DE2304536A1 - 2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-noxide - Google Patents
2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-noxideInfo
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Description
- 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Hydroxy-3-cyanochinoxalin-di-N-oxide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Es wurde gefunden, daß man 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide erhält, wenn man Benzofuroxane der allgemeinen Formel in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten n-iederen Alkylrest stehen, mit einem Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel NC-CH2-CooR5 (11) in der R5 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- , Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base umsetzt Im allgemeinen wird die Umsetzung im Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa 1500C, vorzugsweise zwischen etwa 10 bis etwa 700C durchgeführt.
- Als Halogene (R1 und R2) seien beispielsweise genannt: Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt jedoch Fluor und Chlor.
- Als gegebenenfalls substituierte Alkylreste (R1,R2,R3,R4 und R5) kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 12, bevorzugt bis zu 6, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen, infrage. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl,.die Isomeren Pentyl- und Hexylreste, die Decyl- und Dodecylreste. Bevorzugt seien genannt: Methyl, äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl.
- Als gegebenenfalls substituierte Cycloalkylreste kommen solche mit bis zu 8 C-Atomen, bevorzugt der Cyclopentyl und Cyclohexylrest infrage.
- Als gegebenenfalls substituierte Aralkylreste (R5) kommen solche mit bis zu 18 C-Atomen, bevorzugt mit bis zu 4-C-Atomen im aliphtischen Teil und dem Phenyl- und Naphthylrest als aromatischen Teil infrage; insbesondere weil der Benzyl- und Phenyläthylrest genannt.
- Als gegebenenfalls substituierte Arylreste (R5) kommen solche mit bis zu 18 C-Atomen, bevorzugt der Phenyl- und Naphthylrest, infrage.
- Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Reste R1, R2,R3,R4 und R5 kommen bevorzugt Halogene (Fluot, Chlor, Brom, Jod), insbesondere Fluor und Chlor infrage.
- Die Reste R1,R2,R3,R4 und R5 können durch die vorgenannten Substituenten ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein.
- Als organische Basen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden können, sei beispielsweise Methylamin genannt.
- Vor allem können bicyclische Amidine, wie sie in der deutschen Auslegeschrift 1 545 855 beschrieben sind, z.B. 2,3,5,6-Tetrahydro-7H-pyrrolo-[1,2-a]imidazol; 2,3,4,5,7,8-Hexahydro-9H-pyrrolo[1,2-a][1,3]-diazepin; 3,4,6,7,9-Hexahydro-2H-pyrido--1,2-a7-pyrimidin und 2,3,4,6,7,8,9,10,11,12-Dekahydropyrimidinoz1,2-a7-azonin Verwendung finden. Bevorzugt werden 2,3,4,6,7, 8-Hexahydro-pyrroloCI ,2-a7pyrimidin (im folgenden als DBN bezeichnet) und 2,3,4,6,7,8,g,10-Octahydro-pyrimidino t',2-ajazepin (im folgenden als DBU bezeichnet) verwendet.
- Die organische Base kann in katalytischen oder molaren Mengen Verwendung finden, sie kann Jedoch auch im Uberschuß verwendet werden.
- Werden katalytische Mengen verwendet, so beträgt die Menge der organischen Base etwa 0,01 bis etwa 0,5, bevorzugt 0,05 bis etwa 0,3, insbesondere etwa 0,1 Mol bezogen auf das Benzofuroxan.
- Finden molare Mengen der organischen Base Verwendung, so betragen sie etwa 1 bis etwa 10, bevorzugt etwa 1 bis etwa 5 , insbesondere etwa 1 Mol je Mol Benzofuroxan.
- Als organische Lösungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Beispielsweise seien genannt: Äther, wie DiEthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril, Adipinsäuredinitril, Benzonitril, Formamide wie Dimethylformamid und Heterocyclen wie Pyridin oder Chinolin verwendet.
- Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, daß äquimolare Mengen Benzofuroxan und Cyanessigester in einem organischen Lösungsmittel suspendiert und/oder gelöst und dann mit der organischen Base versetzt werden.
- Wird eine etwa molare Menge der organischen Base verwendet, so erfolgt im allgemeinen eine heftige exotherme Reaktion und das Salz des entsprechenden 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalindi-N-oxides scheidet sich sofort kristallin ab. Es wird in an sich bekannter Weise vom Reaktionsmedium getrennt, zum Beispiel durch Filtration und anschließend in Wasser gelöst.
- Aus dieser wässrigen Lösung kann das 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid in an sich bekannter Weise isoliert werden.
- Beispielsweise säuert man mit der entsprechenden Menge einer Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure an und trennt das 2-Hydroxy-3-cyanochinoxalin-di-N-oxid in bekannter Weise von der wässrigen Lösung, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Abschleudern.
- Werden nur katalytische Mengen der organischen Base verwendet, so ist es im allgemeinen erforderlich, den Reaktionsansatz mehrere Stunden gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur zu rühren. Dabei scheidet sich im allgemeinen das freie 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid direkt als Kristallisat von dem Reaktionsmedium ab, und kann in bekannter Weise, zum Beispiel durch Filtration, Abschleudern, Extraktion isoliert werden.
- Das erfindungsgemäße Verfahren sei am Beispiel des Benzofuroxans und des Cyanessigsäureäthylesters bei Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel und DBN als organischer Base durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert: Die neuen 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide entsprechen im wesentlichen den allgemeinen tautomeren Formeln in denen R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
- Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte weiter ist bekannt, daß Chinoxalin-di-N-oxide allgemein eine antibakterielle Wirkung haben (J. Chem. Soc. 1956, 2052). So besitzen auch die neuen Verbindungen antibakterielle Wirksamkeit, wie durch die folgenden Invitro-Versuche gezeigt wird.
- Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) erfolgte im Plattentest auf einem Komplettnährboden folgender Zusammensetzung: 10 g Proteosepepton, 10 g Veal infusion, 2g Dextrose, 3 g Kochsalz, 2 g Di-natriumphosphat, 1 g Natriumacetat, 0,01 g Adeninsulfat,. 0,01 g Guaninhydrochlorid, 0,01 g Uracil, 0,01 g Xantin, 12 g Agar-Agar und 1 Liter Wasser.
- Die Bebrütungstemepratur lag bei 37 7oC und die BebrUtmgsdauer betrug 24 Stunden.
- In der nachstehenden Tabelle I ist in Spalte 1 das verwendete Chinoxalin-di-N-oxid, in Spalte 2 die getesteten Bakterien und in Spalte 3 die minimale Hemmkonzentrazion (MHK) in pro ml Nährboden angegeben.
- T a b e l l e I
Im Versuch verwendete Verbin- Bakterien Hemmwerte γ/ml dung 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin- Klebsiella 8085 128 - 256 di-N-oxid Strept. pyogenes 256 Mischung aus 6- und 7-Methyl-2 Klebsiella 8085 128 - 256 hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di- Proteus vulg. 128 - 256 N-oxid Pseudomonas aerug. 256 Staph. aureus 256 Strept. pyogenes 128 Mischung aus 6- und 7-Carboxy-2- Strept. pyogenes 128 hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di- Staph. aureus 128' N-oxid - 136 g (1 Mol) Benzofuran und 113 g (1 Mol) Cyanessigsäureäthylester werden zusammen in 700 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise unter guter Kühlung mit 124 g (1 Mol) 2,3,4, 6, 7,8-Hexahydro-pyrroloE\ ,2-aipyrimidin (DBN) versetzt. Es erfolgt eine stark exotherme Reaktion und ein roter Niederschlag fällt aus. Durch Kühlen hält man die Reaktionstemperatur bei ca. 20 bis 25°C. Nachdem alles zugetropft ist, wird auf 0°C abgekühlt und abgesaugt. Den erhaltenen roten Niederschlag löst man in Wasser und säuert die Lösung mit 10 %iger wässriger Salzsäure an. Man erhält 190 g (94 % der Theorie) 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Äthanol/Wasser bei 242 bis 2450C unter Zersetzung schmelzen.
- B) Verwendung von katalytischer Menge organischer Base.
- 13,6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan und 11,3 g (0,1 Mol) Cyanessigsäureäthylester werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1,24 g (0,01 Mol) DBN versetzt. Die Lösung färbt sich rot und ein Niederschlag beginnt sich abzuscheiden. Nach 15 Stunden wird 1 g Essigsäure zugegeben und man saugt den gelben Niederschlag von 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid ab.
- Ausbeute: 14 g (69 % der Theorie) Analyse CgH5N303 (Molgewicht 203) Ber.: 53,2 % C 2,5 % H 20,7 % N Gef.: 53,2 % C 2,5 % H 20,5 96 N In den nachstehenden Beispielen 2 bis 8 wurden Jeweils 0,1 mol des verwendeten Benzofuroxans mit 0,1 mol des verwendeten Cyanessigsäureesters zusammen in 80 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise unter guter Kühlung mit 12,4 g (= 0,1 mol) DBN versetzt. Es erfolgte eine exotherme Reaktion und ein roter Niederschlag fiel aus. Während des Zutropfens wurde die Reaktionstemperatur durch Kühlen bei ca. 20 bis 25°C gehalten. Nachdem alles DBN zugetropft war, wurde auf 0 0C abgekühlt und abgesaugt. Der Jeweils erhaltene rote Niederschlag wurde in Wasser gelöst und die Lösung anschließend mit 10 zeiger wässriger Salzsäure angesäuert.
- Das erhaltene gelbe kristaline Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol/Wasser umgelöst und zeigte dann den Jeweils nach stehend angegebenen Zersetzungspunkt.
- Beispiel 2 Verwendet man -Chlor-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Chlor-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid vom Zersetzungspunkt: 230 bis 2320C.
- Beispiel 3 Verwendet man 5-Methyl-benzofuroxan und Cyanessigsäuremethylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Methyl-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid vom Zersetzungspunkt: 2250C.
- Beispiel 4 Verwendet man 5-Methoxy-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Methoxy-2-hydrox-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid vom Zersetzungspunkt: 222 bis 225°C.
- Beispiel 5 Verwendet man 5-Äthoxy-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Äthoxy-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid vom Zersetzungspunkt: 219 bis 221 0C.
- Beispiel 6 Verwendet man 5-Carboxy-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Carboxy-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid vom Zersetzungspunkt: 220 bis 2260C.
- Beispiel 7 Verwendet man 5-Chlor-6-trifluormethyl-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6-Chlor-7-trifluormethyl- und 7-Chlor-6-trifluormethyl-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid vom Zersetzungspunkt: 190 bis 1950 Beispiel 8 Verwendet man 5-Chlor-6-fluor-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung von 6-Chlor-7-fluor- und 7-Chlor-6-fluor-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid vom Zersetzungspunkt: 244 bis 245°C.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide,
dadurch gekennzeichnet, daß man Benzofuroxane der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder
einen gegebenenfalls substituierten
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls
substituierten niederen Alkylrest stehen, mit einem Cyanessigsäureester der allgemeinen
Formel
in der R5 für einen gegebenenfalls subtituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder
Arylrest steht, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen
Base umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, d2 man die organische
Base in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,5mol, bezogen auf das Benzofuroxan
verwendet.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man die organische. Base in einer Menge von etwa 0,1 mol bezogen auf das Benzofuroxan
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
organische Base in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,3 mol Je Mol Benzofuroxan
verwendet.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet daß man
die organische Base in einer Menge von etwa 1 mol Je Mol Benzofuroxan verwendet.
6. 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide der allgemeinen tautomeren
Formeln
in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder
einen gegebenenfalls substituierten
und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls
substituierten niederen Alkylrest stehen. .------
7. 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid,
6- und 7-Chlor-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid, 6- und 7-Methyl-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid,
6- und 7-Methoxy-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid, 6- und 7-Äthoxy-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid,
6- und 7-Carboxy-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid, 6-Chlor-7-trifluormethyl-
und 7-Chlor-6-trifluormethyl-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid, 6-Chlor-7-fluor-
und 7-Chlor-6-fluor-2-hydroxy-3-cyanochinoxalin-di-N-oxid.
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|---|---|---|---|
| DE19732304536 DE2304536A1 (de) | 1973-01-31 | 1973-01-31 | 2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-noxide |
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| DE (1) | DE2304536A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2907174A1 (de) * | 1978-11-24 | 1980-05-29 | Marxer Spa | Verfahren zur vorbereitung von reinem 2-methyl-3-( beta -hydroxyaethylcarbamoil) chinoxalin 1,4-di-n-oxyd und von anderen aehnlichen verbindungen |
-
1973
- 1973-01-31 DE DE19732304536 patent/DE2304536A1/de active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE2907174A1 (de) * | 1978-11-24 | 1980-05-29 | Marxer Spa | Verfahren zur vorbereitung von reinem 2-methyl-3-( beta -hydroxyaethylcarbamoil) chinoxalin 1,4-di-n-oxyd und von anderen aehnlichen verbindungen |
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| OHN | Withdrawal |