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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und deren N-4-Oxyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
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in der R 1 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bedeutet und die Ringe A und/oder B gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl- oder Alkoxy substituiert sind, und ihren N-4-Oxyden.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet Rl z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl-, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl usw. Beide Ringe A und B können entweder unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, z. B. Chlor, Fluor, Brom und Jod, Alkyl, wie z. B. niedrige Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl usw. und Alkoxygruppen, wie z. B. niederes Alkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy usw., substituiert sein, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Die Benzodiazepin-Derivate (1) können hergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R 1 die oben genannte Bedeutung besitzt und die Ringe A und B gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder oben genannten Substituenten substituiert sind, bzw. deren N-4-oxyd mit Hydrazin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R die oben genannte Bedeutung besitzt, die Ringe A und/oder B gegebenenfalls durch einen oder mehrere der oben genannten Substituenten substituiert sind und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl ist, mit Hydrazin zur Reaktion bringt.
Die Aminobenzodiazepm-Derivate der allgemeinen Formel (Il) können in der folgenden isomeren Form
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vorliegen, die ebenfalls in dem Verfahren verwendet werden kann.
Die Verbindungen der Formel (II) können z. B. nach der Methode hergestellt werden, die im Journal of Organic Chemistry 26 [1961], S. llll beschrieben ist, oder nach einer Methode, die die Reaktion von 2-Aminobenzophenon-Derivaten mit einem Alkylamin unter Herstellung von 2-Amino- (x- - phenylbenzyliden-alkylamin-Derivaten umfasst, wobei die so erhaltenen 2-Ammo-a-phenylbenzyli- den-alkylamm-Derivate mit Aminoacetonitril-Derivaten zur Reaktion gebracht werden und die so erhaltenen 2-Amino-α-phenylbenzyliden-aminoacetonitril-Derivate in Gegenwart einer Säure oder eines alkalischen Produktes cyclisiert werden.
Die Reaktion zwischen 2-Aminobenzodiazepin-Derivaten (II) und Hydrazin wird vorzugsweise in Gegenwart eines passenden Lösungsmittels und einer Säure bei passenden Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1500C durchgeführt. Die brauchbaren Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid, eine Mischung von diesen oder deren wässerige Mischungen. Verwendbare Säuren
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sind anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., organische Säuren, z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. Die Säuren können in Form ihrer Salze mit Aminen zugesetzt werden, z.
B. mitPyridin, Trialkylamin, 2-Methylimidazolusw. Es muss auch erwähnt werden, dass das Hydrazin oder das 2-Aminobenzodiazepin-Derivat tIl) in Form seiner sauren Salze verwendet werden kann und in diesem Fall ist es nicht immer notwendig, weitere Säuren oder deren Salze mit Aminen zum Reaktionssystem zuzusetzen. Die Menge des Hydrazins und der Säuren, die verwendet werden, bewegt sich im allgemeinen zwischen etwa 1 und etwa 5 Mol/Mol von 2-Aminobenzodiaze- pin-Derivat (lI), kann aber, wenn notwendig, abgeändert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R2 Wasserstoff ist, können auch in der folgenden isomeren Form
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vorliegen, die ebenso in dem Verfahren eingesetzt werden kann.
Die Verbindung der Formel (in) kann z. B. nach der Methode hergestellt werden, die im Journal of Organic Chemistry 29 [1964], S. 231 beschrieben ist.
Die Alkylreste R2 sind vorzugsweise niedrige Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl usw. Die durch R2 dargestellten Aralkylgruppen sind z. B. Benzyl, Fhenäthyl usw.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Methanol, Äthanol, deren wässerigen Mischungen usw., bei Raumtemperatur oder wenn notwendig, unter Erhitzen auf etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Die Menge des eingesetzten Hydrazins bewegt sich von etwa 1 bis 10 Mol/Mol der Verbindung (III) für diesen praktischen Zweck.
Die 2-Hydrazinobenzodiazepin-Derivate (I), die so hergestellt wurden, können nach einer der bekannten Methoden, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, aus der Reaktionsmischung isoliert werden.
Die neuen Benzodiazepin-Derivate stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte dar.
Als weitere detaillierte Erklärungen der Erfindung werden die folgenden Beispiele angegeben, in denen der Ausdruck"Teil"Gew.-Teil bedeutet, wenn es nicht anders erwähnt wird, und sich die Relation zwischen Teile und VoL-Teile auf Gramm und Milliliter bezieht.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 3, 4 Teilen von 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-l, 4-ben- zodiazepin-dihydrochlorid in 60 Vol.-Teilen Methanol werden 1, 25 Teile von 8Cloigem Hydrazinhy- drat zugesetzt. Die Suspension wird 40 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert und ergibt 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4- benzodiazepin als farblose Prismen. Schmelzpunkt etwa 170 C (unter Bräunen), 202 bis 2040C unter Zers.
Elementaranalyse : CHjgCIN
Berechnet : C 63, 27 H 4, 60 N 19, 68
Gefunden : C 63, 43 H 4, 48 N 19, 27.
Beispiel 2 : Zu einer Suspension von 3 Teilen von 2-Amino-7-chlor-5- (p-methoxyphenyl)-3H- -1, 4-benzodiazepin in einer Mischung von 50 Vol.-Teilen Methanol und 0, 6 Vol. -Teilen Eisessig werden unter Rühren tropfenweise 1,5 Vol. -Teile von 100%igem Hydrazinhydrat zugeführt. Die Mischung wird 30 min gerührt und in Eiswasser geschüttet, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform.
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Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Eine Behandlung des Rückstandes mit Benzol, ergibt 7-Chlor-2-hydrazino-5- (p-metho- xyphenyl) -3H-1, 4- benzodiazepin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 220 C.
Elementaranalyse : C16H15ClN4O
Berechnet : C 61,05 H 4,80 N 17,80
Gefunden : C60, 93 H4, 67 N17, 83
Beispiel 3 : Zu einer Mischung von 2, 35 Teilen von 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 50 Vol.-Teilen Äthanol und 1, 2 Vol. -Teilen Eisessig werden 1, 5 Vol. -Teile von 100%igem Hydrazinhydrat zugesetzt und die Mischung während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Behandlung der Mischung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 gibt 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin als weisse Kristalle. Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol ergibt weisse Kristalle, die bei 116 bis 1180C unter Aufschäumen schmelzen.
Elementaranalyse : C H14N4. 1/3 C6H6
Berechnet : C 73, 89 H 5,84 N 20, 28
Gefunden : C 73, 86 H 5, 47 N 20, 44 Beispiel 4 : Zu einer Mischung von 9, 1 Teilen von 2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H- - 1, 4-benzodiazepin, 150 Vol.-Teilen Äthanol und 3,6 Vol.-Teilen Eisessig werden 4,5 Vol.-Teile von 100%igem Hydrazinhydrat zugesetzt. Die ganze Mischung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und in derselben Weise wie in Beispiel 1 weiterbehandelt, wobei 2-Hydrazino-5-phenyl-7-tri-
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4-benzodiazepin alsBerechnet : C 60,37 H 4,12 N 17,60
Gefunden : C 60, 05 H 3,96 N 17, 40
Beispiel 5 : Zu einer Mischung von 2,5 Teilen von 2-Amino-7-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin, 100 Vol.-Teilen Methanol und 1, 2 Teilen von Eisessig, werden 2, 5 Teile von 100%igem Hydrazinhydrat zugesetzt. Die Mischung wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 weiterbehandelt wobei 2-Hydrazino-7-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin in Kristallien anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung aus Chloroform und Diäthyläther ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 2410C unter Zers.
Elementaranalyse :C16H16N4
Berechnet : C 72, 70 H 6, 10 N. 21, 20
Gefunden : C 72, 70 H 6,08 N21, 31
Beispiel 6 : Zu einer Mischung von 26, 5 Teilen von 2-Amino-7-methoxy-5-phenyl-3H-1, 4- -benzodiazepin, 500 Vol.-Teilen Methanol und 1, 2 Teilen Eisessig werden 25 Teile von 100%igem Hydrazinhydrat zugesetzt. Die Mischung wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 weiterbehandelt, wobei 2-Hydrazino-7-methoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin kristallin mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 120 C anfällt.
Beispiel 7 : Zu einer Mischung von 5,6 Teilen von 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin, 200 Vol. -Teilen Äthanol und 2,4 VoL -Teilen von Eisessig werden unter Rühren 5 Vol.-Teile von 80% igem Hydrazinhydrat zugesetzt. Die Mischung wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 weiterbehandelt, wobei 2-Hydrazino-7-nitro-5-phe- nyl-3H-1, 4-benzodiazepin als rötlich, viskose, ölige Substanz anfällt.
Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 16 Teilen von 2-Amino-7-chlor-3-isobutyl-5-phenyl-3H- -1, 4-benzodiazepin und 25 Teilen von 100%igem Hydrazinhydrat in 400 Vol. -Teilen Methanol werden 6 Teile von Eisessig unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt. Dann wird die gesamte Mischung während 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird Wasser zugesetzt, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Eine Behandlung des Rückstandes mit Isopropyläther ergibt 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 165 bis 168 C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem in Beispiel U hergestellten Produkt.
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Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 2 Teilen von 7-Chlor-2-methyl-mercapto-5-phenyl-3H-l, 4- - benzodiazepin in 70 Vol. -Teilen Äthanol werden 5 VoL -Teile von 80%igem Hydrazinhydrat zugesetzt und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Abdampfung des Lösungsmit- tels wird eine kleine Menge Wasser zum Rückstand zugesetzt, wobei 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl- - 3H-l, 4-benzodiazepin kristallin erhalten wird. Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methylen- chlorid und Benzol ergibt Kristalle. Schmelzpunkt : 1750C unter Bräunung, 205 bis 2070C unter Zers.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in Beispiel 1 hergestellt wurde.
Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 2,9 Teilen von 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4- - benzodiazepin-2-thion in einer Mischung von 2, 5 Vol.-Teilen von Dimethy1sulfoxyd und 100 Vol.- Teilen Äthanol werden 5 Vol. -Teile von 80%igem Hydrazinhydrat zugesetzt und die Mischung während 24 hstehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, gefolgt von einer Extraktion mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Eine Behandlung des Rückstandes mit Benzol gibt 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin.
Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol gibt Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2070C unter Zers.
Es wurde festgestellt, dass diese mit dem Produkt nach Beispiel 1 und 9 identisch waren.
Beispiel 11: Zu einer Lösung von 1, 6 Teilen von 7-Chlor-3-isobutyl-2-methylmercapto-5- -phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin in 150 Vol. -Teilen Methanol, werden 40 Teile von 100%igem Hydrazinhydrat zugesetzt. Die Mischung wird während 4, 5 h am Rückfluss erhitzt und in Wasser geschüttet, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Eine Behandlung des Rückstandes mit Di- äthyläther ergibt 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-phenyl-3H-1, 4- benzodiazepin als Kristalle. Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 169 C.
Elementaranalyse : C19H21ClN4
Berechnet : C66, 95 H6, 21 N16, 44
Gefunden : C 67, 21 H 6, 19 N 16, 70
Beispiel 12 : Zu einer Suspension von 14,3 Teilen von 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4- - benzodiazepin-4N-oxyd in 400 Vol. -Teilen Methanol werden 12, 5 VoL-Teile von 100%igem Hydrazinhydrat und 10 Vol.-Teilen Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, zugesetzt.
Die Mischung wird während 10 min am Rückfluss erhitzt und die resultierende Lösung auf die Hälfte des ursprünglichen
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5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4N-oxyd alsElementaranalyse : C HCINO
Berechnet : C 59, 90 H 4, 36 N 18, 63
Gefunden : C 60, 05 H 4, 13 N 18, 41
Beispiel 13 : Zu einer Mischung von 3 Teilen von 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzo- diazepin-4N-oxyd und 100 Vol-Teilen Äthanol werden 2, 5 Vol. -Teile von 100%igem Hydrazinhydrat und 1, 8 Vol. -Teile Essigsäure zugesetzt. Die gesamte Mischung wird schwach auf einem Wasserbad erwärmt, um eine Lösung herzustellen, und bei Raumtemperatur während 20 min gerührt.
Die ausgefällten Kristalle werden gesammelt und mit Äthanol und dann mit Diäthyläther gewaschen, wobei 2- - Hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 176 C unter Sinterung und 2260C unter Zersetzung anfällt.
Elementaranalyse : CH gN
Berechnet : C57, 87 H 4, 21 N22, 50
Gefunden : C 57, 98 H 4, 01 N 22, 26.