NO139386B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazopyridiner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye imidazo[4,5-b]pyridiner med den generelle formel I

hvor

betyr en alkylamino-, dialkylåmino-, hydroksy-, ållyloksy-, benzyloksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-,

morfolino-, N-fenylpiperazino- eller N-alkylpiperazinogruppe,

eller en alkoksygruppe- som kan være"substituert med et halogen-

atom, en hydroksy-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylamino-,.dialkylåmino-, piperidino-,

morfolino-, tiomorfolino-, N-alkylpipérazino-, N-fenylpiperazino-, N-metoksy-fenylpiperazino-, N-fenylety1-piperazino-, fenyletyl-

amino-, N-metyl-fenyle.tylamino- eller N-metyl-dimetoksyfenyl-etylaminogruppe,

R2 betyr et hydrogen- eller halogenatom, en metyl-, hydroksy-,

alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe,

R 3 betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe,

eller to av restene R-^ til R^ betyr sammen en metylendioksygruppe,

R^ betyr et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroksy-, dialkyl-

åmino-, fenyl-, dimetoksyfenyl-, piperidino-, morfolino-, 4-metylpiperaziho- eller 4-fenylpiperazinogruppe substituert . alkylrest, eller.en eventuelt med halqgenatomer eller metoksy-grupper substituert fenylrest, og

R 5 betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylrest, idet de angitte alkyl-, alkyltio-, alkoksy-, alkylsulfinyl- og alkylsulfonylrester inneholder 1-4 karbonatomer,

' og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.

Forbindelsene med den generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en virkning på blodtrykket, hjertestyrken, en positiv inotrop virkning, en antiulcus-virkning, en hemmende virkning på blodplateagglomereringen og øker blødningstiden, og fremstilles ved at man:

Omsetter et pyridin med den generelle formel II

hvor

Rg er som ovenfor angitt, og

Y betyr et halogenatom eller en R4~NH-gruppe, hvor R4 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel III

hvor

R^ til R^ er som ovenfor angitt, og

X betyr en karboksylgruppe eller et funksjonelt derivat derav.

Eksempler på funksjonelle syrederivater er et nitril-, syrehalogenid-, ester-, amid-, imidsyreester-, imidsyretioester-, imidsyrehalogenid-, amidin-, tiokarbonsyre-, ditiokarbonsyre-, N-karbonsyreanhydrid- eller ortoesterderivat.

Omsetningen utføres passende i et egnet løsningsmiddel slik som benzen, pyridin, glykol, toluen, aceton, dietylenglykol eller trietylamin, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel slik som pyridin eller trietylamin, eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en syre, slik som p-toluensulfonsyre eller eventuelt i nærvær .

av et vanntiltrekkende middel slik som fosforoksyklorid eller tionylklorid og gjennomføres alt efter reaksjonsevnen til resten X

ved temperaturer mellom -20 og 250°C. Omsetningen kan dog utføres uten løsningsmiddel.

Dersom X f.eks. er en karboksylgruppe eller et amid-derivat, så utføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av fosforoksyklorid eller tionylklorid, og. eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base, slik som pyridin eller trietylamin, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20° og kokepunktet av løsningsmidlene som anvendes, f.eks. ved 120°S.

Dersom X f.eks. betyr en nitrilgruppe,. så gjennomføres omsetningen passende i nærvær av en katalytisk mengde av en syre, slik som p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 180°C, f.eks. ved 160°C, eventuelt i et løsningsmiddel.

Dersom X f.eks. betyr et tioamid-derivat, så gjennomføres omsetningen passende i et løsningsmiddel slik som glykol og fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100 og 150°C, f.eks. ved 130°C.

Dersom Y i en forbindelse ifølge den generelle formel II betyr et halogenatom, f.eks. et kloratom, så forløper omsetningen over det" tilsvarende amidin, som man ikke behøver å isolere og som . cykliserer ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom 100 og 200°C.

Forbindelsene med den generelle formel I som oppnås ifølge

foreliggende oppfinnelse, og som har et reaktivt halogenatom,

kan derefter om ønsket overføres med et amin til den .tilsvarende aminoforbindelse, og/eller oppnådde forbindelser med formei I som inneholder reaktive hydrogenatomer, kan derefter ved hjelp av en ' • base og et vanlig alkyleringsmiddel alkyleres, og/eller oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan ved hjelp av vanlige oksydasjonsmidler overføres til de tilsvarende N-oksyd-, S-oksyd-eller S,S-dioksydforbindelser, og/eller overføres til fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på egnede syrer er saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller fumarsyre.

Utgangsmaterialene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles efter kjente metoder (se eksemplene).

Som angitt ovenfor har de nye forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en virkning på blodtrukket, en positiv inotrop virkning., en. anti-ulcus-virkning, en hemmende virkning på blodplateagglomereringen og forlenger blødningstiden.

Følgende forbindelser ble undersøkt méd hensyn på biologiske virkninger: A = 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid,

B = 2-[2-(2-metylsulfinyl-etoksy)-4-metoksyfenyl]-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrogenklorid,

C = 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid,

D = 2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid,

E = 2-(2-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid,

F = 2-(2-metoksy-4-metyl-fenyl)-lH-imidazot4,5-b]pyridin-hydrogenklorid,

G = 2-(2-etoksy-4-metoksy-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid,

H = 2-(2-etoksy-4-metyl-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid,

1=2-(2-metoksy-4-klor-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid og

J = 2-[2-(2-metylsulfinyl-etoksy)-4-metylmerkapto-fenylJ-lH-imidazo [ 4 , 5-b ] pyridin-hydrogenklorid .

N = 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-7-metyi-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid,

0=2-(4-metylmerkapto-fenyl)-3-(3-morfolino-propyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin

Sammenlignings forbindelser (J. org. Chem. 29^, 3403-3405 (1964)):

K = 2-fenyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid,

L = 2-(4-metylfenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin,

M = 2-(4-klor£enyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid.

1. Positiv inotrop virkning på isolert marsvinforkammer:

Isolerte marsvinforkammere ble plassert i et organbad på 100 ml. Badet ble fylt med tyrod-løsning, og hadde en temperatur på 30 C. Tyrod-løsningen ble gjennomperlet med karbogen (95% 02 og 5% C02). Spontankontraksjonen av forkammerne ble registrert isometrisk med en Stathem-kraft-transduktor på en Grass-polygraf. Forkammerne ble belastet med 1 g. Efter tilstrekkelig utjevningstid ble de forbindelsene som skulle undersøkes tilsatt til organbadet. -5 Konsentrasjonen av forbindelsene i organbadet var 1 x 10 g/ml. For hver forbindelse ble anvendt 5 forkammere.

Forsøksresultatene fremgår av den følgende tabell:

2. Kretsløpforsøk på bedøvede katter:

Katter ble bedøvet intravenøst med 30 mg/kg pentobarital-natrium. I arteria femoralis ble innført et plastkateter og i venstre hjerteventrikkel fra arteria carotis ble innført et stål-kateter. Med et Statham-trykkregistreringsapparat av typen P2 3AA og P2 3Dc ble det arterielle blodtrykk og trykket i venstre ventrikkel registrert fortløpende. Fra ventrikkel-trykkurven ble fortløpende beregnet kontraktilitetsparameter ^p/dt^^g og VCE

ved hjelp av en analogkomputer. Hjertefrekvensen ble undersøkt med en takograf ut fra ventrikkel-trykkurven. Dessuten ble registrert EKG-i "II. Ableitung".

Alle registreringer ble utført ved hjelp av en børste-direkteskriver• Forbindelsene ble injisert ved hjelp av en "vene-kanyle i vena femoralis. Forbindelse A-J og L ble undersøkt på

3 katter, og N, 0, K og M på 2 katter.

De fundne verdier fremgår av den følgende tabell:

Til slutt skal bemerkes at alle forbindelser viser ingen toksiske bivirkninger i de anvendte doser.

De nye forbindelsene med de generelle formler I og Ia kan for farmasøytiske anvendelser bearbeides, eventuelt i kombinasjon med andre virksomme forbindelser, til de vanlige tilberednings-former slik som tabletter, dragéer, suppositorier, ampuller eller dråper. Enkeltdosene er 35 til 200 mg, fortrinnsvis dog 50 til 100 mg.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1

2-( 2, 4- dimetoksyfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

54,5 g 2,3-diaminopyridin og 91,1 g 2,4-dimetoksybenzoesyre ble pulverisert til et fint pulver og tilsatt porsjonsvis under røring til 1500 ml fosforoksyklorid. Efter at tilsetningen var avsluttet oppvarmet man i 2 timer under tilbakeløp,og derefter ble fosforoksyklorid avdestillert i vakuum. Resten ble revet med 2000 ml 2n saltsyre, det faste produktet som falt ut ble filtrert fra og omkrystallisert fra vann. Utbytte: 121 g (85% av teoretisk), sm.p. 238°C

Eksempel 2

2-( 2, 4- dimetoksyfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

260 mg 2,4-dimetoksybenzoesyre ble løst i 2 ml pyridin og tilsatt en løsning av 220 mg 2,3-diaminopyridin i 2 ml pyridin, hvorved det tilsvarende salt falt ut. Under omrøring og isavkjøling ble dråpevis tilsatt 0,38 ml fosforoksyklorid og omrørt enda 1 time ved 0°C og 1 time ved værelsestemperatur. Derefter fjernet man overskudd av pyridin i vakuum, tar opp resten med fortynnet saltsyre, nøytraliserer med natronlut og ekstraherer med eddikester. Eddikesterfasen inndampes, resten behandles med lite 2n saltsyre, bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres fra vann.

Smeltepunkt: 2 38-2 39°C.

Eksempel 3

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4>5- b] pyridin- hydrogenklorid

Ble fremstilt analogt eksempel 2 fra 2,3-diaminopyridin, 2,4-dimetoksybenzoesyre og tionylklorid.

Smeltepunkt: 238-239°C.

Eksempel 4

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

900 mg 2,4-dimetoksy-benzoesyre ble overført til syre-

kloridet ved oppvarming i en blanding av 3 ml benzen og 2 ml tionylklorid. Derefter ble konsentrert i vakuum og resten ble tatt opp i 5 ml benzen. Denne løsningen ble under omrøring dråpevis tilsatt en løsning av 550 mg 2,3-diaminopyridin i 5 ml pyridin. Efter at tilsetningen var avsluttet oppvarmet man kort ved 60°C, kjøler derefter til værelsestemperatur, tilsetter dråpevis 0,9 ml fosforoksyklorid og omrøringen fortsetter 3 timer til ved værelsestemperatur. Derefter tilsetter man 2 n saltsyre, nøytraliserer og ekstraherer med eddikester. Eddikesterfasen inndampes og resten tilsettes litt 2n saltsyre, krystallene som faller ut suges fra og omkrystalliseres fra vann.

Smeltepunkt: 237-238°C.

Eksempel 5

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

a) 2- amino- 3-( 2, 4- dimetoksybenzoyl- amino)- pyridin- hydrogenklorid 530 mg 2,4-dimetoksybenzoesyre overføres i syrekloridet analogt eksempel 4 og dette løses i 1 ml benzen. Denne løsningen tilsettes dråpevis til en blanding av 440 mg 2,3-diaminopyridin, 3 ml pyridin og 2 ml trietylamin og det hele omrøres enda 2 timer ved værelsestemperatur. Blandingen tilsettes derefter vann, nøytraliseres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eddiksyre. Eddikesteren inndampes, resten behandles med fortynnet saltsyre,

de krystallene som faller ut suges fra og omkrystalliseres fra etanol.

Smeltepunkt: 172-174°C.

b) 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid 155 mg 2-amino-3-(2,4-dimetoksybenzoyl-amino)-pyridin-hydrogenklorid ble løst i 2 ml pyridin. Til blandingen ble dråpevis tilsatt 0,2 ml fosforoksyklorid under omrøring ved værelsestemperatur. Efter 2 timer heller man blandingen ned i vann og går frem analogt eksempel 4.

Smeltepunkt: 237-238°C

Eksempel 6

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

155 mg 2-amino-3-(2,4-dimetoksybenzoyl-amino)-pyridin-hydrogenklorid ble oppvarmet i 5 minutter ved 200-210°C. Det ble derefter behandlet med litt 2n saltsyre, filtrert og omkrystallisert fra vann.

Smeltepunkt: 237-238°C.

Eksempel 7

2-( 2, 4- dimetoksy- fenvl)- lH- imldazo[ 4, 5- blpyridin- hydroqenklorid

155 mg 2-amino-3-(2,4-dimetoksybenzoyl-amino)-pyridin-hydrogenklorid ble oppvarmet i 2 ml glykol i 30 minutter under tilbakeløp. Derefter ble fortynnet med vann, nøytralisert, ekstrahert med eddikester og opparbeidet analogt eksempel 4. Smeltepunkt: 238-239°C.

Eksempel 8

2- ( 2 , 4- dimetoksy- f enyl) ^ lH- lmidazo[ 4, 5-" b] pyridin- hydrogenklorid

Til 150 ml fosforoksyklorid ble under omrøring samtidig tilsatt i små porsjoner 5,45 g 2,3-diaminopyridin og dråpevis tilsatt 9,81 g 2,4-dimetoksybenzoesyre-metylester. Efter at tilsetningen var avsluttet varmet man opp til 120°C. Efter 2 timer ble fosforoksykloridet avdampet i vakuum; resten ble digerert med 2n saltsyre og det faste sluttproduktet ble filtrert fra og omkrystallisert fra vann.

Smeltepunkt: 238-239°C.

Eksempel 9

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Til 470 mg 2,4-dimetoksybenzoylklorid i 6 ml toluen

ble under omrøring tilsatt 0,5 ml morfolin. Efter 20 minutter ble toluen avdampet, resten ble behandlet med fortynnet saltsyre og denne blandingen ble ekstrahert med eddikester. Efter vasking av eddikesterfasen med bikarbonatløsning og konsentrering får man urehset 2,4-dimetoksybenzoylmorfolin som en olje. Denne ble tatt opp i 5 ml pyridin, tilsatt 250 mg 2,3-diaminopyridin og til slutt under omrøring og isavkjøling dråpevis tilsatt 1 ml fosforoksyklorid. Efter 5 timers omrøring ved 0°C ble tilsatt isvann, gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk, oppvarmet kort tid på dampbad og ekstrahert med eddikester. Eddikesteren ble avdampet, den oppnådde resten ble behandlet med 2n saltsyre, suget av og omkrystallisert fra vann.

Smeltepunkt: 238°C.

E ksempel 10 2-( 2, 4- dimetoksyfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

300 mg 2,4-dimetoksybenzoesyre-(4-klor-anilid) og 110 mg 2,3-diaminopyridin ble blandet sammen og under omrøring porsjonsvis tilsatt til 3 ml fosforoksyklorid. Derefter ble oppvarmet 8 timer under tilbakeløp, derefter ble fosforoksyklorid suget av i vakuum,

resten ble revet med 2n saltsyre, det oppnådde faste produkt ble filtrert fra og omkrystallisert fra vann.

Smeltepunkt: 237-238°C.

Eksempel 11

2- ( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

600 mg 2,4-dimetoksybenzoesyre-(4-kloranilid) ble oppvarmet 3 timer i en blanding av 5 ml benzen og 2 ml tionylklorid under tilbakeløp. Efter inndampning får man urenset 2,4-dimetoksy-N-(4-klorfenyl)-benzimidsyreklorid som en olje. Denne tas opp i 9 ml toluen og tilsettes til en løsning av 200 mg 2,3-diaminopyridin i 10 ml isopropanol og blandingen oppvarmes i 10 minutter ved 70°C. Det oppnådde 2,4-dimetoksy-benzoesyre-N-(4-klorfenyl)-N'-(2-amino-3- pyridyl)-amidin-hydrogenklorid isoleres ikke, men opptas efter avdampning av isopropanol i vakuum med 20 ml glykol og oppvarmes under tilbakeløp i 10 minutter. Derefter tilsettes vann, innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk, ekstraheres med eddikester og opparbeides analogt eksempel 4.

Smeltepunkt: 237-238°C.

Eksempel 12

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- bIpyridin- hydrogenklorid

100 mg 2,3-diaminopyridin, 200 mg 2,4-dimetoksybenzonitril og 400 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat blandes og oppvarmes 3% time ved 160°C. Produktet rives derefter med fortynnet ammoniakk og eddikester til alt er oppløst. Den vandige fasen ekstraheres enda en gang med eddikester. De samlede eddikesterfåsene ekstraheres. med litt 2n saltsyre, og produktet krystalliserer ut efter en tid. Smeltepunkt: 237-238°C.

Eksempel 13

2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

3,4 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 15 ml benzen oppvarmes så lenge ved 120°C til all benzen er avdampet. Derefter tilsettes 1,1 g 2,3-diaminopyridin og 2 g 3,4,5-trimetoksybenzoesyrenitril og blandingen oppvarmes 2 timer ved 150°C. Efter avkjøling tilsettes vann, ekstraheres med eddikester, eddikesterfasen vaskes med fortynnet natronlut, konsentreres og resten omkrystalliseres fra isopropanol/petroleter.

Smeltepunkt: 226°C.

Eksempel 14

2-( 3, 4, 5- trimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En blanding av 4,2 g 3,4,5-trimetoksybenzoesyre og 2,2 g 2,3-diaminopyridin kokes 2 timer i 40 ml fosforoksyklorid under tilbakeløp. Derefter avdes.tilleres fosforoksyklorid, resten tilsettes isvann og det faste produktet som faller ut filtreres fra. Produktet løses i varmt vann, innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk, bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres fra litt isopropanol.

Smeltepunkt: 225-226°C.

Eksempel 15

2-( 2, 5- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

a) 2, 5- dimetoksy- tiobenzoesyre- morfolid

En blanding av 10 g 2,5-dimetoksybenzaldehyd, 10 g morfolin

og 4 g svovel oppvarmes ved 130°C i 3^ time og løses derefter i 300 ml varm etaftol.. Produktet som faller ut ved avkjøling omkrystalliseres frå etanol.

Smeltepunkt: 127°C.

b) S- metyl- 2, 5- dimetoksy- tiobenzoesyre- morfolid- jodid

6 g 2,5-dimetoksy-tiobenzoesyre-morfolid, 6,5 g metyljodid og 30 ml aceton oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Derefter filtreres det faste produktet som er falt ut fra og vaskes med eter og anvendes direkte for videre omsetning.

c) 2-(2, 5- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

2 g S-metyl-2,5-dimetoksy-tiobenzoesyre-morfolid-jodid og

1,1 g 2,3-diaminopyridin oppvarmes ved 130°C i 30 ml glykol i 40 minutter. Derefter helles ned på isvann, avfiltreres og omkrystalliseres f ra etanol/vann.

Smeltepunkt: 235°C.

Eksempel 16

2- ( 4- hydroksy- fenyi)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

a) 4- hydroksy- tiobenzoesyre- morfolid

Fremstilt analogt eksempel 15a fra 12,2 g 4-hydroksybenz-aldehyd, 16 g morfolin og 3,2 g svovel.

Smeltepunkt: 205°C.

b) S- metyl- 4- hydroksy- tiobenzoesyre^ morfolid- jodid

Fremstilt analogt eksempel 15 b fra 14,4 g 4-hydroksy-tiobenzoesyre-morfolid og 2,1 g metyljodid i 100 ml aceton. Smeltepunkt: 181°C.

c) 2-( 4- hydroksy- fenyl)-lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

1,84 g S-metyl-4-hydroksy-tiobenzoesyre-morfolid-jodid ble

oppvarmet med 1,1 g 2,3-diaminopyridin i 30 ml glykol i 20 minutter ved 130°C. Produktet som faller ut ved avkjøling ble tøst i natronlut og utfelles med syre.

Analyse: Beregnet: 65,87% C 5,13% H 16,46% N

Funnet: 65,90% C 5,16% H 16,47% N.

Eksempel 17

2-[ 4- metoksy- 2-( 3- klorpropoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b pyridin-hydrogenklorid

a) 4- metoksy- 2-( 3- klor- propoksy)- benzoesyre- morfolid

21,9 g 2-hydroksy-4-metoksy-benzoesyre-morfolid ble oppløst

1 200 ml/dimetylformaraid og tilsatt 11,2 g kaliumtertiærbutylat. Éfter at alt var løst, ble tilsatt 50 g l-klor-3-brompropan og derefter oppvarmet ved 130°C i 2 timer. Derefter ble inndampet i vakuum, resten ble tatt opp i eddikester, vasket med natronlut og vann og inndampet og anvendt uten ytterligere rensning. b) 2-[ 4- metoksy- 2-( 3- klorpropoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydroklorid 20 g 4-metoksy-2-(3-klor-propoksy)-benzoesyre-morfolid, 7 g 2,3-diamino-pyridin og 170 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet 2 timer under tilbakeløp. Efter avdampning av fosforoksyklorid ble resten tilsatt vann, nøytralisert med natronlut, ekstrahert med eddikester og hydrogenkloridet ble felt ut med eter/saltsyre. Smeltepunkt: 198°C (spaltning).

Eksempel 18

2-[ 4- metpksy- 2-( 2- kloretoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydroklorid

a) 4- metoksy- 2-( 2- hydroksy- etoksy)- benzoesyre- morfolid

23,7 g 2-hydroksy-4-metoksy-benzoesyre-morfolid, 33,6 g

kaliumtertiærbutylat og 37,4 g etylenbromhydrin ble oppvarmet i 100 ml dimetylformamid i 6 timer ved 120°C. Efter konsentrering i vakuum ble tatt opp i kloroform, vasket med natronlut og vann og konsentrert.

b) 2-[ 4- metoksy- 2-( 2- kloretoksy)- fenyl3- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

2,8 g 4-metoksy-2-(2^hydroksy-etoksy)-benzoesyre-morfolid, 1,1 g 2,3-diaminopyridin og 20 ml fosforoksyklorid blir kokt 2 timer

under tilbakeløp. Efter inndampning ble tilsatt vann, nøytralisert, ekstrahert med eddikester og hydrogenkloridet ble felt ut med eter/saltsyre.

Smeltepunkt: 110°C (spaltning).

Eksempel 19 2- [ 4- metoksy- 2-( 3- klorpropoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydroklorid

a) 4- metoksy- 2-( 3- klorpropoksy)- benzoesyre- anilid

2,5 g 2-hydroksy-4-metoksy-benzoesyre-anilid, 5 ml 1-klor-3- brompropan, 1,12 g kaliumtertiærbutylat og 20 ml dimetylformamid ble oppvarmet 2 timer ved 130°C. Derefter ble inndampet i vakuum, tilsatt vann og filtrert fra.

Smeltepunkt: 87-90°C

b) 2-[ 4- metoksy- 2-( 3- klorpropoksy)- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- bjpyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 17b fra 4-metoksy-2-(3-klor-propoksy) -benzoesyre-anilid og 2,3-diamino-pyridin. Smeltepunkt: 198°C...

Eksempel 20 2-[ 4- metoksy- 2-( 3- morfolino- propoksy)- fenyl3- 1H- imidazo[ 4, 5- b]- pyridin

0,5 g 2-[4-metoksy-2-(3-klorpropoksy)-fenyl3-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid ble oppvarmet under tilbakeløp med 5 ml morfolin i 4,5 timer. Derefter ble tilsatt vann, filtrert og

omkrystallisert fra vann. V; Smeltepunkt: 108-110°C.

Eksempel 21 2-[ 4- metoksy- 2-( 2-( 4- fenyl- l- piperazinyl)- etoksy)-fenyl]-lH-imidazo[ 4, 5- bIpyridin

Fremstilt fra 1,7 g 2-[4-metoksy-2-(2-kloretdksy)-fenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin og 3,2 g 1-fenylpiperazin ved. 8 timers kokning i etanol. Smeltepunkt: 164-165°C (fra isopropanol).

Eksempel 22 2-[ 4- metoksy- 2-( 3- dimetylamino- propoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

1,8 g 2-[4-metoksy-2-(3-klorpropoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrogenklorid og 20 ml mettet dimetylaminoløsning i etanol ble oppvarmet 8 timer i en bombe ved 100°C... Derefter ble inndampet

til vakuum og omkrystallisert fra isopropanol.

Smeltepunkt: 209-210°c.

Eksempel 23

2-l 4- metoksy- 2-( 3- dimetylamino- propoksy)- fenyl3- lH- imidazo! 4, 5- b]-pyridln- dihy. drogenklorid

1,64 g 4-metoksy-2-(3-dimetylamino-propoksy)-tiobenzoesyre-morfolid ble løst i en blanding av 17 ral iseddik og 3 ml acetanhydrid, tilsatt 1 ml dimetylsulfat og oppvarmet i 1 time på dampbad. Derefter ble inndampet i vakuum. Det oppnådde urensede S-metyl-4-metoksy-2-(3-dimetylamino-propoksy)-tiobenzoesyre-morfolid-metylsulfat ble opptatt i 13 ml glykol, tilsatt 0,7 g 2,3-diaminopyridin og oppvarmet 2 timer ved 160°C. Det hele ble hellet ned i 50 ml vann, tilsatt 5 ml konsentrert ammoniakk og ekstrahert med eddikester. Eddikesterfasen ble inndampet, resten ble tatt opp i etanol, tilsatt eter/saltsyre og på nytt inndampet. Resten ble revet med toluen og noe etanol. Man suger av og omkrystalliserer fra isopropanol.

Smeltepunkt av dihydrokloridhydratet: 228-235°C (spaltning).

Eksempel 24

2-"( 2, 4- dimetoksy- fenyl) - 3- metyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

800 mg 2,4-dimetoksybenzoesyre-metylamid ble oppvarmet med 500 mg 2-klor-3-aminopyridln i 10 ml fosforoksyklorid i 3 timer under tilbakeløp. Det hele ble hellet ned på vann, nøytralisert med ammoniakk og ekstrahert med eddikester. Efter inndampningeh får man urenset N-metyl-N'-(2-klor-3-pyridyl)-2,4-dimetoksy-benzamidin som blir tatt opp i 10 ml 10%ig glykol/natronlut og oppvarmes 4 timer ved 180-190°C. Blandingen helles ned,på vann, ekstraheres med eddikester og renses over en kolonne (si?vlkagel, elueringsmiddel CHC13 : MeOH =19 : 1). Smeltepunkt for hydrogenkloridet: 196-197°C.

Eksempel 25 \ 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 4- klorfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin\^

.3 g 2,4-dimetoksy-benzoesyre-(4-kloranilid) og 1,3 g 2-klor~3-aminopyridin ble oppvarmet i 16 ml fosforoksyklorid i \ 2 timer under tilbakeløp. Blandingen ble hellet ned på vann, nøytralisert med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med eddikester. \ Eddikesterfasen ble ekstrahert med 3n saltsyre. Efter nøytralisering av den vandige fasen ble igjen ekstrahert med eddikester. Gjenværende faste produkt efter inndampningen ble omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt: 176-178°C.

Eksempel 26 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid "2,2 g 2,3-diaminopyridin, 6,8 g imidklorid av 2,4-dimetoksy-benzoesyremorfolid og 12 ml trietylamin ble oppvarmet i 10 ml dietylenglykoldimetyleter i h time ved 120°C. Efter av-kjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt vann, ekstrahert med kloroform og kloroformfasen ble rystet.med 2n saltsyre, bet gule hydrogenklorid som faller ut av den saltsure løsningen frigjøres med ammoniakk og renses ved hjelp av kolonnekromatografi.. Hydrogenkloridet felles enda en gang ut fra aceton med eter/saltsyre. Smeltepunkt: 237-238°C.

Eksempel 27 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fra 1,1 g 2,3-diaminopyridin og 3,5 g 2,4-dimetoksybenzoe-syreanhydrid ved 5 timers oppvarming ved 180°C. Opparbeidelsen skjer analogt eksempel 26.

Smeltepunkt: 236-2 38°C.

Eksempel 28

2-( 2- metoksyfenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

a) 2- metoksy-" tiobenzoesyre- morfolid 34 g 2-metoksybenzaldehyd, 16 g svovel og 32,6 g morfolin

..ble oppvarmet 3 timer ved 120°C. " Deri oppnådde reaksjonsblanding opptas i etanol, filtreres, avkjøles og dé gule krystaller som

faller ut suges fra.

Utbytte: 54,1 g (91% av teoretisk), smeltepunkt: 80-82PC.

b) 2- metoksy- tiobenzoesyre- imorfolid- metjodid 47,4 g 2-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid oppvarmes under

tilbakeløp i 150 ml aceton med 25 ml metyljodid 1 time og de gule krystaller som faller ut ved avkjøling suges fra.

Utbytte: 64,4 g(85% av teoretisk), smeltepunkt: 162-164°C.

c) 2-( 2- metoksyfenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

19 g 2-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 8,7 g.

2,3-diaminopyridin oppvarmes i 70 ml glykol i 3 timer ved 120°C. Efter avkjøling tilsettes vann, innstilles alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med kloroform. Den organiske fasen vaskes med vann og tilsettes derefter 2n saltsyre. Produktet som faller ut suges fra,

basen frigjøres på nytt med ammoniakk, opptas i kloroform og renses : :>ver en silikagel-kolonne. Man får farveløst hydrogenklorid

fra aceton ved tilsetning av eter/saltsyre.

Smeltepunkt: 233-234°C.

Eksempel 29

2-( 2- metoksyfenyl)- 3- metyl- 3H- imidazo[ 4, 5- bIpyridln- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-metylamino-3-amino-pyridin og 2-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid. Smeltepunkt: 208-210°C.

Eksempel 30 2-[2- ( 2- metoksy- etoksy)- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-(2-metoksy-etoksy)-liobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin.

Sméltepunkt: 170-172°C.

eksempel 31,:

2-( 4- metoksyfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 4-metoksy-tiobenzoesyre-i.orfolid-metjodid (smeltepunkt: 142-144°C) og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 243-245°C.

Eksempel 32 '.- ( 3- metoksy- 4- hydroksy- fenyl) - lH- imidazo [ 4, 5- b jpyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 3-raetoksy-4-hydroksy-.iobenzoesyre-morfolid-metjodid (smeltepunkt: 178-180°C) og 1,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 251-254°C.

E ksempel 33

2-( 2, 3- dlmetbksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2,3-dimetoksy-tiobenzpesyre-.Tiorfolid-metjodid (smeltepunkt: 138-140°C) og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 270-272°C.

Eksempel 34

2-( 2- hydroksy- 4- metoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-hydroksy-4-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid (smeltepunkt: 180-181°C) og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 190-192°C (spaltn.).

Smeltepunkt for den frie base: 292-293°C.

Eksempel 35 2-( 2', 4- dimetoksy- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2,4-dimetoksy-tiobenzpesyre-morfolid-met jodid (smeltepunkt: 138-140°C (spaltn.)j og 2 ,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 238°C (fra: metanol).

Eksempel 36 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 6- metyl- lH- imidazo[ 4, 5- b3pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 35 fra 2,3-diamino-5-metyl- ..... pyridin og 2,4-dimetoksy-tiobenzpesyre-morfolid-metjodid. Smeltepunkt: 260-261°C.

Eksempel 37 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 7- metyl- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 35 fra 2,3-diamino-4-metyl-pyridin og 2,4-dimetoksy-tiobenzpesyre-morfolid-metjodid. Smeltepunkt: 230-231°C.

Eksempel 38 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 5- metyl- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 35 fra 2,3-diamino-6-metyl-pyridin og 2,4-dimetoksy-tiobenzpesyre-morfolid-metjodid. Smeltepunkt: 245-246°C.

Eksempel 39 2- ( 2 , 4- dimetoksy- f enyl) - 6- / clor- lH- imidazo [ 4, 5- b Ipyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 35 fra 2,3-diamino-5-klor-

pyridin og 2,4-dimetoksy-tiobenzpesyre-morfolid-metjodid. Smeltepunkt: 253-255°C.

Eksempel 40

2- ( 2- etoksy- 4- metoksy- fenyl) - lH-' imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-etoksy-4-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid (smeltepunkt: 152-154°c) og 2,3-diamino-pyridin.

Smeltepunkt: 228-230°C.

Eksempel 41

2-( 2- metoksy- 4- etoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-metoksy-4-etoksy-tiobenzoesyre-imorfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 224-225°C (fra metanol).

Eksempel 42

2-( 2, 4- dietoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- bJpyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2,4-dietoksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 224-226°C.

Eksempel 43

2-[ 2-( 2- hydroksy- etoksy)- 4- metoksy- fenyl]- lH- imidazo! 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-(2-hydroksy-etoksy)-4-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 237-239°C.

Eksempel 44

2-[ 2-( 3- hydroksy- propoksy)- 4- metoksy- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-(3-hydroksy-propoksy)-4-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diamino-pyridin. Smeltepunkt: 170°C (sintring).

Eksempel 45

2- C2- ( 2- metoksy- etoksy)- 4- metoksy- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-(2-metoksy-etoksy)-4-metoksytiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 191-193°C.

Eksempel 46

2-[ 2- metoksy- 4- ( 2- metylmerkapto- etoksy)- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

a) 4-( 2- metylmerkapto- etoksy)- 2- hydroksy- benzaldehyd

12 g 2,4-dihydroksy-benzaldehyd og 9,6 g kalium-tert.-butylat

ble oppløst i 50 ml etylenglykolmonometyleter, tilsatt 9,6 g metylmerkaptoetylklorid og reaksjonsblandingen ble omrørt 8 timer ved 80°C (badtemperatur). Efter fjerning av løsningsmidlet ble resten tatt opp i fortynnet natronlut, blandingen ble ekstrahert to ganger med kloroform, den vandige, alkaliske løsningen ble skilt

fra:, surgjort, ekstrahert med kloroform, tørket og konsentrert. Résten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel). Den oppnådde oljen ble anvendt uten ytterligere rensning.

b) 4-( 2- metylmerkapto- etoksy)- 2- metoksy- benzaldehyd 9,7 g 4- (2-metylmerkapto-etbksy) -2-hydroksy-benzaldehyd

ble.oppløst i etanol sammen med 6,7 g kalium-tert.-butylat, tilsatt 4,3 ml dimetylsulfat og oppvarmet 3 timer under tilbakeløp.

Derefter ble ytterligere tilsatt 1 ml dimetylsulfat og oppvarmet

i 1 time. Efter avdestillering av etanol ble resten tatt opp i vann/kloroform, tilsatt 2n natronlut, klorofofmfasen ble skilt fra, vasket med vann, tørket og konsentrert.

Smeltepunkt: 99-100°C (fra cykloheksan). c) 4-{ 2- metylmerkapto- etoksy)- 2- metoksy- tiobenzoesvre- morforid Fremstilt analogt eksempel 28a fra 4-(2-métylmerkapto-etoksy)-2-metoksy-benzaldehyd. Smeltepunkt: 131-132°C (fra etanol). I d) 2-[ 2- metoksy- 4-( 2- metyimerkaptO- étdksy)- fenyl3- lH- imidazo[ 4, 5- b]-. pyridin- hydrogenklorid , -: 5»;4 g 4--(2-metylmerkapto-etoksy)-2-metoksy-ti'obénzpesyre-morfolid : oppvarmes sammen med 1, 2 ml. metyljodid i 50 ml aceton i 1,5 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling fjerner man løsningsmidlet.og det oppnådde sirupsaktige metjodid oppvarmes med 3,6 g.2,.3-diaminopyridin i 20 ml glykol -i 1,5 timer ved 120°C, ■:; fortynnes med vann og rystes med kloroform. Derefter tilsetter man til den organiske fasen 2n saltsyre, det gule bunnfall som faller ut,suges fra. ■ Smeltepunkt: 197-199°C (fra metanol) .. / f . Eksempel 47 - •' 2- [ 2- metoksy- 4- ( 2- étylmerkåptoret6ksy).- f enyl ]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogehklorid ....

Fremstilt analogt eksempel 46 fra 4-(2-etylmerkapto-etoksy)-2-metoksy-tiobenzpesvre-morfolid og•2,3-diaminopyridin.. Slutt- . produktene renses ved hjelp av kromatografi på silikagel og felningen av hydrogenkloridet ved oppløsning av basen i aceton og "tilsetning av overskudd av eter/saltsyre..-Smeltepunkt: 195-196°C. Eksempel 48 2- [ 2rmetoksy- 4- ( 3- metylmerkapto- propoksy) - f enyl ]- 1H- imidazo [ 4, 5- rb]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 46 fra 4-(3-metylmerkapto-propoksy) -2-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 189-191°C (spaltning).

Eksempel 49 2-[ 2- metoksy- 4-( 3- etylmerkapto- propoksy)- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b 3-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 46 fra 4-(3-etylmerkapto-propoksy) -2-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 183-185°C (spaltning).

eksempel 50 2-[ 2-( 2- metylmerkapto- etoksy)- 4- metoksy- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 46 fra 2-(2-metylmerkapto-etoksy) -4-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid og 2,3-diamino-pyridin. Smeltepunkt: 204-206°C (spaltning).

Eksempel 51

2-[ 2-( 2- etylmerkapto- etoksy)- 4- metoksy- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 46 fra 2-(2-etylmerkapto-etoksy)-4-metoksy.tiobenzoesyre-morfolid og 2 , 3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 193-195°C.

Eksempel 52 2-[ 2-( 3- metylmerkapto- propoksy)- 4- metoksy- fenyl]- 1H^ imidazo[ 4, 5- b 3 ~ pyridin- hydrogenklorid Fremstilt analogt eksempel 46 fra 2-^ (3-metylmerkapto-propoksy)-4-metoksy-tiobenzoesyre^morf olid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 191-193°C.

Eksempel 53 2-[ 2-( 3- etylmerkapto- propoksy)- 4- metoksy- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b3-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 46 fra 2- (3-etylmerkapto--propoksy) -4-metoksy-tiobenzoesyre-morfolid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 187-189°C.

Eksempel 54

2-( 2, 3, 4- trlmetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b]- pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2,3,4-trimetoksy-tiobenzoesyre->morfolid-metjodid (smeltepunkt: 147-150°C) og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 231-233°C (spaltning).

Eksempel 55

2-( 2- metoksy- 3, 4- metylendioksy- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-metoksy-3,4-metylendioksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid (smeltepunkt: 109-ill°C)

og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 266-268°C.

Eksempel 56 2-( 2, 4- dimetoksy- 3- hydroksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridihT h ydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2,4-dimetoksy-3-hydroksy-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 115-118°C.

Eksempel 57

2-( 2- metoksy- 4- klor- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-metoksy-4-klor-tiobenz<p>esyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 302-305°C. ;

Eksempel 58

2-( 2- metoksy- 4- metyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-metoksy-4-metyl-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 256°C (spaltning).

Eksempel 59

2-( 2- etoksy- 4- metyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-etoksy-4-metyl-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid (smeltepunkt: 142-144°C) og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 224-225°C (spaltning).

Eksempel 60 2-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 25 fra 2-hydroksy-4-mety1-merkapto-benzoesyre-morfolid (smeltepunkt: 124-129°C) og 2, 3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 2 32-234°C.

Eksempel 61

2-( 2- metoksy- 5- metylmerkapto- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 25 fra 2-metoksy-5-metylmerkapto-benzoesyre-morfolid (smeltepunkt: 106-108°C) og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt: 247-248°C.

Eksempel 62

2-( 2- metoksy- 4- etylmerkapto- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 25 fra 2-metoksy-4-etylmerkapto-benzbesyrermérfolid og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 215-217°C.

Eksempel 63 .

2-( 2- metylmerkapto- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-metylmerkapto-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 185-187°C.

Eksempel 64 2-( 2, 4- bismetylmerkapto- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2,4-bismetylmerkapto-tiobenzoesyre-morfolid-met jodid og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 249-250°C.

Eksempel 65

2-[ 2- ( 2- metylmerkapto- etoksy)- 4- metylmerkapto- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-(2-metylmerkapto-etoksy)-4-metylmerkapto-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diamino-pyridin.

Smeltepunkt: 180-182°C.

Eksempel 66

2-[ 2-( 2- dietylamino- etoksy)- 4- metylfenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-dihydroqenklorid Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2-(2-dietylamino-etoksy)-4-metyl-tiobenzpesyre-morfolid-metjbdid-hydroklorid og 2,3-diamino-

pyridin.

Smeltepunkt: 221-223°C.

Eksempel 67 2-( 2- allyloksy- 4- metoksyfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

16,5 g 2-allyloksy-4-metoksy-benzoesyremorfolid og 7,1 g 2,3-diåminopyridin blandes godt og pulveriseres og tilsettes dråpevis under omrøring 30 ml fosforoksyklorid. Derefter oppvarmes reaksjonsblandingen i 3 timer under tilbakeløp, derefter fjernes fosforoksyklorid bg resten spaltes med isvann. Løsningen som er gjort alkalisk med ammoniakk ekstraheres med kloroform, den organiske løsningen rystes méd 2n saltsyre, gjøres igjen alkalisk med ammoniakk,, ekstraheres på nytt .med /kloroform, tørker kloroform-løsningen, behandler med aktiv kull/tbnsil, filtrerer og konsentrerer. Resten løser man i aceton og feller ut lysegult hydrogenklorid. med eter/saltsyre.

Smeltepunkt: 189-191°C.

Eksempel 68 2-( 2, 4, 5- trimetoksy- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

a) 2- ( 2 , 4., 5- trimetoksy- fenyl) - 1, 3- ditiolanium- jodid

50 g 1,2,4-trimetoksybenzen og 150 g 2-metylmerkapto-l,3-ditiolanium-metsulfat omrørés i 600. ml iseddik .i 4 timer ved en badtemperatur på 70°C. Derefter fjernes løsningsmidlet, resten oppløses i en blanding av kloroform og vann, den vandige fasen tilsettes et overskudd av kaliumjodid-løsning, pg produktet skilles ut som orange-farvede krystaller, som anvendes uten ytterligere rensning.

b) 2-( 2, 4, 5- trimetoksyfenyl)^ 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid 3,8 g 2-(2,4,5-trimetoksy-fenyl)-1,3-ditiolanium-jodid og

2,2 g 2,3-diaminopyridin oppvarmes i 40. ml glykol i 10 minutter ved 200°C. Efter avkjøiing ekstraheres med eter og derefter med kloroform. Kloroformfasen rystes med 2n saltsyre, det gule hydrogenkloridet som er falt ut suges fra og omkrystalliseres fra glykol. Smeltepunkt: 278-280°C.

Eksempel 69 2-( 2, 4, 6- trimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

a) 2- ( 2 , 4, 6- trimetoksy- fenyl)- 1, 3- ditiolanium- jodid

33,6 g floroglucintrimetyleter og 105 g 2-metyImerkapto-1,3-ditiolanium-metsulfat holdes ved 75°C i 200 ml iseddik i 6 timer og krystallene som er falt ut efter henstand natten over suges fra, løses i vann og jodidet felles ut med kaliumjodid-løsning.

Smeltepunkt: 153-154°C.

b) 2-( 2, 4, 6- trimetoksy- fenyl)- lH- imidazb[ 4, 5- b3pyridin- hydrogenklorid 4 g 2-(2,4,6-trimetoksy-fenyl)-l,3-ditiolanium-jodid,

2,2 g 2,3-rdiaminopyridin og 5 g blyacetat oppvarmes i 75 ml glykol i 10 minutter, derefter filtreres det utfelte blysalt fra, filtratet fortynnes med vann og det utfelte produkt suges av.

Efter oppløsning i metanol/saltsyre renses produktet over en silikagelkolonne (elueringsmiddel:. kloroform:metanol = 9:1). Smeltepunkt: 241-244°C (fra etanol).

Eksempel 70

2-( 2, 4- dihydroksy- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 69 fra 3-hydroksy-4-[l<*>,3'-ditia-cyklopentylidenr-(2 ') ]-cykloheksadien-(2 ,5)-on-(1) og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 298-301°C.

Eksempel 71

2-( 4- dimetylamino- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b 3pyridin- hydrogenklorid

"Fremstilt analogt eksempel 69 fra 2-(4-dimetylamino-fenyl)-1,3-ditiolanium-jodid og 2,3-diaminopyridin i n-propanol. Smeltepunkt: 337-339°C.

Eksempel 72

2-( 2- metoksy- 4- dimetylamino- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b3pyridin-hydrogenklorid

a) 2-( 2- metoksy- 4- dimetylamino- fenyl)- 1, 3- ditiolanium- jodid

22,6 g 3-dimetylamin<p->anisol, 43,2 g 2-metylmerkapto-l,3-ditiolanium-metsulfat, 150 ml iseddik og 22,5 ml pyridin oppvarmes h time under tilbakeløp. Efter avkjøling helles ned i en vandig kaliumjodidløsning, det utfelte produkt suges fra og tørkes. Smeltepunkt: 18?-195°C (fra dimetylformamid).

b) 2-( 2- metoksy- 4- dimetylamino- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b3pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 42 fra 2-(2-metoksy-4-dimetylamino.-f.enyl) -1,3-ditiolanium-jodid og 2, 3-diaminopyridin., . Smeltepunkt: 258-260°C (fra metanol).

Eksempel 73 2- ( 2- metylsulfinyl- fenyl) - lH- imidazo[ 4 -, 5- b ] pyridin- hydrogenklorid

1,35 g 2-(2-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidaz6[4,5-b]pyridin løses i 20 ml iseddik og tilsettes dråpevis 0,64 g 30%ig hydrogenperoksyd oppløst i 5 ml iseddik. Efter henstand natten over fortynnes med vann, nøytraliseres med natriumbikarbonat og det utfelte . produkt suges fra og tørkes. Ved tilsetning av eter/saltsyre til en metanolløsning av forbindelsen får man det farveløse hydrogenklorid.

Smeltepunkt: 205-21Q°C.

Eksempel 74 2-( 2- metylsulfonyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- bjpyridin- hydrogenklorid

450 mg 2-(2-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazot4,5-b]pyridin-hydrogenklorid og 370 mg 30%ig hydrogenperoksyd oppvarmes i 20 ml ...iseddik . i 3 timer ved 70°C. Efter konsentrering og rivning med petroleter krystalliserer det ønskede produkt ut.

Smeltepunkt: 259-262°C (fra isopropanol):

Eksempel 75 2-[ 2-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- fényl]- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

a) 2- [ 2- ( 2- metylmerkapto- etoksy) - f enyl ]-lH- imidazo [. 4, 5- b ] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 28 fra 2- (2-métylmerkapto-et:oksy)-tiobenzoesyre-morfolid-metjodid og 2,3-diaminopyridin.. Cmel^epunkt: 138-140°C ' .

b) 2-[ 2- ( 2- metylsulfinyl- etoksy)- fenyl]- lH- imidazo:r4y5rb3pyridih-hydrogenklorid

4,3 g 2-[2-(2-metylmerkapto-etoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrogenklorid og 1,5 g 30%ig hydrogenperoksyd omrøres i

100 ml iseddik i. 2 timer ved værelsestemperatur og det hele får stå

hatten over. Derefter fortynnes med vann, nøytraliseres med bikarbonat og ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen konsentreres,

resten opptas i aceton og hydrogenkloridet felles ut med metanol/saltsyre.

Smeltepunkt: 163-165°C.

j ggksempel 76 2-[ 2-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- 4- metoksy- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydroqenklorid Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-(2-metylmerkapto-etoksy) -4-metoksy- f enyl]- 1H- imidazo [4, 5-b ]pyridin-hydrpgenklorid. Smeltepunkt: 231-232°C.

Eksempel 77 2-[ 2r( 2- etylsulfinyl- etoksy)- 4- metoksy- fenyl]- lH- imidazo! 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-(2-etylmerkapto-" etoksy)-4-metoksy-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 188-189°C.

" Eksempel 78 yr ■■■<:i.;..'.-2-[ 2-( 3- metylsulfinyl- propoksy)- 4- metoksy- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-(3-metylmerkapto-propoksy) -4-metoksy-fenylJ-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. . Smeltepunkt: 132-133°C.

Eksempel 79 2-[ 2- ( 3- étylsulfinyl- propoksy)- 4- met6ksy- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-(3-etylmerkapto-propoksy )-4-metoksy-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 126-127°C.

Eksempel 80 2-( 2- metoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

6,6 g 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-. vpyridin oppløses i 100 ml kloroform og tilsettes dråpevis ved -15°C . til -20°C i løpet av 5 timer en løsning av 2,96 g 3-klorperoksy-benzoesyre i 600 ml kloroform. Derefter rystes méd en fortynnet sodaløsning, kloroformfasen tørkes og konsentreres.- Resten renses . over eh silikagelkolorine (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 9:1). Ved tilsetning av eter/saltsyre til en metanolløsning av basen '" A' får man det gule hydrogenklorid.. ESm ke sel mt pe ep l unk 8t 1 : 154■ -1';. 55°C. •. ;'' ',. -.- - ./ - .'■' .'■^ "' :•:'■■"•

2 - (2-metoksy-4-metylsulfonyl-fényl) -lH-Imidazo[ 4,5-b]pyridin- r-

Fremstilt analogt eksempel 74 fra 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid.

Smeltepunkt: 240-242°C.

Eksempel 82

2-( 2- metoksy- 4- etylsulfinyl- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 80 fra 2-(2-metoksy-4-etylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin.

Smeltepunkt: 121-123°C.

Eksempel 83 2-[ 2-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- 4- metylmerkapto- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b3-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 80 fra 2-[2-(2-metylmérkapto-etoksy) -4-metylmerkapto-fenyl ]-lH-imidazo[ 4 ,5-b]pyridin og

1 ekvivalent 3-klorperbenzoesyre.

Smeltepunkt: 191-192°C (fra aceton).

Eksempel 84 2-[ 2-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- 4- metylsulfinyl- fenyl]- lH- imidazo[ 4,5-b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 80 fra 2-[2-(2-metylsulfinyl-etoksy)-4-metylmerkapto-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og 1 ekvivalent 3-klorperbenzoesyre.

Smeltepunkt: 190-191°C.

Eksempel 85

2-[ 2-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- 4- metyl- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 75 b fra 2-[2-(2-metylmerkapto-etoksy ) -4-metyl-f enyl ]-lH- imidazo [4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 191-192°C (fra aceton/eter).

Eksempel 86

2-[ 2- ( 2- metylsulfinyl- etoksy)- 4- klorfenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-(2-metylmerkapto-etoksy) -4-klor-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 221-222°C (fra aceton/eter).

Eksempel 87

2-[ 2- metoksy- 4-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-metoksy-4-(2-metylmerkaptp- , etoksy)-feny1]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 204-205°C.

Eksempel 88

2-[ 2- metoksy- 4-( 2- etylsulfinyl- etoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-metoksy-4-(2-etylmerkapto-etoksy) -fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 217-219°C.

Eksempel 89

2-[ 2- metoksy- 4-( 3- metylsulfinyl- propoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-metoksy-4-(3-metylmerkapto-propoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid .

Smeltepunkt: 179-180°C..

Eksempel 90

2-[ 2- metoksy- 4-( 3- etylsulfinyl- propoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 75b fra 2-[2-metoksy-4-(3-etylmerkapto-propoksy)-fenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid.

Smeltepunkt: 167-168°C.

Eksempel 91

2-( 2- metoksy- 5- metylsulfinyl^ fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 80 fra 2- (2-metoksy-5-:metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid.. - ' Smeltepunkt: 211-212°C.

Eksempel 92

2-( 2- metoksy- 5- metylsulfonyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 74 fra 2-(2-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 240-241°C.

Eksempel 93

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- oksyd-( 4)

1 g 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og 1,35 g 3-klorperbenzoesyre omrøres 15 timer i.15 ml iseddik ved !;60°C..Derefter, omkrystalliseres fra 2n eddik syre under tilsetning

av aktivkull. Rensning ved utkokning med aceton.

Smeltepunkt: 266-267°C.

Eksempel 94

2-( 2, 4- dlmetoksy- fenyl)- 3- mety1- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

3,5 g 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-1H-imidazo!4,5-b]pyridin-hydrogenklorid og 2,7 g kalium-tert.-butylat tilsettes til 40 ml dimetylformamid og tilsettes dråpevis 3,6 g metyljodid. Derefter omrøres ytterligere i 2 timer ved værelsestemperatur, konsentreres, resten opptas i kloroform/vann, den organiske fasen adskilles, tørkes og konsentreres. Produktet renses ved hjelp av kolonnekrpmatografi og felles derefter ut av løsning i aceton med eter/saltsyre. Smeltepunkt: 196-197°C.

eksempel 95

2-( 2- hydroksy- fenyl)- 3- metyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 94 fra 2-(2-hydroksy-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin og metyljodid.

smeltepunkt: 215-216°C.

E ksempel 96

2- ( 2- hydroksy- 4- metoksy- fenyl)- 3-( 3- hydroksypropyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b i p yridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 94 fra 2-(2-hydroksy-4-metoksy-enyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og 3-brom-propanol.

b;;eltepunkt: 154-155°C.

Eksempel 97 2- ( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3- benzyl-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-Y ydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 94 fra 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-H-imidazo[4,5-b]pyridin og benzylbromid.

J. ;eltepunkt: 148-150°C.

jj^ sempel 98

2 ( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 2- dietylaminoetyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 94 fra 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og 2-dietylamino-etylklorid ved 80°C. Smeltepunkt: 185°C.

1-J ksempel 99 ' jv-ht, ?-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 3- dimetylaminopropyl)- 3H- imidazo! 4, 5- b]-pyridih- dihydrogenklorld

Fremstilt analogt eksempel 94 fra 2-(2,4-dimetPksy-fenyl)-3.H-imidazo[4,5-bJpyridin. og. 3-dimetylaminopropylbromid ved 70°C. Smeltepunkt: 190-192°C (spaltning) .

Eksempel 100

2- ( 2- metoksy- 4- benzyloksy- fenyl)- 1H- imidazo! 4, 5- b3pyridin

Fremstilt analogt eksempel 10 fra 2-metoksy-4-benzyloksy-r benzpesyremorfolid og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 218-219°C (spaltning).

Eksempel 101 2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3- butyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 10 fra 2,4-dimetoksy-benzoesyre-morfolid og 3-amino-2-butylamino-pryidin. Smeltepunkt av hydrokloridet: 218-219°C. '—'r Eksempel 102 2-( 2- metoksy- 4- hydroksy- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 10 fra 2-metoksy-4-hydroksy-benzoesyre-morfolid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt av hydrokloridet: 2 30-231°C.

Eksempel 103 2-( 2- etoksy- 4- etylmerkapto- fenyl)- 1H- imidazo! 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 10 fra 2-etoksy-4-etylmerkapto-benzoesyre-morfolid og 2,3-diaminopyridin. Smeltepunkt av hydrokloridet: 198-199°C (spaltning).

Eksempel 104

2-[ 4- metoksy- 2-( 3-( 4- metyl- l- piperazinyl)- propoksy)- fenyl]- lH-imidazo[ 4, 5- b3pyridin

Fremstilt analogt eksempel 21 fra 2-[4-metoksy-2-(3-klor-propoksy) -f enyl ]-lH-imidazp[ 4, 5-b ]pyridin og 1-metylpiperazin. Smeltepunkt av trihydrokloridet: 248°C (spaltning).

Eksempel 105

2 -[ 4- metoksy- 2r- ( 2- tiomorfolino- etoksy) - fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 21 fra 2-I4-metoksy-2-(2-klor-etbksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og tiomorfolin. Smeltepunkt: 158-160°C.

Eksempel 106

2-( 2- fluor- 4- metoksy- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b3pyridin

Fremstilt analogt eksempel 1 fra 2-fluor-4-metoksy-benzoesyre og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt av hydrokloridet: 237-238°C (spaltning).

Eksempel 107

2-( 4- fluor- 2- metoksy- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 1 fra 4-fluor-2-metoksy-benzoesyre og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt av hydrokloridet: 235-236°C (spaltning).

Eksempel 108

2-( 2- hydroksy- 4- metoksy- fenyl)- 3- fenyl- 3H- Imidazo[ 4, 5- b3pyridin

4,9 g 2-hydroksy-4-metoksy-benzanilid og 2,6 g 2-klor-3-amlnopyridin oppvarmes i 50 ml fosforoksyklorid i lH time under tilbakeløp. Efter avdestillering av fosforoksyklorid kokes resten i 45 minutter med 2n saltsyre, nøytraliseres med ammoniakk og det utfelte produkt omkrystalliseres fra isopropanol.

Smeltepunkt: 201°C...

Eksempel 109

2-( 2- hydroksy- 4- metoksy- fenyl)- 3-( 2- metoksy- fenyl)- 3H- imidazo[ 4,5-b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 108 fra N-(2-metoksy-fenyl)-2-hydroksy-4-metoksy-benzamid og 2-klor-3-amino-pyridin. Smeltepunkt: 197°C.

Eksempel 110 2-( 2- hydroksy- 4- metoksy- fenyl)- 3-( 4- metoksy- fenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin Fremstilt analogt eksempel 108 fra N-(4-metoksy-fenyl)-2-hydroksy-4-metoksy-benzamid og 2-klor-3-amino-pyridin. Smeltepunkt: 175°C.

Eksempel 111

2- ( 2- hydroksy- 4- metoksy- fenyl)- 3-( 2- fenyletyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 108 fra N-(2-fenyletyl)-2-hydroksy-4-metoksy-benzamid og 2-klor-3-amino-pyridin.

Smeltepunkt: 155°C.

Eksempel 112

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt fra N-fenyl-N'-(2-klor-3-pyridyl)-2,4-dimetoksy-benzamidin ved oppvarmning i 5 minutter med natriumhydrid i dimetylformamid ved 120°C.

Smeltepunkt: 138°C (fra cykloheksan/isopropanol = 9/1).

Eksempel 113

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 2- metoksy- fenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]- pyridin

Fremstilt analogt eksempel 112 fra N-(2-metoksy-fenyl)-N'-(2-klor-3-pyridyl)-2,4-dimetoksy-benzamidin.

Smeltepunkt: 156°C.

Eksempel 114

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 4- metoksy- fenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 112 fra N-(4-metoksy-fenyl)-N'-(2-klor-3-pyridyl)-2,4-dimetoksy-benzamidin.

Smeltepunkt: 163°C.

Eksempel 115

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 112 fra N-(3,4-dimetoksy-fenyl)-N'-(2-klor-3-pyridyl)-2,4-dimetoksy-benzamidin.

•Smeltepunkt: 190°C.

Eksempel' 116 .„

2- ( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 4- metoksy- fenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt fra Nr(4-metoksy-fenyl)-N'-(2-klor-3-pyridyl)-2,4-dimetoksy-benzamidin"analogt eksempel 112 eller ved kokning i klorbenzen.

Smeltepunkt: 181°C.

Eksempel 117

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 3- morfolino- 1- propyl)- 3H- imidazo[ 4,5-b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 112 fra N-(3-morfolino-l-propyl)-N<1->(2-klor-3-pyridyl)-2,4-dimetoksy-benzamidin.

Smeltepunkt: 207°C.

Eksempel 118

2-( 2, 6- dimetoksyfenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

9,1 g 2,6-dimetoksy-benzoesyre og 5,5 g 2,3-diaminopyridin oppvarmes i 100 ml fosforoksyklorid i 3 timer under tilbakeløp, derefter roteres fosforoksykloridet fra og resten spaltes forsiktig med isvann. Den oppnådde løsningen filtreres, nøytraliseres med kaliumkarbonat og innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk.

Den dannede suspensjon ekstraheres 3 ganger med kloroform, kloroformfasen tørkes ovér magnesiumsulfat, filtreres, løsnings-midlet fjernes og den gjenværende rest løses i 50 ml metanol/- saltsyre, derefter tilsettes 100 ml isopropanol og oppbevares ved lav temperatur natten over. Det utfelte bunnfall suges fra og vaskes med eter.

Smeltepunkt: 250-254°C.

Eksempel 119

2-( 2- propoksy- 4- metyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 2-propoksy-4-metyl-benzoesyre-morfolid.

Smeltepunkt: 221-223°C (spaltning).

Eksempel 120 2-( 2- butoksy- 4- metylfenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 2-butoksy-4-metyl-benzoesyre-morfolid.

Smeltepunkt: 211-213°C (spaltning).

Eksempel 121 2-( 4- metylmerkapto- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 4-metylmerkapto-benzoesyre.

Smeltepunkt: 230-232°C.

Eksempel 122

2-[ 2-( 2- metylmerkapto- etoksy)- 5- metylmerkapto- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid 50 g S-metyl- [2- (2-metylmerkapto-etoksy) -5-metylmerkapto]-tiobenzoesyre-morfolid-jodid (oppnådd ved omsetning av [2-(2-metylmerkapto-etoksy)-5-metylmerkapto]-tiobenzoesyre-morfolid med metyljodid i metanol) og 15 g 2,3-diaminopyridin oppvarmes i 150 ml glykol i 3 timer ved 130°C, efter avkjøling fortynnes med vann, tilsettes 30 ml konsentrert ammoniakk, ekstraherer med kloroform, den organiske fasen vaskes med vann og tilsettes derefter 2n saltsyre. Bunnfallet suges fra og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt: 190-191°C.

Eksempel 12 3

2- ( 2- metoksy- 4- propylmerkapto- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 2-metoksy-4-propylmerkapto-benzoesyremorfolid.

Smeltepunkt: 203-204°C (spaltning).

Eksempel 124

2-( 2- etoksy~ 4- propylmerkapto- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 2-etoksy-4-propylmerkapto-benzoesyremorfolid.

Smeltepunkt: 182-183°C.

Eksempel 125

2-( 2- metoksy- 4- butylmerkapto- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 2-metoksy-4-butylmerkapto-benzoesyremorfolid.

Smeltepunkt: 203-204°C.

Eksempel 126

2-( 2- etoksy- 4- butylmerkapto- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 2-etoksy-4-butylmerkapto-benzoesyremorfolid.

Smeltepunkt: 207-208°C.

Eksempel 12 7

2-( 4- metylsulfinyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin 5,9 g 2-(4-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid løses i 100 ml iseddik og tilsettes ved 10°C 2,4 g 30%ig hydrogenperoksyd. Derefter omrøres i. 3 timer, får stå

natten over i isboks og derefter 10 timer ved værelsestemperatur, innstilles alkalisk med ammoniakk og ekstraheres flere ganger med kloroform. Utgangsmaterialet adskilles ved hjelp av kolonnekromatografi, resten oppslemmes i aceton og det dannede krystallisat suges av..

Smeltepunkt: 240-242°C.

Eksempel 128

2- ( 2- etoksy- 5- metylsulfinyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b3pyridin

Fremstilt analogt eksempel 127 fra 2-(2-etoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.

Smeltepunkt: 197-198°C..

Eksempel 129 2-[ 2-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- 5- metylmerkapto- fenyl]- lH- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel- 127. fra 2-[2-(2-metylmerkapto-etoksy) -5-metylmerkapto-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid.

Smeltepunkt: 189-190°C.

Eksempel 130 2-( 2- etoksy- 4- etylsulfinyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 127 fra 2-(2-etoksy-4-etylmerkapto-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid.

Smeltepunkt: 166-167°C.

Eksempel 131 2-( 2- metoksy- 4- propylsulfinyl- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 127 fra 2-(2-metoksy-4-propylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid.. Smeltepunkt: 182-183°C.

Eksempel 132

2-( 2- etoksy- 4- propylsulfinyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 127 fra 2-(2-etoksy-4-propylmerkapto-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 182-183°C (spaltning).

Eksempel 133 2-( 2- etoksy- 4- butylsulfinyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 127 fra 2-(2-etoksy-4-butylmerkapto-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 185-186°C.

Eksempel 134

2-( 4- metylsulfonyl- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

6,95 g 2-(4-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid løses i 100 ml iseddik, tilsettes 8,5 g 30%ig hydrogenperoksyd og oppbevares 4 dager ved værelsestemperatur.

Efter rensning over silikagelkolonne løses resten i aceton og hydrogenkloridet felles med metanol/saltsyre.

Smeltepunkt: 286°C.

Eksempel 135

2- ( 2- etoksy- 4- etylsulfonyl- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

400 mg 2-(2-etoksy-4-etylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrogenklorid løses sammen med 0,5 ml 30%ig hydrogenperoksyd i 30 ml iseddik, får derefter stå natten over og oppvarmes derefter i 1 time ved 90°C, efter avkjøling fortynnes med vann, nøytraliseres med bikarbonat, ekstraheres med kloroform og efter tørking konsentreres den organiske fasen og resten renses ved hjelp av kolonnekromatografi.

Smeltepunkt: 207-208°C (fra aceton).

Eksempel 136

2-( 2- metoksy- 4- propylsulfonyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 135 fra 2-(2-metoksy-4-propylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin.

Smeltepunkt: 219-220°C.

Eksempel 137

2-( 2- etoksy- 4- butylsulfonyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 135 fra 2- (2-etoksy-4-butylmerkapto-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.

Smeltepunkt: 156-157°C.

Eksempel 138

2-[ 2- metoksy- 4-( 2- dimetylamino- etoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

a) 2-[ 2- metoksy- 4-( 2- kloretoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid 14 g 2-metoksy-4-(2-hydroksyetoksy)-benzoesyremorfolid oppvarmes med 7,1 g 2,3-diaminopyridin i 100 ml fosforoksyklorid i 1,5 timer under tilbakeløp. Derefter tilsettes isvann, utfellingen som efterhvert krystalliseres suges fra og vaskes med aceton. Smeltepunkt: 266-268°C (spaltning).

b) 2 g 2-[2-metoksy-4-(2-kloretoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrogenklorid oppvarmes med 5 g dimetylamin i 100 ml

etanol i en bombe i 12 timer ved 120°C. Efter konsentrering renses resten ved hjelp av kolonnekromatografi. Hydrogenkloridet felles fra aceton med metanol/saltsyre og omkrystalliseres derefter fra metanol.

Smeltepunkt: >250°C.

Eksempel 139

2-[ 2- metoksy- 4-( 3- dimetylamino- propoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 138 fra 2-[2-metoksy-4-(3-klor-propoksy ) -fenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 238-242°C.

Eksempel 140

2-[ 2- metoksy- 4-( 3- dietylamino- propoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 138 fra 2-[2-metoksy-4-(3-klor-propoksy) -fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 222-224°C.

Eksempel 141

2-[ 2- metoksy- 4-( 3- piperidino- propoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-p yridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 139 fra 2-[2-metoksy-4-(3-klor-propoksy ) -f enyl ]-lH- imidazo [ 4 , 5-b ]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 225-226°C (spaltn.).

Eksempel 142

2-[ 2- metoksy- 4-( 3-( 4- fenyl- piperazin- l- yl)- propoksy)- fenylj- lH-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 139 fra 2-[2-metoksy-4-(3-klor-propoksy) -fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: 197-200°C.

Eksempel 14 3

2-[ 2- metoksy- 4-( 3-( 4-( 2- metoksyfenyl)- piperazin- l- yl)- propoksy)-fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- tri- hydrogenklorid- hydrat Fremstilt analogt eksempel 139 fra 2-[2-metoksy-4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrogenklorid. Smeltepunkt: sintring ved 180°C.

Eksempel 144

2-( 2- metoksy- 4- morfolino- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

a) 2-( 2- metoksy- 4- morfolino- fenyl)- 1, 3- ditiolanium- jodid

10,5 g 3-morfolino-anisol og 15,7 g 2-metylmerkapto-l,3-ditiolanium-metsulfat kokes i en blanding av 60 ml iseddik og 8,3 ml pyridin i 1 time og helles efter avkjøling ned i en mettet kaliumjodidløsning. Det røde bunnfallet suges fra, vaskes med vann og anvendes uten ytterligere rensning.

b) 22 g 2-(2-metoksy-4-morfolino-fenyl)-1,3-ditiolanium-jodid, 10,9 g 2,3-diaminopyridin og 60 ml glykol oppvarmes i 2 timer ved

130°C, efter avkjølningén tilsettes vann og ekstraheres med kloroform. Efter konsentrering renses resten ved hjelp av kolonnekromatografi og hydrogenkloridet felles ut fra aceton med eter/saltsyre.

Smeltepunkt: 207-209°c (spaltning).

Eksempel 145

2-[ 2- metoksy- 4- ( 4- metyl- piperazin- l- yl)- fenyl]- lH- imidazo[ 4,5-b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 144 fra 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-anisol.

Smeltepunkt: 279-282°C.

Eksempel 146

2-[ 2- metoksy- 4-( 4- etyl- piperazin- l- yl)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 144 fra 3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-anisol.

Smeltepunkt: 218-222°C.

Eksempel 147

2-[ 2- metoksy- 4- ( 4- propyl- piperazin- l- yl)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 144 fra 3-(4-propyl-piperazin-

1- yl)-anisol.

Smeltepunkt: 256-258°C.

Eksempel 148 •

2-[ 2- etoksy- 4-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- fenyl]- 1H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 144 fra 3-(4-metyl-piperazin-l-yl) -1-etoksybenzen.

Smeltepunkt: 269-271°C.

Eksempel 149

2- [ 2- etoksy- 4-( 4- etyl- piperazin- l- yl)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 144 fra 3- (4-etyl-piperazin-l-yl) -1-etoksybenzen.

Smeltepunkt: 25 7-25 9°C.

Eksempel 150

2-[ 2- metoksy- 4-( 4- fenyl- piperazin- l- yl)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 144 fra 3- (4-fenyl-piperazin-l-yl) -anisol .

Smeltepunkt: 217-219°C.

Eksempel 151

2-[ 4- metoksy- 2-( 2- morfolino- etoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt fra 6,3 g 2- 4-metoksy-2-(2-kloretoksy)-fenyl - lH-imidazo [4,5-b]pyridin ved tilbakeløpskoking i 3 timer i 60 ml morfolin, avdestillering av morfolin i vakuum og omkrystallisasjon fra isopropanol.

Smeltepunkt: 188-190°C.

Eksempel 152

2-[ 4- metoksy- 2-( 3-( 4- fenyl- piperazin- l- yl)- propoksy)- fenyl]- lH-imidazo[ 4, 5- b] pyridin 10 g 2-[4-metoksy-2-(3-klorpropoksy)-fenyl]-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin, 10,2 g 1-fenyl-piperazin og 5 g kaliumkarbonat oppvarmes i 8 timer i 100 ml etanol under tilbakeløp. Efter avdestillering av etanol i vakuum omkrystalliseres fra etanol/vann 3:1 Smeltepunkt: 162-163°C.

Eksempel 153

2-[ 4- metoksy- 2- ( 3- ( 2- fenyl- etylamino)- propoksy)- fenyl]- lH-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt ved oppvarmning time av 1,77 g 2-14-metoksy-2-(3-klorpropoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin i 10 ml 2-fenyl-etylamin ved 180°C. Den frie basen overføres med metanol/saltsyre i. dihydrogenkloridet. Omkrystalliseres fra isopropanol. Smeltepunkt: 2 38°C.

Eksempel 154

2-[ 4- metoksy- 2-( 3-( N- metyl- N- 2- fenyletyl- amino)- propoksy)- fenyl]-1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt fra 3,2 g 2-[4-metoksy-2-(3-klorpropoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b.]pyridin og 2,7 g N-metyl-2-fenyletyl-amin ved oppvarmning i 6 timer i etanol ved 120°C i en bombe. Dihydrogenklorid renses fra en eddikesterløsning ved hjelp av kolonnekromatografi, den frie basen felles ut med eter/saltsyre og omkrystalliseres fra isopropanol. Smeltepunkt: 212-215°C.

Eksempel 155 2-[ 4- metoksy- 2-( 3-( N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl)- amino)-propoksy)- fenyl ] - 1H- imidazo [ 4, 5- b] pyridin- rdihydrogenklorid

Fremstilt-fra 5,0 g 2-[4-metoksy-2-(3-klorpropoksy)-fenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin og 8,5 g N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-.metylamin ved tilbakeløpskoking i 12 timer i etylenglykolmono-. .metyleter. ,Utfelling av dihydrogenklorid fra eddikester med eter/saltsyre.

Smeltepunkt: 169°C.

Eksempel 156 2-[ 4- metoksy- 2-( 3- tiomorfolino- propoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 155 fra 2-[4-metoksy-2-(3-klor-propoksy) -fenyl ]-lH-imidazo[4, 5-b]pyridin og tiomorfolin ved oppvarmning i 30 timer. Rensningen utføres ved å felle malenatet fra eddikester, og basen frigjøres med 2n ammoniakk.

Smeltepunkt: 111°C.

Eksempel 157

2-[ 4- metoksy- 2-( 2-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- etoksy)- fenyl]- lH-imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt fra 3,0 g 2-[4-metoksy-2-(2-kloretoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin..og 2,0 g N-metylpiperazin ved tilbakeløps-koking i 40 timer i etanol. Efter kolonnekromatografi over silikagel omkrystalliseres fra vann.

Smeltepunkt: 136-137°C.

Eksempel 158

2-[ 4- metoksy- 2- ( 3- ( 4-( 2- fenyletyl)- piperazin- l- yl)- propoksy)-fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- bJpyridin- trihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 154 fra 2-[4-metoksy-2-(3-klor-propoksy)-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og 1- (2-fenyl-etyl)-piperazin.

Smeltepunkt: 2 36-2 38°C.

Eksempel 159

2-[ 4- metoksy- 2-( 3- metylamino- propoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4,5-b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 154 fra 2-[4-metoksy-2-(3-klor-propoksy) -fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og metylamin. Smeltepunkt: 215°C.

Eksempel 160

2-[ 4- metoksy- 2-( 2- dimetylamino- etoksy)- fenyl]- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 154 fra 2-[4-metoksy-2-(2-klor-etoksy)-fényl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og dimetylamin. Smeltepunkt: 2 40-242°C.

Eksempel 161

2-( 2- metylamino- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

1,77 g N-metyl-isatosyreanhydrid og 1,09 g 2,3-diamino-pyridin smeltes sammen og oppvarmes i 10 minutter ved 180°C. Omkrystalliseres fra eddikester.

Smeltepunkt: 262-263°C.

Eksempel 162

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 2- fenyl- etyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

0,17 g 2-(2-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-3-(2-fenyl-etyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin løses i 7 ml dimetylformamid. Omrøres i 5 minutter med 0,02 g natriumhydrid (80%ig suspensjon i olje) og omsettes under isavkjøling med 0,07 g metyljodid. Efter 4 timer tilsettes vann, det utfelte produkt opptas i eddikester, den organiske fasen vaskes med 2n natronlut og vann og inndampes. Omkrystalliseres fra etanol/vann.

Smeltepunkt: 157°C.

Eksempel 16 3

2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)-3-[2-(3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl]-3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 3-amino-2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamino]pyridin og 2,4-dimetoksy-benzoesyre. Hydrogenkloridet felles ut fra eter.

Smeltepunkt: 195°C.

Eksempel 164

2-( 2- fluor- 5- metylmerkapto- fenyl)- 1H- imidazo[ 5, 4- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 2,3-diamiiropyridin og 2-fluor-5-metylmerkapto-benzoesyre. Smeltepunkt: 195°C.

Eksempel 165

2-( 2- fluor- 5- metylsulfinyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt fra 2-(2-fluor-5-metylmerkapto-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i iseddik ved værelsestemperatur, rensningen utføres ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel med kloroform/métanol 19:1 som elueringsmiddel.

Smeltepunkt: 190-192°C.

Eksempel 166

2- ( 2- fluor- 5- metylsulfony 1- fenyl) - lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt fra 2- (2-fluor-5-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin som i eksempel 165, dog ved 40°C.

Smeltepunkt: 242°C.

Eksempel 167 2- ( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 3- ( 3- morfolino- propyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

a) N- ( 2- klor- 3- pyridyl)- N'- ( 3- morfolinopropyl)- 3, 4- dimetoksy-benzamidin

4,9 g N-(3-morfolinopropyl)-3,4-dimetoksy-benzamid og 2,04 g 2-klor-3-aminopyridin oppvarmes i 85 ml fosforoksyklorid 2 timer under tilbakeløp. Efter avdestillering av fosforoksyklorid helles ned på vann, innstilles alkalisk og ekstraheres med eddikester. Efter inndampningen får man forbindelsen som en viskøs olje.

b) 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 3-( 3- morfolino- propyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

5,2 g N-(2-klor-3-pyridyl)-N'- (3-morfoliho-propyl)-3,4-

dimetoksy-benzamidin og 1,5 g natriumhydrid (80%ig suspensjon i olje) oppvarmes i 100 ml dimetylformamid i 2 timer ved 120°C. Dihydrogenkloridet felles ut fra eter med saltsyre og omkrystalliseres fra etanol/cykloheksan.

Smeltepunkt: 180°C.

Eksempel 168

2-( 4- metoksy- fenyl)- 3-( 3- morfolino- propyl) - 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 16 7 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N'-(3-morfolino-propyl)-4-metoksy-benzmidin.

Smeltepunkt: 218°C.

Eksempel 169

2- ( 4- metoksy- fenyl)- 3-[ 3- ( 4- fenyl- piperazin- l- yl)- propyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- dihydrogenklorid- hydrat

Fremstilt analogt eksempel 167 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N<1->[3-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-propyl]-4-metoksy-benzmidin. Smeltepunkt: 100°C.

Eksempel 170

2-( 4- metoksy- fenyl)- 3-( 2- morfolino- etyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 167 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N'-(2-morfolino-etyl)-4-metoksy-benzmidin.

Smeltepunkt: 149°C.

Eksempel 171

2-( 4- metoksy- fenyl)- 3-[ 3-( 4- metyl- piperazjn- l- yl)- propyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- trihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 167 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N'-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-4-metoksy-benzamidin.

Smeltepunkt: 257°C

Eksempel 172

2-( 4- metoksy- fenyl)- 3-[ 2-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- etyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- trihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 167 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N'-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etyl]-4-metoksy-benzamidin.

Smeltepunkt: 225°C.

Eksempel 173

2- ( 4- metoksy- fenyl)- 3-( 3- dimetylamino- propyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 167 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N'-(3-dimetylamino-propyl)-4-metoksy-benzamidin.

Smeltepunkt: 229°C.

Eksempel 174 2-( 4- metoksy- fenyl)- 3-( 3- piperidino- propyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridln- dihydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 16 7 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N'-(3-piperidino-propyl)-4-metoksy-benzamidin.

Smeltepunkt: 196°C.

. Eksempel 175

2-( 4- metoksy- fenyl)- 3-( 4- morfolino- butyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b3pyridin-dihydrogenklorid- hydrat

Fremstilt analogt eksempel 167 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N'-(4-morfolino-butyl)-4-metoksy-benzamidin.

Smeltepunkt: 136°C.

Eksempel 176

2-( 2- fluor- 4- metylmerkapto- fenyl)- 1H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-hydrogenklorid

Fremstilt analogt eksempel 118 fra 2-fluor-4-metyl-merkapto-benzoesyre og 2,3-diaminopyridin.

Smeltepunkt: 257°C.

Eksempel 177

2-( 2- fluor- 4- metylsulfinyl- fenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Fremstilt analogt eksempel165 fra 2-(2-fluor-4-metylmerkapto-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin. Krystalliserer ved rivning med petroleter.

Smeltepunkt: 219°C.

Eksempel 178

2-( 4- metylmerkapto- fenyl)- 3-( 3- morfolino- propyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin

Fremstilt analogt eksempel 167 fra N-(2-klor-3-pyridyl)-N'-(3-morfolino-propyl)-4-metylmerkapto-benzamidin. Omkrystallisert fra eter/cykloheksan.

Smeltepunkt: 110°C.

Eksempel 179

2-[ 2- propoksy- 4-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- fenyl]- 1H- Imidazo[ 4, 5- b] - pyridin- dihydrogenklorid ..Fremstilt analogt eksempel 144 fra 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-1-propoksy-benzen.

Smeltepunkt: 237-238°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive imidazo[4,5-b]pyridiner med den generelle formel I

   hvor betyr en alkylamino-, dialkylåmino-, hydroksy-, allyloksy-, benzyloksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, morfolino-, N-fenylpiperazino- eller N-alkylpiperazinogruppe, eller en alkoksygruppe som kan være substituert med et halogenatom, en hydroksy-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylamino-, dialkylåmino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, N-alkylpiperazino-, N-fenylpiperazino-N-metoksy-fenylpiperazino-, N-fenyletyl-piperazino-, fenyletylamino-, N-metyl-fenyletylamino- eller N-metyl-dimetoksyfenyl-etylaminogruppe, 1*2 betyr et hydrogen- eller halogenatom, en metyl-, hydroksy-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, R, betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, eller to av restene R^ til R^ betyr sammen en metylendioksygruppe, R^ betyr et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroksy-, dialkylåmino-, fenyl-, dimetoksyfenyl-, piperidino-, morfolino-, 4-metylpiperazino- eller 4-fenylpiperazinogruppe substituert alkylrest, eller en eventuelt med halogenatomer eller metoksy-grupper substituert fenylrest, og R,, betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylrest, idet de angitte alkyl-, alkyltio-, alkoksy-, alkylsulfinyl- og alkylsulfonylrester inneholder 1-4 karbonatomer, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at et pyridin med den generelle formel II hvor R,- er som ovenfor angitt, og Y betyr et halogenatom eller en R^NH-gruppe, hvor R^ er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III ■ hvor R^ til R^ er som ovenfor angitt, og X betyr en karboksyl-., gruppe eller et funksjonelt derivat derav, og en således erholdt forbindelse med den generelle formel I som inneholder et reaktivt halogenatom, overføres eventuelt med et amin til den tilsvarende aminoforbindelse, og/eller en således erholdt forbindelse med den generelle formel I som inneholder et reaktivt hydrogenatom, alkyleres eventuelt i nærvær av en base med et alkyleringsmiddel, og/eller en således erholdt forbindelse med den generelle formel I omdannes eventuelt med et oksydasjonsmiddel til den tilsvarende N-oksyd-, S-oksyd- eller S,S-dioksyd-forbindelse, og/eller overføres eventuelt dets fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre»