenommen, mit Natronlauge und Wasser gewaschen'und eingedampft und direkt weiter umgesetzt.
b) 2- /Ji-Methoxy-2- (3-chlorpropoxy ) -phenyl1-lH-imidazo/' 5-bJpyridinhydrochlorid 20 g 4-Methoxy-2-(3-chlor-propoxy)-benzoesäure-morpholid, 7 g 2,3-Diamino-pyridin und 170 ml Phosphoroxychlorid werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Phosphoroxychlorids wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Natronlauge neutralisiert, mit Essigester extrahiert und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt: 19800 (Zers.).
Beispiel 18 2-[4-Methoxy-2-(2-chloräthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid a) 4-Methoxy-2-(2-hydroxy-äthoxy)-benzoesäure-morpholid 23,7 g 2-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäure-morpholid, 33,6 g Kaliumtertiärbutylat und 37,4 g Äthylenbromhydrin werden in 100 ml Dimethylformamid 6 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum wird mit Chloroform aufgenommen, mit Natronlauge und Wasser gewaschen und eingeengt.
b) 2-[4-Methoxy-2-(2-chloräthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid 2,8 g 4-Methoxy-2-(2-hydroxy-äthoxy)-benzoesäure-morpholid, 1,1 g 2,3-Diaminopyridin und 20 ml Phosphoroxychlorid werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen wird mit Wasser versetzt, neutralisiert, mit Essigester extrahiert und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt: 1100C (Zers.).
Beispiel 19 2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid a) 4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-benzoesäure-anilid 2,5 g 2-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäure-anilid, 5 ml 1-Chlor-3-brompropan, 1,12 g Kaliumtertiärbutylat und 20 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser versetzt und abfiltriert.
Schmelzpunkt: 87-900c b) 2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 17 b aus 4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-benzoesäure-anilid und 2,3-Diamino-pyridin.
Schmelzpunkt: 1980C Beispiel 20 2-[4-Methoxy-2-(3-morpholino-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin 0,5 g 2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid werden mit 5 ml Morpholin 4,5-Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Wasser versetzt, abfiltriert nnd aus Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 108-110°C.
Beispiel 21 2-[4-Methoxy-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt aus 1,7 g 2-[4-Methoxy-2-(2-chloräthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und 3,2 g 1-Phenylpiperazin durch 8-stündiges Kochen in Äthanol.
Schmelzpunkt: 16'1-165 0C (aus Isopropanol) Beispiel 22 2-[4-Methoxy-2-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid 1,8 g 2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid und 20 ml gesättigte Dimethylaminlösung in Äthanol werden in der Bombe 8 Stunden auf 1000C erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 209-2100C Beispiel 23 2-[4-Methoxy-2-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid 1,64 g 4-Methoxy-2-(3-dimethylamino-propoxy)-thiobenzoesSure-m.orw pholid werden in einem Gemisch aus 17 ml Eisessig und 3 ml Acetanhydrid gelöst, mit 1 ml Dimethylsulfat versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene rohe S-Methyl-4-methoxy-2-(3-dimethylamino-propoxy)-thiobenzoesäure -morpholid-methylsulfat wird in 13 ml Glycol aufgenommen, mit 0,7 g 2,3-Diaminopyridin versetzt und zwei Stunden auf 160 C erhitzt. Anschließend gießt man in 50 ml Wasser, fügt 5 ml konzentriertes Ammoniak zu und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphasen werden eingedampft, der Rückstand mit Äthanol aufgenommen, mit ätherischerSalzsäure versetzt und erneut eingedampft.
Der Rückstand wird beim Verreiben mit Toluol und etwas Äthanol fest.
Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um.
Schmelzpunkt des Dihydrochloridhydrates: 228-2350C (Zers.).
Beispiel 24 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin 800 mg 2,4-DimethoxybenzoesSure-methylamid werden mit 500 mg 2-Chlor-3-aminopyridin in 10'ml Phosphoroxychlord 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf Wasser gegossen, mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert.
Das beim Eindampfen erhaltene rohe N-Methyl-N'-(2-chlor-3-pyridyl)-2,4-dimethoxy-benzamidin wird in 10 ml 10 giger glycolischer Natronlauge aufgenommen und 4 Stunden auf 180-190°C erhitzt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert und über eine Säule (Kieselgel, Laufmittel CHC13 : MeOH = 19 : 1) gereinigt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196-197 0c Beispiel 25 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(4-chlorphenyl)-1H-imidazo-[4,5-b]pyri din 3 g 2,4-Dimethoxy-benzoesäure-(4-chloranilid) und.1,3 g 2-Chlor-3-amlnopyridin werden in 16 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf Wasser gegossen, mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert.
Die Essigesterphase wird mit 3n Salzsäure extrahiert. Nach dem Neutralisieren der wässrigen Phase wird wieder mit Essigester extrahiert. Das beim Eindampfen zurückbleibende Festprodukt kristallisiert man aus Methanol um.
Schmelzpunkt: 176-178°C Beispiel 26 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid 2,2 g 2,3-Diaminopyridin, 6,8 g Imidchlorid des 2,4-Dimethoxybenzoesäuremorpholids und 12 ml Triäthylamin werden in 10 ml Diäthylenglykoldimethyläther 1/2 Stunde auf 1200C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Das aus der salzsauren Lösung ausgefallene gelbe Hydrochlorid wird mit Ammoniak freigesetzt und säulenchromatographisch gereinigt.
Aus Aceton wird mit ätherischer Salzsäure erneut das llydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt: 237-2380C Beispiel 27 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Aus 1,1 g 2,3-Diaminopyridin und 3,5 g 2,4-Dimethoxybenzoesäureanhydrid durch 5-stündiges Erhitzen auf 1800C.
Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 26.
Schmelzpunkt: 236-238°C.
Beispiel 28 2-(2-Methoxyphenyl)-lH-imidazo L4,5-bypyridin-hydrochlorid a) 2-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid 34 g 2-Methoxybenzaldehyd, 16 g Schwefel und 32,6 g Morpholin werden 3 Stunden auf 1200C erhitzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in Äthanol aufgenommen, filtriert, abgekühlt und die ausgefallenen gelben Kristalle abgesaugt.
Ausbeute: 54,1 g (91 % der Theorie),Schmelzpunkt: 80-820C b) 2-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid 47,4 g 2-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid werden in 150 ml Aceton mit 25 ml Methyljodid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen die ausgefallenen gelben Kristalle abgesaugt.
Ausbeute: 64,4 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 162-164 0C c) 2-(2-Methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin 19 g 2-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid und 8,7 g 2,3-Diaminopyridin werden in 70 ml Glykol 3 Stunden bei 1200C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt,ammonikalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2 n Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, die Base erneut mit Ammoniak freigesetzt, in Chloroform aufgenommen und über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Das farblose Hydrochlorid erhält man aus Aceton durch Zugabe von ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 233-2340C.
Beispiel 29 2-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Methylamino-3-amino-pyridin und 2-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid.
Schmelzpunkt: 208-210°C.
Beispiel 30 2-[2-(2-Methoxy-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-(2-Methoxy-äthoxy)-benzoesSure-thiomorpholid-methojodid und 2 3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 170-1720C.
Beispiel 31 2-( 4-Methoxyphenyl)-IH-imidazotil ,5-'jpyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 4-Methoxy-benzoesåure-thiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt: 142-144°C) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 243-245°C.
Beispiel 32 2-(3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure-thiomorphlid-methojodid (Schmelzpunkt: 178-1800C) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 251-2540C.
Beispiel 33 2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2,3-Dimethoxy-benzoesäurethiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt: 138-140°C) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 270-272°C Beispiel 311 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt: 180-181°C) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 190-1920C (Zers.) Schmelzpunkt der freien Base: 292-2930C Beispiel 35 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2,4-Dimethoxybenzoesäure-thiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.)) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 2380C (aus Methanol) Beispiel 36 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 35 aus 2,5-Diamino-5-methyl-pyridin-und 2,4-Dimethoxy-benzoesSure-thiomorpholid-methojodid.
Schmelzpunkt: 260-2610C Beispiel 37 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 35 aus 2,3-Diamino-4-methyl-pyridin und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid.
Schmelzpunkt: 230-231 0C Beispiel 38 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 35 aus 2,3-Diamino-6-methyl-pyridin und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid Schmelzpunkt: 245-2460C Beispiel 39 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-6-chlor-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 35 aus 2,3-Diamino-5-chlor-pyridin und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid.
Schmelzpunkt: 253-255 0C.
Beispiel 40 2-(2-Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-thoxy--methoxy-benzoesäurethiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt: 152-154°C) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 2282300C Beispiel 41 2-(2-Methoxy-4-äthoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Methoxy-4-äthoxy-benzoesäurethiomorpholid-methojodid und 2, 3-Diaminopyridin Schmelzpunkt: 224-2250C (aus Methanol).
Beispiel 42 2-(2,4-Diäthoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2,4-Diäthoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid und 2, 3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 224-2260C Beispiel 43 2-[2-(2-Hydroxy-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-(2-Hydroxy-äthoxy)-4-methoxybenzoesäure-thiomorpholid-methojodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 257-239°C.
Beispiel 44 2-[2-(3-Hydroxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-(3-Hydroxy-propoxy)-4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 170 C (Sintern) Beispiel 45 2-[2-(2-Methoxy-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-(Methoxy-äthoxy)-4-methoxybenzoesäure-thiomorpholid-methojodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 191-1930C.
Beispiel 46 2-[2-Methoxy-4-(2-methylmercapto-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin-hydrochlorid a) 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-2-hydroxy-benzaldehyd 12 g 2,4-Dihydroxy-benzaldehyd und 9,6 g Kalium-tert.-butylat werden in 50 ml Äthylenglykolmonomethyläther gelöst, 9,6 g Methylmercaptoäthylchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung 8 Stunden bei 800C (Badetemperatur) gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in verdünnter Natronlauge aufgenommen, das Gemisch zweimal mit Chloroform extrahiert, die wäßrige alkalische Lösung abgetrennt, angesäuert, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel) gereinigt. Das so erhaltene Ol wird direkt weiterverarbeitet.
b) 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-2-methoxy-benzaldehyd 9,7 g 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-2-hydroxy-benzaldehyd werden zusammen mit 6,7 g Kalium-tert.-butylat in Äthanol gelöst, 4,3 ml Dimethyl-sulfat zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird noch ein weiterer ml Dimethylsulfat zugegeben und nochmals eine weitere Stunde erhitzt. -Nach dem Abdestillieren des Athanols wird der Rückstand in Wasser/ Chloroform aufgenommen, 2 n Natronlauge zugegeben, die Chloroformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Schmelzpunkt: 99-10O0C (aus Cyclohexan) c) 4- (2-Methylmercapto-äthoxy )-2-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-2-methoxy-benzaldehyd.
Schmelzpunkt: 131-132°C (aus Äthanol) d) 2-/2-.Methoxy-4-(2-methylmercapto-äthoxy)-phenyl/-iH-imidazo-T4 5-bffi/pyridin-hydrochlorid 5,4 g 4- (-2-Methylmercapto-äthoxy)-2-methoxy-benzoesSure-thiomorpholid werden zusammen mit 1,2 ml Methyljodid in 50 ml Aceton 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen entfernt silan das Lösungsmittel und das erhaltene sirupöse Methojodid wird mit 3,6 g 2,3-Diaminopyridin in 20 ml Glykol 1,5 Stunden auf 1200C erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase mit 2n Salzsäure versetzt5 @@ ausgefallene gelbe Niederschlag abgesaugt.
Schmelzpunkt: 197-199 0C (aus Methanol) Beispiel 47 2-[2-Methoxy-4-(2-äthylmercapto-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4, pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 46 aus 4-(2-Athylmercapto-äthoxy) methoxy-benzoesäure-thiomorpholid und 2,3-Diaminopyridin. Die Reinigung des Endprodukt es erfolgt durch Chromatographie an Kiese und die Fällung des Hydrochlorids durch Lösen der Base in Aceton und Zugabe von überschüssiger ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 195-1960C.
Beispiel 48 2-/2-Methoxy-4- (3-methylmercapto-propoxy)-pheny1/-IH-imidazo-[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 46 aus 4-(3-Methylmercapto-propoxy)-2-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 189-1910C (Zers.).
Beispiel 49 2-[2-Methoxy-4-(3-äthylmercapto-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo-/4 5-hypyridin-hydrochlorid Ilergestellt analog Beispiel 46 aus 4-(3-Athylmercapto-propoxy)-2-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 183-185°C (Zers.).
Beispiel 50 2-[2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 46 aus 2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid und 2,3-Diamino-pyridin.
Schmelzpunkt: 204-206°C (Zers.).
Beispiel 51 2-[2-(2-Äthylmercapto-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 46 aus 2-(2-Xthylmercapto-äthoxy)-4-methoxy-benzoesäurethiomorpholid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 193-195°C.
Beispiel 52 2-[2-(3-Methylmercapto-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 46 aus 2-(3-Nethylmercapto-propoxy)- 4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 191-193°C.
Beispiel 53 2-[2-(3-Äthylmercapto-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 46 aus 2-(3-Athylmercapto-propovy)-4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 187-1890C Beispiel 54 2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b/-pyridin-hydro chlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2,3,4-Trimethoxy-benzoesäurethiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt: 147-1500C) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 231-2330C (Zers.).
Beispiel 55 2-(2-Methoxy-3,4-methylendioxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Methoxy-3,4-methylendioxybenzoesäure-thiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt: 109-1110C) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 266-2680C.
Beispiel 56 2-(2,4-Dimethoxy-3-hydroxy-phenyl)-lH-imidazoX4,5-b/pyridinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2,4,5-Trimethoxy-benzoesurethiomorpholid-methojodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 115-118°C Beispiel 57 2-(2-Methoxy-4-chlor-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Methoxy-lt-chlor-benzoesäurethiomorpholid-methojodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 302-305 0C Beispiel 58 2-(2-Methoxy-4-methyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Methoxy-4-methyl-benzoesäurethiomorpholid-methojodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 2560c (Zers.).
Beispiel 59 2-(2-Äthoxy-4-methyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-thoxy-4-methyl-benzoesäurethiomorpholid -methojodid (Schmelzpunkt: 142-144°C) und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 224-2250C (Zers.).
Beispiel 60 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Hydroxy-4-metl-iylmercaptobenzoesäure-morpholid (Schmelzpunkt: 124-129°C) und 2,3-Diaminopyridin Schmelzpunkt: 232-2340C Beispiel 61 2-(2-Methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Methoxy-5-methylmercaptobenzoesäure-morpholid (Schmelzpunkt: 106-108°C) und 2,5-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 247-248°C Beispiel 62 2-(2-Methoxy-4-äthylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Methoxy-4-äthylmercaptobenzoesäure-morpholid aus 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 215-217 0C.
Beispiel 63 2-(2-Methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-Methylmercapto-benzoesäurethiomorpholid-methojodid und 2 2,3-Diaminopyridin Schmelzpunkt: 185-187°C.
Beispiel 64 2-(2,4-Bismethylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2,4-Bismethylmercapto-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 249-250°C Beispiel 65 2-[2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-4-methylmercapto-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-4-methylmercapto-benzoesSure-thiomorpholid-methOjodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 180-1820C Beispiel 66 2-[2-(2-Diäthylamino-äthoxy)-4-methyl-phenyl]-1H-imidazo[4 pyridin-dihydroch lorid Hergestellt analog Beispiel 28 aus 2-(2-Diäthylarnino-äthoxy)-4-methyl-benzoesäure-thiomorpholid-inethoj odid-hydroehlorid ünd 2,3- Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 221-223°C.
Beispiel 67 2-(2-Allyloxy-4-methoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid 16,5 g 2-Allyloxy-4-methoxy-benzoesäuremorpholid und 7,1 g 2,3-Diaminopyridin werden gut gemischt und pulverisiert und dann unter Rühren 30 ml Phosphoroxychlorid zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Phosphoroxychlorid anschließend entfernt und der Rückstand mit Eiswasser zersetzt. Die ammoniakalisch gestellte Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die organische Lösung mit 2 n Salzsäure ausgeschüttelt, nochmals ammoniakalisch gestellt, erneut mit Chloroform extrahiert, die Chlöroformlösung getrocknet, mit Aktivkohle/Tonsil behandelt, filtriert und eingeengt. Den Rückstand löst man in Aceton und fällt das hellgelb gefärbte Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 189-191 0C Beispiel 68 2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid a) 2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-1,3-dithiolanium-jodid 50 g 1,2,4-Trimethoxybenzol und 150 g 2-Methylmercapto-1,3-dithiolanium-methosulfat werden in 600 ml Eisessig 4 Stunden bei 700C Badtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Wasser gelöst, die wässrige Phase mit einem Überschuß an Kalfumjodid-Lösung versetzt, wobei sich das Produkt als orangefarbene Kristalle ausscheidet, welche direkt weiter umgesetzt werden.
b) 2-(2,4,5-'rrim2thoxyphenyl)-lH-imidazo/),5-b/pyridin-hydro-Chlorid 3,8 g 2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-1,3-dithiolanium-jodid und 2,2 g 2,3-Diaminopyridin werden in 40 ml Glykol 10 Minuten auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther und anschließend Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt, das ausgefallene gelbe Hydrochlorid abgesaugt und aus Glykol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 278-2800C Beispiel 69 2-(2,4,6-Trimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid a) 2-(2,4,6-Trimethoxy-phenyl)-1,3-dithiolanium-jodid 33,6 g Phloroglucintrimethyläther und 105 g 2-Methylmercapto-1,3-dithiolanium-methosulfat werden 6 Stunden in 200 ml Eisessig auf 75°C gehalten und die nach Stehen über Nacht ausgefallenen Kristalle abgesaugt, in Wasser gelöst und mit Kaliumjodidlösung das Jodid gefällt.
Schmelzpunkt: 153-1540C b) 2-(2,4,6-Trimethoxy-pheny-l)-lH-imidazo/4,5-b/pyridin-hydrochlorid 4 g 2-(2,4,6-Trimethoxy-phenyl)-1,3-dithiolanium-jodid, 2,2 g 2,3-Diaminopyridin und 5 g Bleiacetat werden in 75 ml Glykol 10 Minuten lang erhitzt, anschließend wird vom ausgefallenen Bleisalz abfiltriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Auflösen in methanolischer Salzsäure wird über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Chloroform:Methanol = 9:1) das Produkt gereinigt.
Schmelzpunkt: 241-244°C (aus Äthanol) Beispiel 70 2-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 69 aus 3-Hydroxy-4-[1',3'-dithia-cycl pentyliden-(2')]-cyclohexadien-(2,5)-on-(1) und 2,3-Diaminopyrid Schmelzpunkt: 298-301°C Beispiel 71 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 69 aus 2-(4-nimethylamino-phenyl)-1,3-dithiolanium-jodid und 2,3-Diaminopyridin in n-Propanol.
Schmelzpunkt: 337-339 C.
Beispiel 72 2-(2-Methoxy-4-dimethylamino-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid a) 2-(2-Methoxy-4-dimethylamino-phenyl)-1,3-dithiolanium-jodid 22,6 g 3-Dimethylamino-anisol, 43,2 g 2-Methylmercapto-1,3-dithiolanium-methosulfat, 150 ml Eisessig und 22,5 ml Pyridin werden 1/2 Stunde unter RÜckfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird in eine wässrige Kaliumjodid-Lösung gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Schmelzpunkt: 189-1950C (aus Dimethylformamid) b) 2-(2-Methoxy-4-dimethylamino-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 42 aus 2-(2-Methoxy-4-dimethylamino -phenyl)-1,3-dithiolanium-jodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 258-260°C (aus Methanol) Beispiel 73 2-(2-Methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid 1,35 g 2-(2-Methylmercapto-phenyl)-lH-imidazot4,5-b/pyridin werden in 20 ml Eisessig gelöst und 0,64 g 30%iges Wasserstoffperoxid gelöst in 5 ml Eisessig zugetropft. Nach Stehen ilber Nacht wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Durch Zusatz von ätherischer Salzsäure zu einer methanolischen Lösung der Substanz erhält man das farblose Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 205-210 0C.
Beispiel 74 2-(2-Methylsulfonyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid 450 mg 2-(2-Methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid und 370 mg 30%iges Wasserstoffperoxid werden in 20 ml Eisessig 3 Stunden auf 700C erhitzt. Nach Einengen und Anreiben mit Petroläther kristallisiert das gewünschte Produkt aus.
Schmelzpunkt: 259-262°C (aus Isopropanol) Beispiel 75 2-[2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid a) 2-[2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid Hergestellt ana]og Beispiel 28 aus 2-(2-Methylmercapto-äthoxybenzoesäure-thiomorpholid-methojodid und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 138-140°C.
b) 2-[2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyrimidin-hydrochlorid 4,3 g 2 /2-(2 Methylmercapto-äthoxy)-phenyl/-lH-imidazo/4,5-b/-pyridin-hydrochlorid und 1,5 g 30%iges Wasserstoffperoxid werden in 100 ml Eisessig 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der Ansatz über Nacht stehengelassen. Dann wird mit Wasser verdünnt, mit Bicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird eingeengt, der Rückstand in Aceton aufgenommen und das Hydrochlorid mit methanolischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt: 163-165 0C Beispiel 76 2-2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-4-methoxy-phenylft-1H-imidazo [4,5-b]pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-[2-(2-Methylmercaptoäthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 231-232°C Beispiel 77 2-[2-(2-Äthylsulfinyl-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-[2-(2-Äthylmercapto-äthoxy)-4-methOxy-phenyl/-lH-imidazo/4,5-b/pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 188-189°C Beispiel 78 2-[2-(3-Methylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-L4 . 5-blpyridin Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-/2-(3-Methylmercapto-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 132-133 0C Beispiel 79 2-[2-(3-Äthylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-[2-(3-Äthylmercapto-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 126-127 C.
Beispiel 80 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid 6,6 g 2-(2-MethOxy-4-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b/-pyridin werden in 100 ml Chloroform gelöst und bei -15 0C bis -200C während 5 Stunden eine Lösung von 2,96 g 3-Chlorperoxy-benzoesäure in 600 ml Chloroform zugetropft. Anschließend wird mit einer verdünnten Soda-Lösung ausgeschüttelt, die Chloroformphase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird Über eine Kieselgel-Säule (Lafmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) gereinigt. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer methanolischen Lösung der Base erhält man das gelbe Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 154-1550C Beispiel 81 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 74 aus 2-(Methoxy-4-methylmercaptophenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 240-2420C Beispiel 82 2-(2-Methoxy-4-äthylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 80 aus 2-(2-Methoxy-4-äthylmercaptophenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
Schmelzpunkt: 121-1230C.
Beispiel 83 2-[2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-4-methylmercapto-phenyl]-1H-imidazo (4,5-b] pyridin Hergestellt analog Beispiel 80 aus 2-[2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-4-methylmercapto-phenyll-lH-imidazo 9 ,5-b7pyridin und 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure.
Schmelzpunkt: 191-1920C (aus Aceton) Beispiel 84 2-[2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-4-methylsulfinyl-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 80 aus 2-[2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-4-methylmercapto-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure.
Schmelzpunkt: 190-191°C Beispiel 85 2-[2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-4-methoxy-pheny]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 b aus 2-[2-(2-Methylmercapto-äthoxy-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 191-192°C (aus Aceton/Äther).
Beispiel 86 2-[2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy)-4-chlorphenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-[2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-4-chlor-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 221-222°C (aus Aceton/fi.ther) Beispiel 87 2-[2-Methoxy-4-(2-methylsulfinyl-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-/2-Methoxy-4-(2-methylmercapto-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 204-205°C Beispiel 88 2-[2-Methoxy-@@(2-äthylsulfinyl-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-/2-Methoxy-4-(2-Sthylmercapto-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 217-2190C Beispiel 89 2-[2-Methoxy-4-(3-methylsulfinyl-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-[2-Methoxy-4-(3-methylmercapto-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 179-180°C.
Beispiel 90 2-[2-Methoxy-4-(3-äthylsulfinyl-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75b aus 2-[2-Methoxy-4-(3-äthylmercaptopropOxy)-phenyl/-lH-imidazoLX,5-b7pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 167-1680C Beispiel 91 2-(2-Methoxy-5-Methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 80 aus 2-(2-Methoxy-5-methylmercaptophenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 211-2120C Beispiel 92 2-(2-Methoxy-5-methylsulfonyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 74 aus 2-(2-Methoxy-5-methylmercaptophenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 240-241 0C Beispiel 93 ~(254-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo/4,5-bJpyridin-oxid-(4) 1 g 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo/),5-b/pyridin und 1,35 g 3-Chlorperbenzoesäure wurden in 15 ml Eisessig 15 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird aus 2n Essigsäure unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Reinigung durch Auskochen mit Aceton.
Schmelzpunkt: 266-267 0C Beispiel 94 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid w35 g 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b/pyridin-hydrochlorid und 2,7 g Kalium-tert.-butylat werden in 40 ml Dimethylformamid vorgelegt und 3,6 g Methyljodid zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach eingeengt, den Rückstand in Chloroform/Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt und anschließend aus der Lösung in Aceton mit ätherischer Salzsäure ausgefällt.
Schmelzpunkt: 196-1970C Beispiel 95 2-(2-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-3H-imidazo)-[4,5-b]pyridin-hydro chlorid Hergestellt analog Beispiel 94 aus 2-(2-Hydroxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin und Methyljodid.
Schmelzpunkt: 215-2160C.
Beispiel 96 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-3H-imidazo-5-blpyridin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 94 aus 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und 3-Brom-propanol.
Schmelzpunkt: 154-155°C.
Beispiel 97 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-benzyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 94 aus 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin und Benzylbromid.
Schmelzpunkt: 148-1500C.
Beispiel 98 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 94 aus 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und 2-Diäthylamino-äthylchlorid bei 80°C.
Schmelzpunkt: 185 0C.
Beispiel 99 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 94 aus 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazoIll,5-bJpyridin und 3-Dimethylaminopropylbromid bei 700C.
Schmelzpunkt: 190-19-2°C (Zers.) Beispiel 100 2-(2-Methoxy-4-henzyloxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin I{ergestelit analog Beispiel 10 aus 2-Methoxy-4-benzyloxy-benzoesäuremorpholid und 2,3-Diamino-pyridin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 218-219°C (Zers.) Beispiel 101 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2,4-Dimethoxy-benzoesäuremorpholid und 3-Amino-2-butylamino-pyridin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 218-219 0C Beispiel 102 2-(2-MethOxy-4-hydroxy-phenyl)-lH-imidazoL4,5-b/pyridin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-Methoxy-4-hydroxy-benzoesäure-morpholid und 2,3-Diamino-pyridin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 230-231 0C Beispiel 103 2-(2-Äthoxy-4-äthylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-Äthoxy-4-äthylmercapto-benzoesäure-morpholid und 2 ,3-Diamino-pyridin.
Schmelzpunkt -des Hydrochlorids: 198-1990C (Zers.) Beispiel 104 2-[4-Methoxy-2-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 21 aus 2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und 1-Methylpiperazin.
Schmelzpunkt des Triliydrochlorids: 2480C (Zers.).
Beispiel 105 2-[4-Methoxy-2-(2-thiomorpholino-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin Hergestellt analog Beispiel 21 aus 2-Ü-Methoxy-2-(2-chlor-äthoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und Thiomorpholin.
Schmelzpunkt: 158-160°C Beispiel 106 2-(2-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Fluor-4-methoxy-benzoeäure und 2, 3-Diamino-pyridin.
Schmelzpunkt des w.ydrochlorids: 237-238°C (Zers.).
Beispiel 107 2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-lH-i.midazoL4s5-blpyridin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Fluor-2-methoxy-benzoesäure und 2,3-Diamino-pyridin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 235-236°C (Ze-rs.).
Beispiel 108 2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-lFI-imidazot4,5-b7pyridin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,4-DimethylbenzoesSure und 2,3-Diamino-pyridin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1850C Beispiel 109 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-3-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin 4,9 g 2-Hydroxy-4-methoxy-benzanilid und 2,6 g 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 50 ml Phosphoroxychlorid 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Phosphoroxychlorids wird der Rückstand 45 Minuten mit 2n Salzsäure gekocht,mit Ammoniak neutralisiert und das ausgefallene Produkt aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 201 0C Beispiel 110 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 109 aus N-(2-Methoxy-phenyl)-2-hydroxy- 4-methoxy-benzamid und 2-Chlor-3-amino-pyridin.
Schmelzpunkt: 1970C Beispiel 111 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-imidazo-14 ,5-bJpyridin Hergestellt analog Beispiel 109 aus N-(4-Methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methoxy-benzamid und 2-Chlor-3-amino-pyridin.
Schmelzpunkt: 1750C Beispiel 112 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-3-(2-phenyläthyl)-3H-imidazo-Ül ,5-b7pyri.din Hergestellt analog Beispiel 109 aus N-(2-Phenyläthyl)-2-hydroxy-4-methoxy-benzamid und 2-Chlor-3-amino-pyridin.
Schmelzpunkt: 155°C Beispiel 113 2-(4-Amino-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Acetamino-benzoesäure und 2,3-Diamino-pyridin und anschließendes 15-mindtiges Erhitzen mit 2n Salzsäure.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: >300°C Beispiel 114 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin Hergestellt aus N-Phenyl-N'-(2-chlor-3-pyridyl)-2,4-dimethoxybenzamidin durch 5-minütiges Erhitzen mit Natriumhydrid in Dimethylformamid auf 12O0C.
Schmelzpunkt: 1380C (aus Cyclohexan/isopropanol = 9/1) Beispiel 115 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin Hergestellt analog Beispiel 114 aus N-(2-Methoxy-phenyl)" (2-chlor-3-pyridyl)-2,4-dimethoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 1560C Beispiel 116 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin Hergestellt analog Beispiel 114 aus N-(4-Methoxy-phenyl)-N'-(2-chlor-3-pyridyl)-2,4-dimethoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 1630C Beispiel 117 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin Hergestellt analog Beispiel 114 aus N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-Nt-(2-chlor-3-pyridyl)-2,4-dimethoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 190 0C Beispiel 118 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin Hergestellt aus N-(4-Methoxy-phenyl)-N'-(2-chlor-3-pyridyl)-2,4-dimethoxy-benzamidin analog Beispiel 114 oder durch Kochen in Chlorbenzol.
Schmelzpunkt: 1810C Beispiel 119 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(3-morpholino-1-propyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin Hergestellt analog Beispiel 114 aus N-(3-Morpholino-1-propyl)-N'-(2-chlor-3-pyridyl)-2,4-dimethoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 207 0C Beispiel 120 Tabletten zu 100 mg 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Kollidon 25 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 175,0 mg Feuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: Umlufttrockenschrank 500C Trockensieben: 1 mm Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm Beispiel 121 Dragees zu 50 mg 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinhydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getr. 20,0 mg Lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0 mg Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm Wölbungsradius: 5 mm Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
Dragéegewicht: 120 mg Beispiel 122 Suppositorien zu 75 mg 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und Witepsol W 45) 1 625,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 350C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel 123 Ampullen zu 50 mg 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b/pyridin-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Sorbit 250,0 mg Dest. Wasser ad 5,0. ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Beispiel 124 Tropfen mit 25 mg pro 5 ml 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1H-imidazo-/Il,-u5pyridin-hydrochlorid Wirksubstanz 5,0 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Ox.ybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Sacchärin-Natrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Äthanol 40,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisöl und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.

Claims

Patentansprüche

Neue Imidazo[4,5-b]pyridine der allgemeinen Formel I, -deren Tautomere der allgemeinen Formel Ia, in denen R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoff-, Halogenatome, Hydroxy-, Allyloxy-, Benzyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonylgruppen, gegebenenfalls durch Alkylreste substituierte Aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Halogen atom, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinogruppe substituierte Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste R1 bis R3 zusammen die Methylendioxygruppe, wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 kein Wasserstoff darstellt und jeder der obengenannten Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, R4 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Dialkylamino-, Phenyl- oder Morpholinogruppe substituierten Al-Alkylrest, wobei jeder der genannten Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest und R5 ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Neue Imidazo/4,5b7pyridine der obigen allgemeinen Formel I und deren Tautomere der obigen allgemeinen Formel Ia, in denen R1 ein Wasserstoffatom, R2 und R, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Dialkylaminoalkoxy-, Morpholinoalkoxy-, Thiomorpholinoalkoxy-, N-Methyl-piperazinoalkoxy-, N-Phenyl-piperazinoalkoxy- oder Alyklsulfinylalkoxygruppen, wobei jeder Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkoxyrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R4 und R5 Wasserstoffatome bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo/4,5-bXpyridin und dessen Säureadditionssalze.
4. 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und dessen Säureadditionssalze.
5. 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und dessen Säureadditionssalze.
6. 2-(2-Methoxy-4-methyl-phenyl)-lH-imidazot4,5-b/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
7. 2-(2-Methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin und dessen Säureadditionssalze.
8. 2-(2-Äthoxy-4-methyl-phenyl)-1H-imidazo £1; ,5-b/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia, gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
10. Verfahren zur herstellung von neuen Imidazo[4,5-b]pyridinen der allgemeinen Formel I, deren Tautomeren der allgemeinen Formel Ia, in denen R1, R2 und R3, die gleich oder verschiedenen sein können, Wasserstoff-, Halogenatome, Hydroxy-, Allyloxy-, Benzyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonylgruppen, gegebenenfalls durch Alkylreste substituierte Aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Al- @ylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino-, Dialkyl-@mino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinogruppe substituierte Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste R1 bi.s R 3 zusammen die Methylen-@ioxygruppe, wobei mindestens einer der Reste R1 bis R kein Wasserstoffatom darstellt und jeder der obengenannten Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten kann, R4 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Dialkylamino-> Phenyl- oder Morpholinogruppe substituierten Alkylrest, wobei jeder der genannten Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann,oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest und R5 ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyridin der allgemeinen Formel II, in der R5 wie eingangs definiert ist und Y ein Halogenatom oder die R4NH-Gruppe in der R4 wie eingangs definiert ist, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formei III, in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und X eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat darstellt, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Iaf welche ein reaktionsfähiges Halogenatom enthält, mit einem Amin in die entsprechende Aminoverbindung übergeführt und/oder mittels eines Alkylierungsmittels in 1- oder 3-Stellung alkyliert und/oder mittels eines Oxidationsmittels in die entsprechende N-Oxid-, S-Oxid- oder S,S-Dioxid-Verbindung umgewandelt und/oder in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionsalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergefÜhrt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20° und.2500C durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelles Säurederivat das Nitril-, Säurehalogenid-, Ester-, Amid-, Imidsäureester-, Imidsäurethioester-, Imidsäurehalogenid-, Amidin-, Thiocarbonsäure-, Dithiocarbonsäure- oder Orthoesterderivat verwendet wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10-12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und Thionylchlorid gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin und bei Temperaturen zwischen -20° und 1200C durchgeführt wird, falls X die Carboxylgruppe oder ein Amidderivat darstellt.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure und bei Temperaturen zwischen 120 und 18O0C durchgeführt wird, falls X eine Nitrilgruppe darstellt.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C durchgeführt wird, falls X ein Thioamidderivat darstellt.
16. Verfahren gemäß Anspuch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C durchgeführt wird, falls Y ein Chloratom darstellt.