DE2907174A1

DE2907174A1 - Verfahren zur vorbereitung von reinem 2-methyl-3-( beta -hydroxyaethylcarbamoil) chinoxalin 1,4-di-n-oxyd und von anderen aehnlichen verbindungen

Info

Publication number: DE2907174A1
Application number: DE19792907174
Authority: DE
Inventors: Vincenzio Giobbio
Original assignee: Marxer SpA
Current assignee: Pierrel SpA
Priority date: 1978-11-24
Filing date: 1979-02-23
Publication date: 1980-05-29
Also published as: ES486298A1; IT7869686A0; US4228283A; JPS5573663A

Description

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vf.it -

Anmelder: MARKER S.p.A.

LORANZE¹ (Turin), Italien

"VERFAHREN ZUR VORBEREITUNG VON REINEM 2-METHYL-3- (ß -HYDROXY-ÄTHYLCARBAMOIL) CHINOXALIN 1,4~DI-N-0XYD UND VON ANDEREN ÄHNLICHEN VERBINDUNGEN".

BESCHREIBUNG

Das 2-Methyl-3-(/?-Hydroxyäthylcarbamoil) Chinoxalin 1,4- -di-N-Oxyd ist ein chemisch-therapeutisch wirkender Stoff, dessen Anwendungsgebiet speziell die Verhütung und die Behandlung von Bakterieninfektionen bei Tieren ist.

Seine Formel ist :

(VI)

CONH-CH-CH-OH

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Dieser Stoff ist bekannt und z.B. in folgenden Patentschriften beschrieben: Ley, Eholzer, usw. U.S. 3 66O 391 (1972); FR M 8123 (1970); DT 1 67O 935 (l967);Cronin, Timdty, DOS 2 212 932 (I972); Kasubick, Valentine, Robertson, Lee DOS 2 215 320 (I972); McFarland, Jannes ff. U.S. 3 948 911 (I976); Kasubick, Valentine DOS 2 238 208 (I973); Kasubick, Valentine, Robertson, Lee, FR-OS 2 132 378; AT 315 188 (1974).

Insbesondere sind folgende Syntheseverfahren der Verbindung (Vl) und anderer ähnlicher Verbindungen bekannt:

Kondensation zwischen Benzofuroxan (I) und einem Amid der Acetoessigsäure (VIl) nach folgendem Schema:

(ι) t (VII)

^Rl f Γ > ₊ R -CH -CO-CH -CO-νΓ-, R₁-T ^{Y/ Y}

die in folgenden Patentschriften beschrieben ist: DT 1 670 935 (1975); FR 8 123 (I97O); Ley, Eholzer, Nast, usw. US 3 66Ο 391 (1972).

Es ist außerdem eine Synthese der Verbindung (Vl) u.a. bekannt, und zwar ausgehend von Benzofuroxan (i), Methylester der Acetoessigsäure (ll) und Athanolamin (v) in einer einzigen Stufe, nach folgendem Schema :

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(II) (V)

o + CH. - CO - CH_o- COOCH + HN - CH- CH OH

3 -ώ ^ Δ Δ Δ

Ο
JL .CONH-CH₂-CH₂OH

(VI)
Diese Synthese ist in folgenden Patentschriften beschrieben:

McFarland, James US 3 948 911 (1976); Abuel-Haj, Marwan J.,Cronin, Timoty H.DOS 2 035 480 (I971).

Der wesentliche Nachteil dieser Verfahren nach der bekannten Technik, und insbesondere des letzteren Verfahrens, ist die Tatsache, daß das Endprodukt ziemlich unrein ist und sich außerdem nur schwer reinigen lässt. Jedenfalls sind die Ergebnisse dieses Verfahrens und auch der anderen oben beschriebenen Verfahren nicht zufriedenstellend. Aufgabe der Erfindung ist die Lösung solcher Probleme, und zwar durch ein Verfahren zur Vorbereitung von 2-Methyl-3-(/j-Hydroxymeth.yl-Carbamoil) Chinoxalin 1,4-di-N-Oxyd mit hohem Reinheitsgrad, dadurch gekennzeichret, daß nachstehende Stufen nacheinander und separat vorgesehen sind:

a) Reaktion zwischen Benzofuroxan und Ester der Acetoessigsäure

mit der Formel CH-CO-CH-COOR, in Anwesenheit eines aus Athanol-3 2

amin bestehenden Katalysators und in einem geeigneten Lösungsmittel .

b) Ausscheiden und Isolieren des Produktes der Reaktion gemäß a), und zwar des 2-Methyl-3-(Methylcarboxylat) Chinoxalin 1,4-di- -N-Oxyds.

c) Reaktion zwischen der Verbindung nach b) und dem gegenüber der stöchiometrischen Menge überschüssigen Athanolamin, um das End-

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derivat Carbamoil zu erhalten.

Nachstehend wird das Schema der beiden Reaktionen nach den Punkten a) und c) aufgeführt :

REAKTION Stufe a)

(D

(III)

REAKTION Stufe c)

.COOCH,

+ HN - CH - CH OH-

!ONH-CH -CH OH

(IV) (V) (VI)

Hier ist das Ester der betreffenden Acetoessigsäure methylisch. Das Ester kann jedenfalls allgemein zu den Esterstoffen gehören, wo R = Alkyl C- C ist.

Die günstigsten Bedingungen zum guten Verlauf der Reaktion gemäß a) hat man durch Mischen des Benzofuroxans mit der Methyl-Acetoessigsäure in stöchiometrischen Verhältnissen, in Anwesenheit von kleinen Aethanolamin-Mengen und mit einem geeigneten Lösungsmittel. Insbesondere sind die Verhältnisse zwischen Benzofuroxan, Ester der Aceto-

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essigsäure und Lösungsmittel jeweils innerhalb folgender Abstände mit Bezug auf 1 Mol Benzofuroxan enthalten: Benzofuroxan Ester Athanolamin Lösungsmittel 1 0,5-2 0,1-0,8 0,5-4

Die Reaktionstemperatur kann zwischen 10 und 6O⁰C schwanken, während die Zeit 24 bis ζθ Stunden beträgt.

Als Lösungsmittel kann Methanol, Äthanol oder andere höhere Alkohole, bzw. Toluol, Xylol oder andere aromatische Kohlenwasserstoffe, bzw. Äther oder chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Dimethylformamind, Dimethylsulfoxyd, Dioxan benutzt werden. Die Alkohole sind jedoch als die zur Vermeidung von sekundären Reaktionen geeignetesten Lösungsmittel zu betrachten.

Der Verlauf der Reaktion gemäß a) lässt sich leicht durch TLC kontrollieren, wobei zur ELution eine Mischung mit folgender Zusammensetzung: Chloroform 85, Acetonytril 5, Ameisensäure 7, benutzt wird.

Am Ende der Reaktion ist das Produkt III vollständig niedergeschlagen, kann mit der Pumpe aufgefangen und für die nächste Reaktion als Niederschlag benutzt werden, und zwar ohne getrocknet werden zu müssen.

Mit Bezug auf das Verfahren zur Reaktion gemäß c) sind die günstigsten Bedingungen diejenigen, bei denen man in Anwesenheit von überschüssigem Athanolamin arbeitet, damit die Umgebung immer entschieden basisch ist und das Gleichgewicht der Reaktion nach rechts verschoben wird.

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Es hat sich herausgestellt, daß das geeigneteste Lösungsmittel das Dimethylformamid ist, während die Reaktionstemperatur nicht höher als 55°C sein darf und normalerweise zwischen. 20 und 50⁰C liegen soll.

Anstelle des Dimethylformamids lassen sich auch größere Äthanolaminmengen oder Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dioxan oder andere Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isobutanol oder andere, höhere Alkohole; Ethyl- und Propylätherj Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; chlorierte Lösungsmittel wie Äthylendichlorid, Chloroform, Trichloräthylen u.a. benutzen.

Anstelle der Verbindung IV, und zwar des 2-Methyl-3-(Methyl- -Carboxylat) Chinoxalin 1,4-di-N-Oxyds kann - wie bereits erwähnt das entsprechende Äthyl- oder Propylester oder Esterstoffe anderer primärer Alkohole mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen langer Kette angewandt werden.

Am läide der Reaktion lässt sich das 2-Methyl-3-f^ -Hydroxyäthylcarbamoil) Chinoxalin 1,4-di-N-Oxyd leicht von der Reaktionsmischung isolieren, da es wegen seiner geringen Löslichkeit in fast allen Lösungsmitteln durch Filtrieren aufgefangen werden kann.

Die Reaktion gemäß Stufe c) wird insbesondere durch Mischen des 2-Methyl-3-(Carboxylat) Chinoxalin l,4-<ii-N-0xyds (wie oben beschrieben verestert) mit gegenüber der stöchiometrischen Menge stark überschüssigem Athanolamin und in Anwesenheit eines der oben erwähnten Lösungsmittel durchgeführt.

Die Reaktionsmischung wird 50 bis 100 Stunden lang bei 20-25⁰C gehalten und nachdem sich aus dem Niederschlag feine Kristalle ge-

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- 10 bildet haben, wird er mit der Pumpe aufgefangen.

Das Erzeugnis ist normalerweise sehr rein; es kann durch UV titriert werden und ist in TLC sichtbar, wenn man zur Elution folgende Mischung benutzt: Chloroform 85) Acetonytril 5, Ameisensäure 7.

Die Anwendung von Athanolamin in katalytischen Mengen bei der Reaktion gemäß Stufe a) ermöglicht also, das Zwischen-Alkylcarboxylat laut Formel (ill) mit einem hohen Reinheitsgrad und mit hoher Ausbeute zu erhalten.

Die einzige Unreinheit ist das Athanolamin, von dem jedoch nur eine sehr kleine Menge anwesend ist. Da außerdem gemäß der Stufe c) des Verfahrens die Anwendung von überschüssigem Athanolamin vorgesehen ist, stellt sich am Ende der Stufe b) selbstverständlich das Problem der Reinigung des Zwischenproduktes (Hl) überhaupt nicht.

Die Anwendung von Athanolamin bei der Stufe a) in größeren als die erfindungsgemäß vorgesehenen Mengen würde unvermeidlich zur Bildung der Endverbindung der Formel (Vl) bereits während der Anfangsstufe führen und dadurch das Problem der Reinigung des Zwischenproduktes (ill) vor der Reaktion gemäß c) mit sich bringen. Dies würde nicht nur die Verfahrensergebnisse beeinträchtigen, sondern wäre auch durchaus unerwünscht, weil die Reinigung des Derivats (ill) des Endproduktes (Vl) sehr schwierig ist.

Das beschriebene Verfahren lässt sich bei anderen Aminen zwecks Herstellung verschiedener Amide gemäß folgendem Schema anwenden:

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N N-R

+ R-CH-CO-CH-COOR 2 3 L 2i 2* J*

iOOR,

^CH2" ^Rl

wo R j, R . R Alkylradikale mit verschieden langen Ketten Akrylradikale sein können.

Um die erfindungsgemäßen Verfahren näher zu beschreiben, werden hiereinige .Anwendungsbeispiele angeführt, die jedoch nicht als beschränkend betrachtet werden dürfen.

BEISPIEL 1

VORBEREITUNG VON 2-METHYL-3- (AIKYL-CARBOXYLAT)-CHINOXALiN-1,4-DI-N-OXYD.

Ein mit Rührapparat und Heizung versehener Kolben wird mit 13 ₃6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan und 11,6 g (θ,1 Mol) Methyl-Acetoessig beschickt. Es werden 13 ml Methanol und 3 g Athanolamin zugegeben. Man erwärmt das Ganze ca. 24 Stunden lang auf 40-45⁰C. Der Reaktionsverlauf wird durch TLC kontrolliert (Elution: mit Chloroform 85, Acetonytril 5> Ameisensäure 7).

Am Ende der Reaktion prüft man durch GasChromatographie den Benzofuroxan-Gehaltj der im Mutterwasser weniger als 1% betragen muß.

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Nun wird durch die Pumpe filtriert; der Niederschlag wird dann als solcher benutzt. Nach dem Trocknen enthält das Produkt 8% Feuchtigkeit und hat einen Flammpunkt von 133⁰C. Ausbeute = 20,6 g (88% des theoretischen Wertes).

BEISPIEL 2

VORBEREITUNG VON 2-METHYL-3-( 3 -HYDROXYÄTHYLCARBAMOΠ,) CHINO-XALIN 1,4-DI-N-OXYD.

Ein Kolben mit Rührapparat und Heizung wird mit 23,4 g (0,1 Mol) 2-Methyl-Carboxylat) Chinoxalin 1,4-di-N-Oxyd, 36,6g(O,6 Mol) Äthanolamin und 37 ml Dimethylformamid beschickt.

Das Ganze wird auf 45⁰C erwärmt und 48 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten.

Der Verlauf der Reaktion wird durch TLC kontrolliert (ELution : Chloroform 85j Acetonytril 5, Ameisensäure 7).

Wenn die genannte Zeit über ist, wird eine Probe entnommen und man kontrolliert durch TLC, ob das Ausgangsprodukt noch anwesend ist. Sobald letzteres fast verschwunden ist, wird mit der Pumpe filtriert und vakuumgetrocknet; man erhält dabei 24 g des gewünschten Produktes mit einer Ausbeute von 91*3^·

Das so hergestellte Produkt hat einen Flammpunkt = 217⁰C und einen Reinheitsgrad von

BEISPIEL 3

Ein Kolben mit Rührapparat und Heizung wird mit 23,4 g (θ,1 Mol) 2-Methyl-3-(Methyl-Carboxylat) Chinoxalin 1,4-di-N-Oxyd, 36,6 g (0,6 Mol) Athanolamin und 24 ml Methanol beschickt. Das Ganze wird auf 35°C erwärmt und bis zum Ende der Reaktion bei dieser Temperatur gehalten; nach der Reaktion erfolgt eine TLC (Elution: Chloroform 85> Acetonytril 5> Ameisensäure 7).

Ö30022/05-1 t

Normalerweise sind bis zum Ende der Reaktion 72 Stunden erforderlich. Nun wird das Produkt mit der Pumpe aufgefangen und vakuumgetrocknet. Man erhält dabei 18 g Produkt mit 69% Ausbeute gegenüber dem theoretischen Wert.

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Claims

Anmelder: MARXER S.p.A.

LORANZE' (Turin);, Italien

"VERFAHREN ZUR VORBEREITUNG VON REINEM 2-^fETHYL-3-(ß -HYDROXYATHYL-CARBMOIL) CHINOXALIN 1,4-DI-N-OXYD UND VON ANDEREN AHNLICHEN VERBINDUNGEN. "

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Vorbereitung von 2-Methyl-3-(/3 -Hydroxymethyl-Carbamoil)-Chinoxalin l,4-di-N-0xyd mit hohem Reinheitsgrad, dadurch gekennzeichnet, daß nachstehende Stufen nacheinander und separat vorgesehen sind r

a) Reaktion zwischen Benzofuroxan und einem Ester der Acetoessigsäure mit der Formel CH-CO-CH-COOR, in Anwesenheit eines Katalysators,der aus Athanolamin besteht, und in einem geeigneten Lös-

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sungsmittel;

b) Ausscheiden rnd Isolieren des Produktes der Reaktion gemäß a), und zwar des 2-Methyl-3-(Methylcarboxylat)-Chinoxalin-l,4-di- -N-Oxyds;

c) Reaktion zwischen der Verbindung gemäß b) und dem gegenüber der stöchiometrischen Menge überschüssigen Athanolaniin, um das Endderivat Carbamoil zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Ester nach Formel CH -CO-CH R ein im Abstand C-C, enthaltenes Alkylradikal ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe a) bei einer Temperatur zwischen 10 und 60°C gearbeitet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe a) die stöchiometrischen Verhältnisse zwischen Benzofuroxan, Ester der Acetessigsäure und Lösungsmittel jeweils innerhalb nachstehend angegebener Abstände enthalten sind, die sich auf 1 Mol Benzofuroxan beziehen:

Benzofuroxan Ester Athanolamin Lösungsmittel 1 0,5-2 0,1-0,8 0,5-4
5. Verfahren nach Anspruch 4j dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel unter folgenden Lösungsmitteln gewählt wird: Methanol, Äthanol, höhere Fettalkohole bis zu sechs Kohlenstoffatomen] Toluol, Xylol; Esterstoffe; chlorierte Kohlenwasserstoffe; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxyd; Dioxan.
6. Verfahren nach Anspruch S> dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Methanol ist und die stöchiometrischen Verhältnisse zwischen Benzofuroxan, Ester, Athanolamin und Methanol jeweils folgende sind: 1:1:0,5:1.

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7. Verfahrer, nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe c) bei einer Temperatur zwischen 10 und 6O°C gearbeitet wird.
8. Ve?".ihren nach Anspruch "j, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe c) die stöchiometrischen Verhältnisse zwischen der bei der Stufe b) ausgeschiedenen Zwischenverbindung und dem Athanolamin solche sind, daß für jedes Mol Zwischencarboxylats die Äthanolaminmole im Abstand 2-20 enthalten sind.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,, daß die Stufe c) in Anwesenheit eines der nachstehenden Lösungsmittel stattfindet: Athanolamin; Dirnetlrylformamid; Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dioxan; bzw. Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isobutanol oder andere, höhere Alkohole; Ethyl- und Propyläther; Benzol, Toluol, Xylol; chlorierte Lösungsmittel wie Äthyldichlorid, Chloroform, Trichloräthylen.
10. Verfahren nach Anspruch 9, drdurch gekennzeichnet, daß in der Stufe c) das angewandte Lösungsmittel 1-20 Mole zu 1 Mol des Carboxylat-Zwischenproduktes beträgt.
11. Verfahren zur Vorbereitung von reinem 2-Methyl-3-(ß-Hydroxyäthylcarbamoil)-Chinoxalin-l,4-di-N-0xyd und von anderen, ähnlichen Verbindungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
12. Reines 2-Methyl-3-(ß-Hydroxyäthylcarbamoil)-Chinoxalin 1,4-d.i-N- -Oxyd und andere, ähnliche Verbindungen, nach dem Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche vorbereitet.

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