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DE2724501A1 - Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2724501A1
DE2724501A1 DE19772724501 DE2724501A DE2724501A1 DE 2724501 A1 DE2724501 A1 DE 2724501A1 DE 19772724501 DE19772724501 DE 19772724501 DE 2724501 A DE2724501 A DE 2724501A DE 2724501 A1 DE2724501 A1 DE 2724501A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
general formula
pyrido
carbon atoms
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772724501
Other languages
English (en)
Inventor
Matyas Dr Leitold
Guenther Dipl Chem Dr Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Priority to US05/907,889 priority patent/US4213985A/en
Priority to AT367978A priority patent/AT361930B/de
Priority to DD78205554A priority patent/DD137105A5/de
Priority to GR56315A priority patent/GR64236B/el
Priority to FI781667A priority patent/FI63029C/fi
Priority to GB23187/78A priority patent/GB1569251A/en
Priority to CS783473A priority patent/CS207619B2/cs
Priority to IE1072/78A priority patent/IE46908B1/en
Priority to CH586278A priority patent/CH637653A5/de
Priority to ES470271A priority patent/ES470271A1/es
Priority to NO781879A priority patent/NO149037C/no
Priority to CA304,394A priority patent/CA1084918A/en
Priority to BG039911A priority patent/BG28713A3/xx
Priority to BG040631A priority patent/BG28714A4/xx
Priority to HU78TO1080A priority patent/HU180998B/hu
Priority to AU36623/78A priority patent/AU516856B2/en
Priority to DK239478A priority patent/DK239478A/da
Priority to PL1978207190A priority patent/PL114573B1/pl
Priority to IL54814A priority patent/IL54814A/xx
Priority to RO7893488A priority patent/RO79048A/ro
Priority to BE188181A priority patent/BE867640A/xx
Priority to NL7805849A priority patent/NL7805849A/xx
Priority to JP6484578A priority patent/JPS543097A/ja
Priority to NZ187427A priority patent/NZ187427A/xx
Priority to SE7806289A priority patent/SE7806289L/xx
Priority to PT68113A priority patent/PT68113A/de
Priority to PL1978214168A priority patent/PL113623B1/pl
Priority to ZA783085A priority patent/ZA783085B/xx
Priority to PH21216A priority patent/PH14613A/en
Priority to FR7816249A priority patent/FR2392992A1/fr
Priority to ES473464A priority patent/ES473464A1/es
Publication of DE2724501A1 publication Critical patent/DE2724501A1/de
Priority to CS798394A priority patent/CS207620B2/cs
Priority to AT228780A priority patent/AT361933B/de
Priority to HK136/81A priority patent/HK13681A/xx
Priority to MY361/81A priority patent/MY8100361A/xx
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Description

Beschreibung:
Die Erfindung betrifft neue 5,H-Dihydro-6H-pyridoZ5,3-b?/~l, 4?· benzodiazepin-6-on-derivatt. der allgemeinen Formel
CO-A-N
(D.
N-R.
sowie deren physiologisch vertr.1 gliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer oder mehreren der genannten Verbindungen und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen bestehen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe,
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mm "7 _
272A501
ein Wasserstoff, oder die Methyl- oder Kthylgruppe und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
FL kann insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe sein, desweiteren kann R1 unter anderem die Allyl-, 2-Methylallyl-, 3-Methylbut-2-enyl-(oder Prenyl-), 1-Methyl-allyl-, Pent-JJ-enyl-, n-Hex-5-enyl-, n-Hept-6-enyl-, Parnesyl-, Neryl-, Geranyl-, Citronel-IyI- oder Phytylgruppe aber auch die Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, die 1- oder 2- oder 3-Pnenylpropyl- oder eine Phenylbutylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
a) Durch Umsetzung eines ll-Halogenacyl^jll-dihydro-oH-pyrido-/2,3-b7_/l ,^/benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel
R2
N
(ID,
0 - C - A - Hai
in der
R2 und A wie oben definiert sind und
Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
H -
NN
- R
(in).
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272Λ501
in der
R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Ketone wie Aceton oder Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, eingesetzt werden. Es ist zweckmäßig, das Piperazin der allgemeinen Formel III in einem genügenden Überschuß einzusetzen, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden; man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylanilin zusetzen.
Die Umsetzung kann unter Abspaltung von Halogenwasserstoff über eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der sich anstelle der Gruppe -A-HaI eine entsprechende Alkenylengruppe befindet, verlaufen. Es lagert sich dann das Piperazin der allgemeinen Formel III an diese Alkenylengruppe an.
Dieser Reaktionsweise entsprechend lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch dadurch herstellen, daß man zuerst einer Verbindung der allgemeinen Formel II, die in einem inerten Lösungsmittel gelöst ist, durch Erhitzen, vorzugsweise auf Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, den Halogenwasserstoff entzieht, die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der anstelle einer Gruppe -A-HaI eine Alkenylen gruppe steht, isoliert und diese Zwischenverbindung anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt.
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Als Lösungsmittel bei der Abspaltung von Halogenwasserstoff dienen beispielsweise höhersiedende Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, als halogenwasserstoffabspaltende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie TriSthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin. Die Umsetzung des so entstehenden Zwischenprodukts mit dem Piperazin der allgemeinen Formel III erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder in einem Keton wie Aceton oder in einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, ist zwar dadurch möglich, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem größeren Überschuß an Piperazin umsetzt; verwendet man ein halogenwasserstoffbindendes Mittel in einem oben angegebenen Lösungsmittel, so sollte der Piperazinüberschuß mindestens 2-molar sein. Die dabei erzielten Ausbeuten sind aber nicht immer befriedigend, deshalb empfiehlt es sich zur Herstellung einer solchen Verbindung, zunächst die entsprechende ^-Benzylpiperazinoverbindung der allgemeinen Formel I, in der also FL die Benzylgruppe ist, herzustellen und bei dieser anschließend nach bekannten Methoden, zum Beispiel mittels Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle, den Benzylrest abzuspalten.
b) Durch Umsetzung eines 5,H-Dihydro-ll-/_7l-piperazinyl)acyl_/-6H-pyrido/2,3-b,//l ,^./benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel
(IV),
ο ^
O=C-A-N N-H
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in der
Rp und A wie oben definiert sind, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
R1 - Hal V,
in der
R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Halogenatom darstellt.
Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol wie Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, in einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem Keton wie Aceton, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Es ist zu empfehlen, den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. durch Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, abzubinden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden:
durch Umsetzung eines 5,ll-Dihydro-6H-pyrido£2,3-bJr£ri,1»7benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel
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(VI),
in der
Rp wie oben definiert ist, mit einem Halogenacylhalogenid der
allgemeinen Formel
0 Il Hai· - C - A - Hal VII,
in der
A wie oben definiert ist und Hai und Hai1, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, wie Diäthylather, Dipropylather oder vorzugsweise cyclische Äther, wie Dioxan, verwendet werden. Als halogenwasserstoffbindende Mittel eignen sich tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin und Pyridin oder auch anorganische Basen, wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, die Ausbeuten betragen bis zu 90 % der Theorie. Die gebildeten Halogenacy!verbindungen der allgemeinen Formel II sind meist gut kristallisierbare Substanzen, die auch ohne weitere Reinigung als Rohprodukte für die weitere Umsetzung verwendet werden können. Es wurden beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II
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a) mit 2-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das
ll-(2-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-12.7/"1,47-
benzodiazepin-6-on
F. 215 - 2180C (aus Äthanol)
und
ll-(2-Chlorpropionyl)-5-methyl-5,H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7-
£~l,Ü.7benzodiazepin-6-on
F. 210 - 212°C (aus Acetonitril),
mit 3-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel
das
ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido£~2,3-b7£~l,Ji7-
benzodiazepin-6-on
F. 216 - 2180C (Zers.);
b) mit ll-Chlorbutyrylchlorid in Xylol als Lösungsmittel das
diazepin-6-on,
F. 205 - 207°C (aus Essigester),
c) mit S-Chlorvaleriansäurechlorid in Xylol das
11- (5-Chlorvalery 1 )-5 ,1 l-dihydro-6H-pyrido/2,3-b? /i, 1O
benzodiazepin-6-on,
F. 170 - 172°c (aus n-Propanol)
und
d) mit 6-Chlorcaproylchlorid in Xylol
das 11-(6 benzodiazepin-6-on,
F. 128 - 13O0C, hergestellt.
(vgl. auch DT-PS 1 936 670)
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Aus den so erhaltenen ll-(Halogenacyl)-5,H-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onen erhält man leicht, wie oben bereits angeführt, die in 11-Stellung eine Alkenylacylgruppe enthaltenden Zwischenprodukte für die weitere Umsetzung mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III. So erhält man beispielsweise aus dem ll-( 3-Chlorpropionyl)-5,H-dihydro-6H-pyrido-/_2,3-b//_l,'»/benzodiazepin-6-on in Dioxan als Lösungsmittel nach einstündigem Kochen bei Rückflußtemperatur in Gegenwart eines Überschusses an Triäthylamin in guter Ausbeute das ll-(Acryloyl)-5»H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/l ,^/benzodiazepin-ö-on vom P. 235°C (Zers.) (aus Acetonitril).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind literaturbekannt '(vgl. DT-PS 1 179 943 und 1 201 680).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man am zweckmäßigsten aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit N-Benzylpiperazin in einem Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Xthanol, Propanol oder Benzol bei Rückflußtemperatur. Dabei entsteht nach Entfernung des Lösungsmittels ein kristalliner Niederschlag, der aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 - C -
(VIII),
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in der
R_ wie oben definiert ist, besteht. Diene Verbindung wird anschließend in einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, gelöst und mittels Palladiumkohle bei 20 bis 8o°C, vorzugsweise bei 500C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm, vorzugsweise co atm hydriert. Aus dem Reaktionsgemisch wird anschließend die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV isoliert.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie ulkushemmend und sekretionshemmend.
Es wurden die Substanzen
ll-^-(1*-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl_7-5,ll-
dihydro-6H-pyrido£2,3-b?/{l , ^benzodiazepin-ö-on = A
5,ll-Dihydro-ll-{3-/I<-(2-phenyläthyl)-l-piperaziny^7propionylj-6H-pyrido£2,3-b?/"i,47benzo-
diazepin-6-on = B
im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität, untersucht.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 1_8, S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23°C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9£igen
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physiologischen Kochsalzlösung oder 1 ml einer l*-igen Tyloselösung. Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp., _4, S. 28^4 bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebenen Verfahren.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflflgers Archiv, 102, S. 123 (190Ό, bestimmt. Zur Krampf erzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkzeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, daß die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei den Substanzen A bis B gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind.
Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne, weiße Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Ulkushemmung in %
(Ratte) nach per
oraler Applikation
von		 25 12,5 Spasmolyse
(Acetylcholin) be
zogen auf Atropin =		 1 DL50
peroral
mg/kg
50 mg/kg Maus
68 58
A 90 56 3U IM3 > 300O +
B 87 I/700 ~1500+ +
bei 3OOO mg/kg ist 1 von 5 Tieren gestorben; bei 1500 mg/kg sind 3 von 6 Tieren gestorben.
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~16~ 272A501
Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A und B ist im Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer» damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.
Die Substanzen A und B sind praktisch nicht toxisch.
Die nachstehenden Beispiele dienen zu näheren Erläuterung der Erfindung:
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Beispiel 1
5,ll-Dihydro-ll-/3-(M-pΓenyl-l-piperazinyl)propionyl7-6H-pyrido-, J£7benzodiazepin-6-on
6,6 g ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6lI-pyrido^,3-li7Z."i,/L7-benzodiazepin-6-on, 2,56 g Natriumcarbonat und 4,0 g 1-Prenylpiperazin wurden in 90 ml absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt und das Piltrat auf etwa 20 ml eingedampft. Der auskri3tallisierte Niederschlag wurde abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 199 - 2010C,
Ausbeute: 62 % der Theorie.
Beispiel 2
ll-/3-(i»-Benzyl-l-piperazinyl)propionyi7-5,ll-dihydro-6H-pyrido-. jj7benzodiazepin-6-on
8,0 g ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b.7A,1!7-benzodiazepin-6-on und 30 ml 1-Benzylpiperazin wurden in 100 ml Isopropanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockene ein, versetzte den Rückstand mit Natronlauge und extrahierte die Base mit Chloroform. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand aus Xylol umkristallisiert. P. = 205 - 2O7°C. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 212-214°C (Methanol).
Ausbeute: 78 % der Theorie.
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Beispiel 3
5,ll-Dihydro-ll-Z."3-(l-piperazinyl)propionyl/-6H-pyridoZ2,3-b_/- £i,*j7benzodiazepin-6-on
Die Verbindung wurde auf folgende 2 Weisen erhalten:
a) 8,5 g ll-£3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl7-5,ll-dihydro-6H-pyrido^"2,3-b7^-,1i7benzodiazepin-6-on wurden in 100 ml absolutem Äthanol bei 60°C und 50 Atmosphären mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach 5 Stunden war die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Filtration des Katalysators wurde der Alkohol abdestilliert und der Rückstand aus Acetoni
tril umkristallisiert.
F.= 280 - 282°C,
Ausbeute: 51I % der Theorie.
b) Zu einer siedenden Lösung von 8,6 g Piperazin in 50 ml Äthanol wurde unter Rühren eine warme LHsung von 6,0 g 11-(3-Chlorpropionyl)-5,H-dihydro-6H-pyrido/ 2,3-b 7/l,1»7benzodiazepin-6-on in 12 ml Dimethylacetamid und MO ml Äthanol zugetropft. Dann wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockne ein und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt: 280 - 282°C (Zers.)
Ausbeute: 70 % der Theorie.
Beispiel
5,11-Dihydro-11-/3-(Ί-preny1-1-piperazinyl)nropiony ly-öH-
3-(l-piperazinyl)propionyi/-6H-pyrido-
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Z~2»3-bJ£L,li7benzodiazepin-6-on, 1,1 g Triäthylamin und 2 g Prenylbromid wurden in 50 ml n-Propanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockene ein, rührte mit Wasser aus und kristallisierte das Ungelöste aus Isopropanol um.
Schmelzpunkt: 199 - 201°C,
Ausbeute: 38 % der Theorie.
Beispiel 5
5»ll-Dihydro-ll-13-Z?i-(2-phenyläthyl)-l-piperazinyl7propionylJ- 6H-pyrido^2, 3-fr7 IÄ »jj/benzodi azepin- 6-on
5,4 g H-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido^2,3-b7ZTl»H7-benzodiazepin-6-on und 3,8 g l-(2-Phenyläthyl)-piperazin wurden in 25 ml Dioxan 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Die rote Lösung
wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Chloroformphase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus n-Propanol umkristallisiert.
P. = 192 - 19^0C,
Ausbeute: 65 % der Theorie.
Beispiel 6
Sjll-Dihydro-ll-Z^-i^-benzyl-l-piperazinyDpropionylT-oH-pyrido ß. % 3-bj/ LX t Ü/benzodiazepi n-6-on
2,65 g ll
6-on wurden in 90 ml absolutem Dioxan nach Zusatz von 5,1· g 1-Benzylpiperazin 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand aus Isopropanol umkristal lisiert.
P.= 205 - 2O7°C, Ausbeute: 51» % der Theorie.
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Beiapiel 7
5,11-Dihydro-5-methyl-11-^2-(1-methy1-1-piperazinyl)propionyi7-6H-pyrido£2,3~b7£l«ii7benzodiazepin-6-on
9,5 g 5-Methy1-11-(2-chlorpropiony1)-5,11-dihydro-6H-pyridoZ2,3-bJ· A.M/benzodiazepin-ö-on, 3,2 g Natriumcarbonat und *\ ml 1-Methylpiperazin wurden 7 Stunden lang in 120 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt, das Filtrat auf etwa 50 ml konzentriert und der kristalline Niederschlag abgetrennt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
F.= 206 - 2O8°C,
Ausbeute: 36 Jt der Theorie.
Beispiel 8
5,11-Dihydro-ll-^t-Cl-methy 1-1-piperazinyl )butyryl7-6H-pyrido- £5t3-b.7£l,iiybenzodiazepin-6-on-dihydrogenfumarat
diazepin-6-on und 6 g 1-Methylpiperazin wurden 10 Stunden lang in 200 ml absolutem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltene Base wurde mit der berechneten Menge Fumarsäure in 60 ml Äthanol 3 Stunden gekocht. Beim Abkühlen schied sich das Dihydrogenfumarat ab. Ee wurde aus Äthanol umkristallisiert.
F. = 199 - 2010C (unter Zersetzung), Ausbeute: 31 % der Theorie.
809851 /0037
Beispiel 9
5»11-Dihydro-11-/5-(!»-methyl-1-piperazinyl)valeryl?-6H-pyrido- \ Q. , 3-1)7 Zl > j>7benzodiazepin-6-on
5,Og ll-(5-Chlorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido^,3-k7ri,ü7benzoldiazepin-6-on, 1,6 g Natriumcarbonat und 3 ml 1-Methylpiperazin !wurden in 100 ml Äthanol 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. 'Es wurde heiß abgesaugt, das Filtrat zur Trockene eingedampft und !der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. JF. = 151- 153°C (nach Umkristallisation aus Essigester).
Ausbeute: 37 % der Theorie.
Die säulenchromatographische Reinigung der Rohprodukte erfolgte bei allen Beispielen an Kieselgelsäulen unter Verwendung eines Lösungsmittels bzw. Eluens folgender Zusammensetzung: Chloroform: Methanol:Cyclohexan:konz. Ammoniak = 68:15:15:2.
Entsprechend den Beispielen 1 bis 9 wurden noch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen der Beispiele 10 bis 16 hergestellt.
Beispiel 17
ll-^3-(il-Benzyl-l-piperazinyl)propionyi7-5,ll-dihydro-6H-pyrido-, ii7benzodiazepin-6-on
3*51 g 5»H-Dihydro-ll-Ö~(l-piperazinyl)propionyl.7-6H-pyrido-/^,3-b7/i,Jj_7benzodiazepin-6-on und 1,6 g Natriumcarbonat wurden in 100 ml absolutem Äthanol mit 2,11J g Benzylbromid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugte heiß ab, dampfte das Filtrat zur Trockene ein und reinigte über eine Kieselgels.iule. Der Eluat-Rückstand wurde aus Xylol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 205 - 2O7°C,
Ausbeute: 12 % der Theorie.
809851 /0037
OO
co OO in
O UJ
Beispiel Rl R2 A Schmelzpunkt
(umkrist. aus)		 Ausbeute hergestellt
gem.Beispiel
10 -CH3 H -CH-
CH3 		F.= 223-22U0C
(Essigester)		 U9 5
11 -CH3 H -(CHj)2- F.= 232-2330C
(Essigester-Äthanol)
Dihydrochlorid:
F.= 2350C (Äthanol)		 51 2
12 -CHj-CH=CHj H -(CHj)2- F.= 205-2070C
(Äthanol)		 39 7
13 ^3
-CHj-C=CHj		 H -(CHj)2- F.= 210-2110C
(Äthanol)		 U5 2
IU CH_ CH,
ι 3 \ j
-CHj-CH = C-CHj-CHj-CH = C
H3C I
* C=CH-CH5-CH
H3C' d d
(fame sy 1)		 H -(CHj)2- Dihydrochlorid:
F.= 207-209 C
(abs. Ethanol)		 U8 7
ro ro
NJ
cn ο
15 CH CH
-CH2-CH=C-(CH2)3-CH-(CH2)3
NCH
H3C\ /I
CH-(CH2)3 CH3
H3C
(phytyl)		 H -(CH2J2 Dihydrochlorid:
P.= 2O4-21OCC (Zers.)
(Äthanol) 		62 7
16 - CH3 H -(CH2J5- F.= 179-1H1°C
(Essigester)		 36 9
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten oder Tee Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Er wachsenen bei peroraler Applikation 5 bis 50 mg, die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, die bevorzugte Tagesdosis 30 bis 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen:
Beispiel I
Tabletten mit 10 mg ll-ß-d-Benzyl-l-piperazinyDpropiony 1.7-5,11-dihydro-6H-pyrido£?,3-fay#«!i7benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung: 10,0 mg
1 Tablette enthält: 148,0 mg
Wirkstoff 60,0 mg
Milchzucker 2,0 mg
Kartoffelstärke 220,0 mg
Magnes iums tearat
Herstellungsverfahren:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein lOJiger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei ^50C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
809851 /0037
Beispiel II
Dragees mit 10 mg ll-£3-(1l-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl/-5ill- dihydro-6H-pyrido^2t3-fr7£l>ü7benzodiazepin-6-on
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 300 mg Beispiel III
Ampullen mit 2 mg ll-ß-C'l-Benzyl-l-piperazinyDpropionyl?^,!!· dihydro^H-pyrido^^-b^ft^benzodiazepin-o-on-dihydrochlorid
Zusammensetzung: 2 ,0 mg
1 Ampulle enthält: 8 ,0 mg
Wirkstoff 1 ml
Natriumchlorid
Dest. Wasser ad
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in lml-Ampullen abgefüllt. Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
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Beispiel IV
Suppositorien mit 15 mg ll-ZJ-d-Benzyl-l-piperazinyDpropionyl./· 5»ll-dihydro-aH-pyridol.^, 3-bJ 0. % ^7benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 15,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W Ί5^) 1 685,0 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 1IO0C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel V
Tropfen mit 10 mg ll-/3-('l-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl7~5,lldihydro-6H-pyrido£2»3-b7£l1*l7benzodiazepin-6-on-'dihydrochlorid
Zusammensetzung: 0,035 g
100 ml Tropflösung enthalten: 0,015 g
p-Oxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Oxybenzoesäurepropylester 0,06 g
Anisol 10,0 g
Menthol 1.0 g
Äthanol rein i.o g
Wirkstoff 15,0 g
Nat ri umcy clamat 100,0 ml
Glycerin
Dest. Wasser ad
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Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Oxybenzoesäureester, Anisol sowie Menthol in Äthanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wässrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.
1 ml Tropflösung = 10 mg Wirkstoff
809851 /0037

Claims (1)

  1. Dr. Karl Thomae GmbH Case 5/709 Dr. Bu./Kp.
    Neue, in 11-Stellung substituierte 5,H-Dihydro-6H-pyrido£2,3-b_7£i,14,7benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
    Arzneimittel
    Patentansprüche:
    lly Neue, in 11-Stellung substituierte 5,ll-Dihydro-6H-pyrido- ^2,3-bJ?^i,1l_7benzodiazepin-6-on-derivate der allgemeinen For
    mel
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylpruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 1^ Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe,
    809851/0037
    -2- 272A501
    Rp ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Kthylgruppe und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2. il-/3-(^-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl7-5,ll-dihydro-6H-pyrido£2 >3-bJ7£l,'l7benzodiazepin-6-on und dessen Säureaddi tionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    3. 5,ll-Dihydro-ll-|3-A-( 2-phenyläthyl )-l-piperazinyl7propionylj-6H-pyrido£2,3-b7 A , 1.7benzodiazepin-6-on unc* dessen 3,*iureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    Jj. Verfahren zur Herstellung von neuen 5, ll-Dihydro-öH-pyrido- £2,3-b_//"ifi*_7benzodiazepin-6-on-derivaten der allgemeinen Formel
    (D.
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bie 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamy!gruppe,
    8098 5 1/0037
    ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) ein 11-Halogenacy 1-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b_7/I,jl7-benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel
    O - C - A - Hai
    (II),
    in der
    R- und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
    H - f\- R1
    in der R die wird oder
    R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umgesetzt
    b) ein 5,H-Dihydro-ll-£ll-piperazinyl)acyl7-6H-pyrido- £2»3-b7/l,li7benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel
    809851/0037
    (IV),
    - H
    in der
    R- und A wie oben definiert sind, mit einem Halogenid der
    allgemeinen Formel
    - Hai
    V,
    in der
    R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Halogenatom darstellt, in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 1Ia, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 1Ia und 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erfolgt, wobei als halogenwasserstoffbindendes Mittel auch ein Überschuß des Piperazine der allgemeinen Formel III eingesetzt werden kann.
    809851/0037
    7. Verfahren gemäß Anspruch 4a, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein ll-Halogenacyl-5,H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b? A,^7 benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel II in einem organischen indifferenten Lösungsmittel durch Erhitzen auf Rückflußtemperatur mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels in eine solche Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt wird, in der sich anstelle der Gruppe -A-HaI eine Alkenylengruppe befindet und eine solche Zwischenverbindung anschließend mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 1Jb, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgt und der freiwerdende Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel abgefangen wird.
    9. Verfahren gemäß Anspruch U, 5, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Alkohole, Ketone, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe und als halogenwasserstoffbindende Mittel Alkalikarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine verwendet werden.
    10. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
    809851/0037
DE19772724501 1977-05-31 1977-05-31 Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2724501A1 (de)

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AT367978A AT361930B (de) 1977-05-31 1978-05-22 Verfahren zur herstellung von neuen 5,11 -dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)- benzodiazepin-6 -on-derivaten und ihren salzen
DD78205554A DD137105A5 (de) 1977-05-31 1978-05-24 Verfahren zur herstellung neuer in 11-stellung substituierter 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu-benzodiazepin-6-one
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FI781667A FI63029C (fi) 1977-05-31 1978-05-25 Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater
GB23187/78A GB1569251A (en) 1977-05-31 1978-05-26 Pyridobenzodiazepines
CS783473A CS207619B2 (en) 1977-05-31 1978-05-29 Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
IE1072/78A IE46908B1 (en) 1977-05-31 1978-05-29 Pyridobenzodiazepines
CH586278A CH637653A5 (de) 1977-05-31 1978-05-29 In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
ES470271A ES470271A1 (es) 1977-05-31 1978-05-29 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 5, 11-dhidro-6h-pirido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-ona
DK239478A DK239478A (da) 1977-05-31 1978-05-30 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-oner der er substituerede i 11-stillingen og fremgangsmaade til deres fremstilling
NZ187427A NZ187427A (en) 1977-05-31 1978-05-30 11-(piperazin-1'-ylalkanoyl)-5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b)(1.4) benzodiazepin-6-ones
BG039911A BG28713A3 (en) 1977-05-31 1978-05-30 Method of obtaining of 5,11- dihydro- 6h- pyrido (2,3- b) (1,4) benzodiazepine- 6- ons
BG040631A BG28714A4 (en) 1977-05-31 1978-05-30 Metzod of obtaining of 5,11- dihydro- 6h- pyrido (2,3- b) (1,4) benzodiazepine- 6- ons
HU78TO1080A HU180998B (en) 1977-05-31 1978-05-30 Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
AU36623/78A AU516856B2 (en) 1977-05-31 1978-05-30 Pyrido[2, 3-g][1, 4]benzodiazepine derivatives
NO781879A NO149037C (no) 1977-05-31 1978-05-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner
PL1978207190A PL114573B1 (en) 1977-05-31 1978-05-30 Process for preparing novel,substituted in position 11,5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-6-ones
IL54814A IL54814A (en) 1977-05-31 1978-05-30 5,11-dihydro-11(piperazin-1-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzoidiazepin-6-one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RO7893488A RO79048A (ro) 1977-05-31 1978-05-30 Procedeu pentru prepararea unor derivati de 5,11-dihidro-6h-pirido-(2,3b)-(1,4)-benzodiazepin-6-ona
BE188181A BE867640A (fr) 1977-05-31 1978-05-30 Nouvelles 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-ones substituees en position 11, procedes pour leur preparation et medicaments renfermant ces composes
NL7805849A NL7805849A (nl) 1977-05-31 1978-05-30 Nieuwe benzodiazepin-6-on derivaten en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.
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CA304,394A CA1084918A (en) 1977-05-31 1978-05-30 New, in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h- pyrido 2,3-b - 1,4 benzodiazepine-6-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds
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ES473464A ES473464A1 (es) 1977-05-31 1978-09-19 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 5,-11-dihidro-6h-pirido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ona.
CS798394A CS207620B2 (cs) 1977-05-31 1979-12-04 Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu
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ZA (1) ZA783085B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399139A (en) * 1981-04-01 1983-08-16 Basf Aktiengesellschaft 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones, their pharmaceutical compositions and method of use

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2053187A (en) * 1979-07-09 1981-02-04 Grissmann Chem Ltd Process for preparing pyrenzepine
IT1130973B (it) * 1980-03-17 1986-06-18 Microsules Argentina Sa De S C Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti
DE3212794A1 (de) * 1982-04-06 1983-10-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
DE3802334A1 (de) * 1988-01-27 1989-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5298508A (en) * 1988-07-19 1994-03-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Irreversible inhibitors of adenosine receptors
US5264432A (en) * 1989-07-31 1993-11-23 Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
WO1997037667A1 (en) 1996-04-10 1997-10-16 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia
GB0006337D0 (en) 2000-03-16 2000-05-03 Hopkinsons Ltd Fluid energy reduction valve
EP2387405A2 (de) 2009-01-13 2011-11-23 ProteoSys AG Pirenzepin als mittel für die krebstherapie

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
FI50242C (fi) * 1969-07-18 1976-01-12 Thomae Gmbh Dr K Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia uusia diallyyliaminoal kanoyylidibenso- tai pyridobenso-diatsepiineja ja niiden happoadditios uoloja.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399139A (en) * 1981-04-01 1983-08-16 Basf Aktiengesellschaft 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones, their pharmaceutical compositions and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
PL114573B1 (en) 1981-02-28
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GR64236B (en) 1980-02-19
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MY8100361A (en) 1981-12-31

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