DE2237100A1 - Neue benzopyranverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue benzopyranverbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. W. SCHALK · D1PL.-INC. P. WlRTH · DIPL.-ING.G. PANNENBERG
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD ·■ DR. D. GUDEL
SK/Eh
S.A.35605/71
6 FRANKFURT AM MAIN
PISONS LIMIiEED 3?ison House
9 Grosvenor Street London / England
9 Grosvenor Street London / England
Heue Benzopyranverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen,
auf Verfahren zu deren Herstellung und auf Präparate', die
diese Verbindungen enthalten.
Durch die vorliegende Erfindung werden Verbindungen der folgenden
3?oriael I oder deren pharmazeutisch brauchbare Derivate
geschaffen:
ORIOlNAL INSPECTED
223710Π
In dieser Formel können die Reste R , R , R , R^, R3 und R'
gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen besitzen und stehen
*} für Wasserstoff, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, durch Phenyl- '
Acyl-, Amino-, Acylamino-, Alkenyl-, Halogen- oder Alkylgruppen.
wobei jedoch wenigstens einer der
12 3 7
Reste R , R , R und R für einen anderen Rest als Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht.oder ein benachbartes Paar der
Reste R , R , R und R für einen anderen Rest als Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht.oder ein benachbartes Paar der
Reste R1, R2, R5 und R7)^eine~ Kette -COCH=CH-O-;
X ist eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert;
und E steht für eine Carboxygruppe oder eine Tetrazolgruppe.
*) gruppen substituierte Alkoxygruppen,
Die vorliegende Erfindung schafft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch
brauchbaren Derivats derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man:
(a) eine Verbindung der Formel Ia herstellt:
Ia
HOOC
0X0
in der R , R , R , R , Sr, R' und X die obengenannten
Bedeutungen besitzen, indem man eine Verbindungen der Formel II cyclisiert:
09UÜ6/ 1380
II
οχα
in der R , R , R5, R4-, R , R7 und X für die obengenannten
12'
Gruppen und A und A für ein Paar der Gruppen
(i) -OH und -COCH2COCOR6 oder
(ii) -0-C(COOM)=CH-COOM und-B "
stehen, wobei R eine Gruppe -OM oder eine dazu hydrolysierbare Gruppe ist und M für Wasserstoff oder ein
Alkali steht;
(b) eine Verbindung der Formel III oder einen Ester dersel ben:
- III
4. ς
wobei R , Ήτ und E die obengenannten Bedeutungen besitzen und Z für Wasserstoff oder ein reaktionsfähiges Metall oder eine Kohlenwasserstoff kette mit 2 bi?s 10 Kohlenstoffatomen steht^ äie eine anioribildende Gruppe oder eine . Epoxydgruppe trägt; mit einer Verbindung' der folgenden Formel IV umsetzt:
wobei R , Ήτ und E die obengenannten Bedeutungen besitzen und Z für Wasserstoff oder ein reaktionsfähiges Metall oder eine Kohlenwasserstoff kette mit 2 bi?s 10 Kohlenstoffatomen steht^ äie eine anioribildende Gruppe oder eine . Epoxydgruppe trägt; mit einer Verbindung' der folgenden Formel IV umsetzt:
209886/1380
P7
IV R
YO

3 2
12 3 7 in der R , R , R und R die obengenannten Bedeutungen
besitzen, wobei Y für Wasserstoff oder ein reaktionsfähiges Metall steht, wenn Z eine Kohlenwasserstoffkette mit
2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die eine anionbildende Gruppe oder eine Epoxydgruppe enthält; steht Z für Wasserstoff
oder ein reaktionsfähiges Metall, so ist Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen
und einer anionbildenden Gruppe oder einer Epoxydgruppe;
(c) eine Verbindung der Formel Ia herstellt, indem man eine Verbindung der Formel XIII hydrolysiert:
XIII ft R5 R7
0X0
R'
in der R1, R , R , R , R5, R7 und X die obengenannten Bedeutungen
besitzen und D für eine Gruppe steht, die zu einer Gruppe -COOH hydrolysiert werden kann;
20908G/13 80
(d) eine Verbindung der Formel Ib herstellt:
in der R , R , R , R , R , R und X die obengenannten Bedeutungen
besitzen; indem man eine Verbindung der Formel XIV: ■
in der R , R2, R^, R4, R5, R' und X die obengenannten Bedeutungen
besitzen; mit einem Azid in einem Lösungsmittel umsetzt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist;
(e) eine Verbindung der Formel Io herstellt:
4 5 7·
in der R , R , R , X und E die obengenannten Bedeutungen besitzen; indem man eine Verbindung dej? Formel XVI cyclisiert:
in der R , R , R , X und E die obengenannten Bedeutungen besitzen; indem man eine Verbindung dej? Formel XVI cyclisiert:
2098 8 6/1380
2237T0Q
oxo
4-5 7
in der R , R , R , X und E die obengenannten Bedeutungen besitzen und L für eine Alkylgruppe steht; oder
in der R , R , R , X und E die obengenannten Bedeutungen besitzen und L für eine Alkylgruppe steht; oder
(f) eine Verbindung der Formel Id herstellt:
Λ A ^% T
in der R , R , R , R , X, L und E die obengenannten Bedeutungen besitzen; indem man eine Verbindung der Formel
XVII:
XVII
COCH.
■ι ι C rj
in der R , R , R , R , X und E die obengenannten Bedeutungen
besitzen; mit einer Verbindung der folgenden Formel XVIII:
HCONL,
C.
2U9886/ 1380
in der L die obengenannte Bedeutung besitzt, oder mit einem Acetal dieser Verbindung umsetzt;
worauf gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I
in eines ihrer pharmazeutisch brauchbaren Derivate umgewandelt werden kann oder umgekehrt. ..
Die Cyclisierung der Verfahrens (a) (i) kann durch Erhitzen oder unter basischen oder neutralen Bedingungen erfolgen. Vorzugsweise wird die Cyclisierung jedoch in Anwesenheit einer .
Säure, z.B. Salzsäure, und in einem Lösungsmittel durchgeführt,
das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 150 erfolgen.
Die Gruppe -COR ist vorzugsweise eine Estergruppe, in der R z.B. für eine niedrige Alkanolgruppe steht.
Die Cyclisierung des Verfahren (a) (ii) kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Cyclisierungsmittel,
z.B. einem Dehydratisierungsmittel, wie PoIyphosphorsäure, Chlorsulfonsäure oder Schwefelsäure, behandelt.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen. Eine Cyclisierung kann auch erreicht werden, indem man
die freien Carboxygruppen der Verbindung der Formel II in
Acylhalogenidgruppen umwandelt und das so erhaltene Acylhalogenid
einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.
2 0 9 H 8 8 / 1 3 8 0
Das Verfahren (a) (i) ist besonders geeignet., wenn unter den
12 3 7
Resten R , R , R und R keine Gruppe -OH in benachbarter
Resten R , R , R und R keine Gruppe -OH in benachbarter
Stellung zu einer Gruppe -COCH, ist. Das Verfahren (a)(ii)
12 3 wird besonders dann angewendet, wenn die Reste R , R , R und
R keine Gruppe -OH in benachbarter Stellung zu Vfasserstoff
enthalten.
Stehen Y oder Z in dem Verfahren (b) für ein reaktionsfähiges
Metall, so kann dieses Metall z.B. ein Alkali, wie Natrium, oder ein anderes reaktionsfähiges Metall, wie z.B. Thallium,
sein. Stehen Y oder Z für eine Kohlenwasserstoffkette mit einer anionbildenden Gruppe, so kann diese aniohbildende Gruppe z.B.
ein Halogenatom, wie Brom, oder eine SuIfonatgruppe, wie eine
Methylsulfonat- oder eine p-Toluolsulfonatgruppe, sein. Stehen
Y oder Z für eine Kohlenwasserstoffkette mit einem Halogenatom, so kann die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z.B. Aceton, und in Anwesenheit eines Säureacceptors, wie
Kaliumcarbonat. Ausserdem erfolgt die Reaktion vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators, wie z.B. KJ. Stehen Y oder Z für eine Kohlenwasserstoffkette, die eine Epoxygruppe trägt, so kann die Reak-■
tion bei erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z.B. Dioxan oder
Dimethylformamid, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, durchgeführt
werden.
2 U y U H H / 1 3 8 0
Bei dem Verfahren (c) kann die Gruppe D 25.B. eine Ester-,
Amid- oder Nitrilgruppe sein, die zu einer Gruppe -COOH hydro-•lysiert
werden kann. Die Hydrolyse erfolgt mittels bekannter Verfahren, z.B. unter leicht "basischen Bedingungen unter Verwendung
von z.B. Natriumbicarbonat.
Geeignete, unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens (d) inerte Lösungsmittel sind die, in denen beide Reagentien löslich
sind, wie z.B. ΪΓ,ϊί-Dimethylformainid. Ebenfalls geeignete
lösungsmittel sind Dirnethylsulfoxyd, TeträhydrofuranjÄ'thylerigly-'koldiäthyläther
und . Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20° und 130° und dauert
etwa 1 Stunde bis 20 Stunden. Das bei der Reaktion verwendete. Azid i-st vorzugsweise -Ammonium- oder ein Alkaliazid, wie z.B.
Natrium- oder Lithiumazid; es können jedoch gegebenenfalls auch
andere Azide, wie z.B. Aluminiumazid oder die Azide von stickstoffhaltigen Basen, wie z.B. Mono-, Di-, Tri- und Tetramethyl
ammonium-, Anilinium-, Morpholinium- und Piperidiniumazide,
verwendet werden. V/ird ein anderes Azid als ein Alkaliazid verwendet, so kann es in der Reaktionsmischung durch doppelte
Umsetzung hergestellt werden. Die Reaktion, wird gegebenenfalls in Anwesenheit eines Elektronenacceptors, wie z.B.
Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Äthylsulfonsäure oder Benzolsulf onsaure durchgeführt. Die Reaktion kann auch unter Verwendung
von Stickstoffwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 20° bis 150° in einem geeigneten Lösungsmittel unter mehr
als atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Wird ein anderes ' Ä'thylenglykoläthylmethyläther
2 0 9 8 8 6/138 0
Azid als Stickstoffwasserstoffsäure verwendet, z.B. Natriumazid,
so wird als Reaktionsprodukt das entsprechende Tetrazolsalz erhalten. Dieses Salz kann durch Behandlung mit einer starken
Säure, wie z.B. Salzsäure, einfach in die freie Säure umgewandelt werden. Es wird angenommen, dass das Verfahren (d) über
eine Verbindung der Formel XV verläuft:
HN=NX
Λ *} ^k A R "7
in der R , R , R , R , R , R und X die obengenannten Bedeutungen
besitzen.
Die Cyclisierung des Verfahrens (e) kann unter den gleichen Bedingungen
wie das Verfahren (a)(i) durchgeführt werden.
Bei dem Verfahren (f) wird vorzugsweise ein Acetal der Verbindung
der Formel XVIII verwendet, z.B. ein Dialkylacetal, wie ein Dimethylacetal. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei
erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 100° und 200°, in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert.ist,
wie z.B. Xylol.
209886/1380
Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V:
12 4 5 '
in der A , A , R , R und Z die obengenannten Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel VI:
• 7
VI '..
12 3 7
in der R , R , R , R1 und Y die obengenannten Bedeutungen besitzen,
unter den Bedingungen des Verfahrens (b) umsetzt.
1 2
Verbindungen der Formel II, bei denen A und A für ein Paar
der Gruppen -OH und -COCHpCOCOR stehen, und insbesondere
A - O 'S* r
die-Verbindungen, bei denen unter den Resten R , R , R^ und R'
u stellt
kein benachbartes Paar die Gruppen -OH und.-COGH, dar, können
auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der
Formel VII:
Formel VII:
VII
CH3CQ
OXQ
2098 86713 80
fNSPECTEO
12 3 4 5 7
in der R , R , R , R , R , R und X die obengenannten Bedeutungen
besitzen, mit einem Dialkyloxalat, wie z.B. Diäthyloxalat,
in bekannter Weise umsetzt.
1 2
Verbindungen der Formel II, bei denen A und A- für ein Paar
der Gruppen -0-C(COOM)=CH-COOM und -H stehen, und insbesondere
12 3 7
Verbindungen, die unter den Resten R , R , R und R keine
einem Wasserstoffatom benachbarte Gruppe -OH enthalten, können
hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII:
0X0
Λ *2 1^ * A Ej *7
in der R , R , R , R , R , R und X die obengenannten Bedeutungen
besitzen, in bekannter Weise mit Acetylendicarbonsäure oder einem Ester derselben umsetzt.
Verbindungen der Formeln VII und VIII werden erhalten, indem
man eine Verbindung der Formel IX oder X:
HO
IX
209886/1380
ORIGINAL INSPECTED
auf die für das Verfahren (b) beschriebene Weise mit einer Verbindung
der Formel XI verbindet:
■ i>7-
Ί O ^? A Cn
In allen diesen Formeln besitzen die Reste R , R , R , R , R ,
7 ■
R , Z und Y die obengenannten Bedeutungen.
Verbindungen der Formel XIV können hergestellt werden, indem man das entsprechende 2-Carboxyamid dehydratisiert, wobei man,
z.B. Pho3phor_joxychlorid als Dehydratisierungsmittel verwendet.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von wenigstens einem molaren Äquivalent des Dehydratisierungsmittels pro Mol
Carboxyamid durchgeführt. Reagiert das Dehydratisierungsmittel mit einem der Reste R , R , R , R^", R , R' oder X (z.B. mit
einem Substituenten, .der eine -QH-Gruppe enthält), so muss das
Dehydratisierungsmittel in solcher Menge verwendet werden, dass es ausser für die Hauptreaktion auch für diese Nebenreaktion
ausreicht. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines fjäurebindenden Mittels, z.B. Triethylamin, erfolgen. Die Reaktion
kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. N-,IT-Dimethylformarnid,
Dirnethylsulfoxyd, Pyridin, Benzol oder Hexamefchylphosphoramid,
durchgeführt werden, oder es kann ein Überschuss an Dehydratisierungsmittel als Reaktionsmedium Verwendung
finden. Die Ueaktionstemperatur kann zwischen etwa Ö°
2 0 9 B ß 6 / T 3 8 0
-H-
und 200° liegen und hängt von dem gewählten Dehydratisierungs·
mittel ab. Bei Verwendung von Phosphoroxychlorid wird eine Temperatur zwischen 0 und 100° bevorzugt.
Die 2-Carboxyamide können in bekannter Weise hergestellt werden,
indem man die entsprechenden 2-Carbonsäureester mit Ammo^-
niak unter Verwendung von z.B. einem Alkanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0° und 120° umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln V, VI, XI, X und XVIII sind entweder
bekannt oder werden aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt, wobei ebenfalls bekannte Verfahren Anwendung
finden. Verbindungen der Formel XVI werden mittels des oben beschriebenen Verfahrens (f) und Verbindungen der Formel XVII
durch eines der Verfahren (a), (b) oder (c) hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I und, falls erförderlich, ihre Zwischenprodukte können mittels bekannter Verfahren aus den
Reaktionsmischungen gewonnen werden.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen E für eine Carboxy-
1 2 "5 7 gruppe und ein benachbartes Paar der Reste R , R , R und R
.für (1) eine Gruppe -OH und V/asserstoff oder (2) eine Gruppe. -OH und eine Gruppe -COCH^ steht, sind geeignete Zwischenprodukte für eine, gemäss dem oben beschriebenen Verfahren (a)
herzustellende Verbindung der Formel XII:
2UÜÖÖ6·/ 1380
HOOC
OXO
COOH
4 5
in der R , "R und X die obengenannten Bedeutungen besitzen und
in der R , "R und X die obengenannten Bedeutungen besitzen und
3 7
R und R die verbleibenden Gruppen der oben definierten Reste
R und R die verbleibenden Gruppen der oben definierten Reste
R1, R2, R·5 und R^ sind. Die Verbindungen der Formel XII und
ihre Natriumsalze sind, bei einer Dosierung von 1 bis 50 mg, geeignete Mittel zur Erleichterung oder Verhinderungen von
allergischen Obstruktionen der Atemwege, z.B. Mittel zur Behandlung
von allergischem Asthma.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch brauchbaren
Derivate, z.B. ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze, Ester und Amide, wie ihre Natriumsalze, ihre niedrigen Alkylaminsalze,
z.B. Äthylaminsalze, und ihre hydroxysubstituierten
niedrigen Alky!aminsalze, sind aufgrund ihrer pharmakologischen
Eigenschaften ebenfalls geeignet. Die Verbindungen sind insbesondere Gegenmittel gegen die langsam reagierende Substanz
der Anaphylaxe (SRS-A) oder deren pathologische Effekte, wie sich aus ihrer,.in dem Versuch des Beispiels A ermittelten
Wirksamkeit ergibt.
Wie in Beispiel A beschrieben., wirken die Verbindungen auch den
Effekten von SRS-A entgegen, die bei der Antigenreizung von
20 988 6713 β 0
zerkleinerter, sensibilisierter Lunge auf einen isolierten Meerschweinchendarin erhalten werden. Die Verbindungen besitzen
bei gleicher Dosierung die gleiche Verwertbarkeit wie die Verbindungen der niederländischen Patentschrift 6 811 740.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlungen von Störungen,
die durch SRS-A hervorgerufen werden, wie Hautaus-? schlage, Heuschnupfen und Behinderungen der Atemwege, z.B.
Asthma.
Bei den obengenannten Verwendungszwecken hängt die verabreichte Dosis selbstverständlich von der verwendeten Verbindung,
der Anwendungsart und der gewünschten Behandlung ab. Zufriedenstellende Ergebnisse werden jedoch im allgemeinen erhalten,
wenn pro Kilogramm Körpergewicht täglich etwa 1 mg bis etwa 10 mg verabreicht werden; das Medikament wird vorzugsweise
auf 2 bis 4 Dosierungen pro Tag verteilt oder als Mittel mit Langzeitwirkung verabfolgt. Bei grösseren Säugetieren beträgt
die tägliche Gesamtmenge etwa 50 mg bis etwa 700 mg, und um eine geeignete Dosierungsform zu erzielen, werden etwa, 12 mg
bis etwa 350 mg der Verbindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel vermischt. Die
Verbindungen können während oder vor Eintreten der zu behan-. delnden Störung verabreicht v/erden.
20UG»6/Ί 380
Die Verbindungen können in Mischung mit einem pharmazeutisch
brauchbaren Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht
werden, wobei die Zusammensetzung des Präparates von vielen Faktoren, einschliesslich der zu behandelnden Störung,
abhängt. Die Verbindungen können parenteral eingenommen, inha-
jörtlichj
liert oderraufgetragen werden.
liert oderraufgetragen werden.
Die vorliegende Erfindung schafft ausserdem ein Verfahren zur
Herstellung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes der Verbindung der Formel I, wobei eine Verbindung der Formel I, ein
Ester, ein Amid oder ein anderes Salz dieser Verbindung mit einer geeigneten Base, z.B. einer Natriumbase, oder mit einem
geeigneten Salz durch ein metathetisches Verfahren behandelt
wird.
Als spezifische Gruppe werden Verbindungen der Formel I geschaffen,
bei denen E für eine Carboxygruppe steht und kein benachbartes Paar der Reste R , R , R und R' für (1) eine
Gruppe -OH und -Wasserstoff oder (2) eine Gruppe -OH und eine
Gruppe -COCH, steht. Die Verbindungen, bei denen die Gruppe"
-0X0- in 7-Stellung mit der Chromongruppe verbunden ist, werden
ebenso bevorzugt wie die Verbindungen, bei denen E für eine .Tetrazolgruppe steht.
5 /L
Vorzugsweise steht R für Wasserstoff und R^ für Wasserstoff
oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkenylgruppe. Weiterhin wird bevorzugt, dass sich der Rest R in 6- oder 8-Stellung
befindet. . ·
2 0 9 8 8 6/1380
12 3 Vorzugsweise stehen nicht mehr als drei der Reste R , R , R
7 ■ ' 1 2 "3
und R für andere Gruppen als Wasserstoff. Die Reste R , R , R ,
4 5 7
R , R und R besitzen vorzugsweise folgende Bedeutungen: Wasserstoff,
Hydroxygruppen, niedrige Alkoxygruppen, niedrige durch
Phenylgruppen substituierte Alkoxygruppen, niedrige Acylgruppen
(z.B. niedrige Alkanoylgruppen, niedrige Alkenoylgruppen oder niedrige Alkenoylgruppen, die durch eine Aminogruppe oder eine
Mono- oder Di-niedrigalkylaminogruppe substituiert sind), Aminogruppen,
niedrige Acylaminogruppen (z.B. niedrige Alkanoylaminogruppen), niedrige Alkenylgruppen, Halogen (z.B. Chlor, Brom
oder Jod) und niedrige Alkylgruppen.
Beispiele für bestimmte Werte der Reste R1, R2, R^, R^, R* und
7
R sind Wasserstoff und Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyl-, Dimethylaminoacryloyl-, Amino-, Acetylamino-, Allyl-, Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppen.
R sind Wasserstoff und Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyl-, Dimethylaminoacryloyl-, Amino-, Acetylamino-, Allyl-, Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppen.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen R5 für Wasserstoff, R für Wasserstoff oder eine Propyl-
oder Allylgruppe, R' für Wasserstoff, R für Wasserstoff oder
ο
eine Propyl- oder Allylgruppe, R für eine Hydroxygruppe und
eine Propyl- oder Allylgruppe, R für eine Hydroxygruppe und
R für eine Acetylgruppe stehen.
Die Gruppe X ist vorzugsweise eine geradkettige Alkylengruppe mit z.B. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch
eine Hydroxygruppe substituiert sein kann.
209886/1380
_. 19 -
Unter der Bezeichnung "niedrig" sind Gruppen zu verstehen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. . .
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden
Erfindung,
Beispiel, ,1 ? Zr/5*"..(,4t A<?etyi^3~h.ydroxyphenoxy)--pentylo:xy7-4-oxo~
In eine Klschttng aus 34 Teilen 1-, 5-Dibrompentan, 9,2 Teilen
Kaliumcarbonat und Ö, 5 !eilen Kaliumiodid in 100 Teilen trockenem
Iceton, wurde tropfenweise eine lösung von 20 Teilen Eesacetopnenon
in 100 Teilen trockenem Aceton eingerührt, worauf die Mischung 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde*
Dann wurde die Mischung in heissem Zustand filtriert und die anorganischen
Salze mit heissem Aceton gewaschen» Die Acetoniösung
wurde eingedampf-t und liess ein Öl zurück', das mit 200 Teilen
Diäthyläther verrieben wurde. Der unlösliche feststoff wurde
filtriert und die ätherische Lösung mit 2 1/2 $iger Hatriumhj^droxylösung
extrahiert, mit Vfasser gevraschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und von demlösungsmittel befreit,
'wodurch ein Öl zurückblieb,, das beim Stehen fest" wurde» Der
Feststoff wurde aus IMS umkristallislert und: lieferte ;T3,6 Teile
4"r(5~BrOiiipentyioxy)-2-nydroxyacetophenon in. Porm farbloser
Nadeln, ρ = 63,5-65°. '
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Ana] 706, C 13H17BrO,.: Ber» Gef, ■
C 51,83 # 52,2 $>
H 5,65 % 5,81 i>
(b) Äthyl~7-/5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
Eine Mischung aus 3,05 Teilen 4-(5-Brompentyloxy)-2-hydroxyacetophenon,
2,34 Teilen Athyl^-hydroxy^-oxo^H-i-benzopyran-2-carboxylat,
1,38 Teilen Kaliumcarbonat und 0,5 Teilen Kaliumjodid in 200 Teilen trockenem Aceton wurde 24 Stunden eum Rückfluss
erhitzt. Die Lösung wurde in heissem Zustand filtriert, und die anorganischen Salze wurden mit heissem Aceton gewaschen«
JDas Lösungemittel wurde entfern.t, wodurch ein gelber Feststoff
zurückblieb, der mit Wasser und Äther gewaschen wurde» Der unlösliche gelbe Peststoff wurde aus Äthylalkohol auskristallisiert
und lieferte 3,3 Teile Äthyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxjr7-"4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
in Form blassgelber Nadeln; P = 136-137°.
Analyse ^g^gQg' Ber. Gef»
C · 66,05 % 66,05 #
H 5,77 % 5,74 *
•(c) 7-Z5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pent.vloxy7-4-oxo-4H-1-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 2,0 Teilen Äthyl-7-^5-(4-acetyl-3-hydroxy-
phenoxy)-pentyloxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat in
100 Teilen Äthylalkohol wurden 2,ο Teile Natriumbicarbonat ge-
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geben, und die Mischung wurde 2 Stunden auf dem Dampfbehälter
zum Sieden erhitzt. Während dieser Zeit wurde Wasser zugegeben, und man liess den Äthylalkohol abdampfen.
Die wässrige Lösung wurde filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert und lieferte einen weissen Peststoff, der
filtriert und aus Äthylalkohol und Dioxan auskristallisiert wurde; es wurden 1,6 Teile 7-/5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)~
pentylox^7-4-oxo--4H-1-benzopyran-2-carbonsäure in Form weiss-
licher Nadeln erhalten; P = 226-228°.
br . ■
Analyse G 25^22^8i Ber. Gef.
0 64,78 Io 64,4 # H * 5,20 /α 5,34 Io
(d ) 7-/5- (4-Ace tyl-3-hydroxyphenoxy) -pentyloxy/^-oxo-^H-i -benzopyran-2-oarbonsäurenatriumsalz
Eine Mischung aus 3,35 Teilen 7-?/5~(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxyj7-4-oxo~4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
und 0,66 Teilen Natriumbicarbonat in 200 Teilen Wasser wurde erhitzt, um eine
Lösung zu bewirken. Die Lösung wurde in heissem Zustand filtriert;
beim Abkühlen kristallisierte ein weisser Peststoff aus. Dieser wurde filtriert, mit eiskaltem Wasser gewasöhen und
■im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und lieferte . 3,0 Teile 7-/5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentylox;£7--4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbönsäurenatriumsalz;
P =210° (unbestimmt).
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ArdLyse C0AJaOn . 1/2 H 0O; Ber. Gef.
—■■■■■* if ^—2 ι 8—' ά— ———-· ' '
C 60,4 °ß> 60,7 $>
H 4,81 % 4,57 1>
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden; es
wurden die in Tabelle I zusammengefassten Verbindungen und ihre Natriumsalze hergestellt.
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gabel!β. Ι
"Verbindung ■ Analyse.,· 3>_ , 3?V O* Analyse des Natriumsalzes
8-Allyl-7-Z5-(4-aGetyl-2- C2Q?%008 T96-197 , ,
allyl-3-3iydroxypiienoxy):- BeJ . rj - gs 76 E - 5 97
pentyloxy/-4-OXo-^H-1~ G-e·""*·■ C » 68* Q1 H = 6 08'
benzopyran-2-G-arbonsäure ' i?'y r
-7-Z5-(4-acetylphenoxy)- G26H26O7 , 201-203 O26H25HaO7.1/2H2O
• C^ —j ί\ Q ί^ O "W -*·· ί-ϊ QA CLg~P · Γ"' — £\ ^ /1 Ρΐ Ό" — Ε% OO
8-Allyl-?^-(2-aGetyl- G26H26Og T71-174 ' ' , '
co 3-nyd3?Oxyphenoxy)-pentyl- Be . G _ 6r 0 H - κ g2 ^
o> OX27-4-OXO-4H-1-benzo- S*'''2 § ~ IΛ
J pyran-2-carbonsäure
-^. 8-Allyl-7-Z5-(4-acetyl-/ C26S27]SrOw*. 1/2
cd amino phenoxy )-peiityl0X27-
ο 4-oxo-4H-1-ben2Opy^an-2-carDonsaure
| 5, | 80 | 1 | 26-1 | 28 | C26 | H26MaO | T | H2O | = 5 | ,54 | |
| H = | 95 | Ber | .: G = | 61 | = 2 | 77 | |||||
| K = | 5» | 75 | = 5 | ,28 | |||||||
| H = | 2, | 84 | Ge £ | • C — | 61 | ,8 H | = 2 | ,62 | |||
| ■π * | |||||||||||
7-£5- (4-Ac e tylpiienoxy) - GwH2 2-0T 219-2
pentylox^7-4-O3£o-4H-1- JJ ρ'
benzopyran-2-ca^onsä^e
Q^Z^Ör* 155-157 C«PH«-NaO7.1/2 H9O
Β·*.', 0- 66,5* H - 5,57 ■ B.r.1 0-61,5 H -.5,13
eft C = 66,45 E = 5,67 Sef.rO = 6T,7 H = 4,94
| Ol | O | in ex» | O | ino | O | CTiO | O | VO | KA |
| Q) | CM | CM CM | CNJ | CM | CNl | ||||
| W | W | in in | W | in VD | j Cj | Il | VO | ||
| H | • | in in | • | W | |||||
| cd | 0- | CNJ | Il Il | CNJ | Il Il | VD | Il | ||
| co § |
O | Il Il | \ | W W | "\_ | WW | O | W | |
| •Η | cd | W W | χ— | cd | |||||
| fa | Sz; | « | |||||||
| -I3 | in | to | r— τ— | VD | 0- | ||||
| cd | CM | O | fT\ t— | O | -φ co | CM | τ— | ||
| W | •ς}- CO | cd | » ·> | cd | W | VO | ·> | ||
| co | t^ | T— ^— | Jz; | in "^- | in | in | |||
| CQ | CM | in UA | in | VO VO | LfA | VDVO | CM | Il | VD |
| O) | O | VDVO | CM | O | |||||
| *ö | tn | Il Il | W | Il Il | CNJ | O | Il | ||
| m | Il Il | ' VD | Ο | ||||||
| Q) | *— | CM | O O | CM | O O | Τ | O | ||
| CO | I | OO | O | O | Ι | * | |||
| >>, | CM | O | ·· ·· | ·· ·· | U | ·· | |||
| Η | L(A | ·· ·· | VO | * · | 0- τ— |
Q) | • | ||
| cd | • · | τ— | fa C|_( | W | «Μ | ||||
| I | Q) Q) | Q) (D | α> | ||||||
| Q) Q) | mc* | t— | WCJ5 | ||||||
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| in in | in in | VD VO | W | νο | |||||
| in in | Il Il | Il Il | Il | ||||||
| Il Il | WW | WW | W | ||||||
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? O !) I; M ti / Ί 3 8
Beispiel 5; 8~Allyl-7~/5-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-2~tiydroxypropoxy7-4'-o3Co-4H-1-benzopyran-2*-carbonsäure
" ' .
(a) 3*--Allyl-4-(2,3--epoxypropoxy)-2-hydroxyacetophenon
Zu einer Lösung aus 19,2 Teilen 3-Allyl-2,4-diliydroxyacetophenon
und 24,0 Teilen 1-Chlor-2,3-epoxypropan in 15 Teilen
Äthylalkohol, die zum Rückfluss erhitzt wurde, würde eine Lösung von 6,6 Teilen Kaliumhydroxyd in 5,0 Teilen Wasser und
25,0 Teilen Äthylalkohol tropfenweise zugerührt, und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt.
Darm wurden \7asser und Äther zugesetzt, worauf die Ätherschicht
abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert; und von dem Lösungsmittel befreit wurde; es wurde ein gelbes Öl erhalten.
Dieses Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, und lieferte 16,1 Teile 3-Allyl-4-(2,3-epoxypropoxy)~2-hydroxyacetophonon
in Form eines weissen Feststoffes; F = 66-67,5°.
Analyse C. .ELgO.: Ber.
Ge f.
G 67,73 Io 67,6. "/o
II 6,50 °/o 6,21 y£
In eine Lösung von Natriurnäthoxyd in Äthylalkohol, du; au ο 2', 3
Tollen Natrium und 50,0 Teilern Äthylalkohol hergestellt v/orekm
war, wurde eine Aufschlämmung aus 4,8 Teilen 3-Allyl-2,4~dihydroxyacetophenon
und 9,15 Teilen üiäthyloxalat in 50,0 Teilen
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Diäthyläther eingerührt. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rühren
2um Rückfluss erhitzt.
Es wurden Wasser und Diäthyläther zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert
und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und von Lösungsmittel befreit, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde
in Äthylalkohol gelöst und mit 0,5 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten zum Rückfluss
erhitzt. Darin wurde das Lösungsmittel entfernt und das zurückbleibende Öl in Äthylacetat gelöst und mit einer Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zu "einem gelben Feststoff eingedampft, der aus Diäthyläther
aurskt'istallLsiert wurde und 3,6 Teile Äthyl-8-allyl-7-hydroxy-4-c
>xo-4H-1-bonzopyran-2-carboxylat in Form eines gelben Feststoffes
lieferte; P - 164-165°.
C 65,6 j6 65,1 $>
II 5,15 $ 4,98 #.
(°) 8-M.lyl-7-/3-(4-aco tyl-2-all.yl-'5-hydrox:y phenoxy)-2-hydroxyp ro poxy/-4-oxo-4 H-- 1 - b ο uz ο pyx"in-2-c carbonsäure
Zu einer liösung von 5,5 Teilen Äthyl-8-allyl-7-hydroxy-4-oxo-411-l-benf',opyran-2-carboxy
Lat und 5,0 Teilen 4-(2,3-Epoxypropoxy)· 5-ai Lyl-2-hydroxyacti bophenon in 5Ü Teilen Dimethylformamid wur-
2 U y B Ö G / 1 3 8 0
den 0,5 Teile Benzyltrimethylammoniumhydroxyd gegeben,und die
Mischung wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das in Äthylacetat gelöst, mit 0,5-N-Natriumhydroxyd
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft wurde.
Das verbleibende Öl wurde in Äthanol gelöst und durch Sieden
mit einer wässrigen Lösung von ITatriumbicarbonat hydrolysiert.
Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesä.uert. Der ausgefällte
Peststoff wurde abfiltriert und zu 50 Teilen einer gesättigten liatriumbicarbonatlösung gegeben, wodurch eine Ausfällung
des unlöslichen Uatriumsalzes' erhalten wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit 10 Teilen kaltem Wasser gewechen
und der so erhaltene weisse Feststoff in heissem Wasser gelöst"
mit mit verdünnter Salzsäure angesäuert; es wurden 3,0 Teile 8-Allyl-7-/V(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-2~
hydroxypropox£7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure erhalten,
die aus Benzol in Form eines blassgelben Feststoffes auskristallisierten;
F = 105° (unbestimmt).
Ber, Gef.
C 64,3' °/o 63,7 Io
H 5,37 Io 5,20 </a
2 U U }j H ti / 1 3 8 0
(d) 8-/aiyl-7-/3-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenox.y)--2·-
hydroxy pro jjoxy7-4-oxo-4H-1-benzo pyraii-2-car bonsäure--
n;i1 riumsalz
Eine Lö:-3ung von 3, S Teilen 8-Allyl-7-</3-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyp]ienoxy)-2-hydroxypropox^7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonaäure
und 0,584 Teilen Natriumbicarbonat in 500 Teilen
Wasser wurde gefriergetrocknet und lieferte 3,5 Teile 8-Allyl-7-/3-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropox^7~4-oxo-4II-1-benzopyran-2-carbonsäurenatriumsalz in Form eines
weissen Peststoffes; F = 249-251°.
Wasser wurde gefriergetrocknet und lieferte 3,5 Teile 8-Allyl-7-/3-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropox^7~4-oxo-4II-1-benzopyran-2-carbonsäurenatriumsalz in Form eines
weissen Peststoffes; F = 249-251°.
Analyse Cg^Hpt-NaOr,: Ber« Gef,
C 62,8 $> 62,7 %
H 4,88 $ 4,90 1>
H 4,88 $ 4,90 1>
Dei spiel 4
Das Verfahren des Beispiels 3 v/urde wiederholt, wobei mit den
entsprechenden Ausgangsmaterialien die in Tabelle II zusammengefassten Verbindungen und ihre Katriumsalze hergestellt wurden.
209öOb/1380
Verbindung Analyse, jo ' ' ff, 0O Analyse des Uatriuiasalzes
7-Z3-(4-Acetyl-2-hydroxy- C21H18O9,1/2 HpO 251-252
phenoxy)^-hydroxypropoxs/- χ, . J_ rq fi H _ uq
4-oxo~4H~1-benzopyran- *ev" υ ~ 5y'b Ά ~ 4'4y
2-carbonsäure Gef.: C = 60,0 H = 4,28
isj . '8-Allyl-7-/3-(4-Acetyl- C2AH22°Q·1/2 H2° 2°5 C?4H2
ο 3-nydroxyp3aenoxy)-2- Ber.: C= 62 2 H = 4 97 Ber.:'c =^58^3 H =
i-benzopyran-2-Garbonsäure
ΰο ■ ■
ΰο ■ ■
7-Z3-(4-Acetyl-3-liydroxy- G 2AH22°q'1 1/2
_ 2-allylphenoxy)-2-liyaroxyr BeJe. c% 5g q H = 5 iq
cj propox^/-4-oxo-4H-1-benzo- &ef · C =
co pyran—2— 1 "
'
y^
2-propylphenoxy)-2--
propox2/-4-oxo-4H
ran-2-carbonsäure
4-0xo-8-propyl-7-^- C25H28°7
(2-propylphenoxy)~2- BeJ . c - 68 17 H - 6 41
hydroxypropoxZ7-4H-1-benzo- iJ^Z Ξ § = Ιτ',βΤ H = I^B
pyran-2-Garbonsaure ■ ^1=·1-·· u' »u' iJ- "»^"
4-0x0-7-/3-(2-propylphen- C22H22O7 174-175
oxy)-2-hydroxyproppx27-4H- Be . '__ g6
i-benzopyran-2-carbonsäure gSÜc=^;
| 19 95 |
120-1 | 25 | C27 | H29NaO9 | .1 | 1/2 | |
| = a', | Gef | *.: C = | 59 | ',44 | |||
| 22 | 206-1 | 07 | |||||
| - i; | |||||||
| 129-1 | 30, | ||||||
benzopyran-2-carbonsäure ^%· * £ ~ ^'^ ii ~ ^i ' -<l
7-Z5-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxypropox;£7-'4-oxo-
4H-1 -benzopyran-2-carbon säure
7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-
2-propylphenoxy)-2-hydroxy-
propox£7-4-oxo-4H-1-
benzopyran-2-carbonsäurehemihydrat
7-^3- (4-Ace tyl-3-hydroxy-·
2-propylphenoxy)-2-hydroxypropox^7-4-oxo-6-propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
AnalyseT
Ber.;' C Gef.: C Analyse des !Taxriuinsalzes
66,66 H 66,38 H
H2O
C24H24O9.1/2
Ber.: C = 61,90 H Gef.: C = 61,89 H
C27H30O9
Ber.: C = 65,06 H Gef.: C = 64,93 H
4-0xo-6-propyl-7-/3-(2-propylphenoxy)-2-hydroxypropox27-4H-1-B
. c . benzopyran-2-carbonsaure Gef*· C
C21H20O7
C25H28O7
5,09
5,24
5,37 5,10
6,02 6,08
H = 6,4 H = 6,4
7-/2-Hydroxy-3-(2,4-dime
thylphenoxy)-propox^Z-4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
Ber.! C = 65,6 Gef.: C = 65,4
H H
5,2 5,3
181-183
194-195
215-216
179-181
C25H27NaO7-I 1/2 H2O
Ber.: C = 61,4 H= 6,1
Gef.:- C = 61,9 H.= 6,0
C21H19NaO7.2 1/2 H2O
Ber.: C = 5€,1 H = 5,3
Gef.: C = 56,2 H = 5,4
7-^-(2.4-Di-tert.-bu-fcylphenoxyj
-2-nydr oxypropoxyJ7-4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
7-/3- (2-ter-t. -Butylphenoxy)-2-hydroxypropoxy.7-4-
όχο-'ΊΗ-1 -benzopyran-2-c.arbonsäure
| Analyse, <fo | °7 | H =.6,9 H = 7,0 |
ϊ\ 0C | Analyse des Hatriumsalzes | JUaOn.1 1/2 5 9 |
H2O |
| C27H30 | C = 69,2 C = 69,6 |
- | 227-228 | C?7H?< | C = 62,7 0 = 62,6 |
H = 6,2 H = 6,6 |
| Ber. : Gef.: |
O7.H2O | H = 6,0 H = -6,1 |
Ber.: Gef.: |
5HaO7.3/2 H2 | 0 | |
| °^H?4 | C = 64,2 C = 63,9 |
157-158 | C23H3, | C = 59,9 C = 60,4 |
H = 5,65 H = 5,7 |
|
| Ber.: Gef.: |
Ber.: Gef.: |
|||||
Beispiel 5 t 7-/5-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-7-yloxy)-pentyloxy/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
(a) 7-(5-Brompentyloxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran^-carbonsäureäthylester
. .
Es wurden 20 Teile 7-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäureäthylester
mit 40 Teilen Dibrompentan und 12 Teilen Kaliumcarbonat in 600 Vol.-Teilen trockenem Aceton verrührt und zum
Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen dauerte 18 Stunden; dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert. Das Acetonfiltrat wurde
zur Trockne eingedampft und lieferte ein öl. Petroläther (40-60°) wurde zugegeben, und nach einiger Zeit verfestigte sich
das Öl langsam und lieferte einen klebrigen Peststoff. Dieses rohe Produkt wurde gereinigt, indem man es in Benzol löste
und langsam Petroläther (40-60°) zugab. Es setzten sich 10,2 Teile 7-(5-Brompentyloxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäureäthylester
in Form eines weissen Peststoffes ab; P = 72-78°, erhöht auf 78-79° (aus Petroläther 60-80°).
Analyse C^ YH1 ηΟ,-Br: Ber. Gef ,
C 53,3 $ 53,5 *
H 4,96 # 4,99 %
• (b) 7-/5-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-7-yloxy)-pentyloxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäureäthylester
Eine Mischung aus 4,6 Teilen 7-(5-Brompentyloxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäureäthylester,
2 Teilen Äthyl-7-hydroxy-
chromon-2-carboxylat,
1,8 Teilen Kaliumcarbonat, einigen Kaliumjodidkristallen und
209886/1.380
80 Vol.-Teilen trockenem Aceton wurde 20 Stunden auf einem
Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde
filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein öl erhalten wurde, das nach der Behandlung mit Petroläther (40-60°) 4,0 Teile eines festen rohen Produktes lieferte. Durch Kristallisation aus Äthanol wurden 2,9 Teile 7-/5-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-7-yloxy )-pentylox27-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäureäthylester erhalten; Ϊ1 = 113-116°.
Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde
filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein öl erhalten wurde, das nach der Behandlung mit Petroläther (40-60°) 4,0 Teile eines festen rohen Produktes lieferte. Durch Kristallisation aus Äthanol wurden 2,9 Teile 7-/5-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-7-yloxy )-pentylox27-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäureäthylester erhalten; Ϊ1 = 113-116°.
Analyse Qq6^24QS: Ber. Gef.
C 67,23 f° 67,1 %
H 5,21 /o 5,1£ 1°
(c) 7-/5-(4-0XO-4H-1-benzopyran-7-yloxy)-pentyloxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-1-carbonsäure
Eine Mischung aus 5 Teilen des Äthylester von Abschnitt (b),
5 Teilen Natriumbicarbonat, 70 Vol.-Teilen Wasser und 20 VoI.-Teilen Äthanol wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und gerührt. Die abgekühlte wässrige Lösung lieferte/beim Ansäuern 4,6 Teile der gewünschten Säure; ü1 = 228-232°.
5 Teilen Natriumbicarbonat, 70 Vol.-Teilen Wasser und 20 VoI.-Teilen Äthanol wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und gerührt. Die abgekühlte wässrige Lösung lieferte/beim Ansäuern 4,6 Teile der gewünschten Säure; ü1 = 228-232°.
Analyse 0 o A H01^O0; Ber. Gef.
C 66,05 fo 65,8 fo
H 4,62 <fo . 4,7 $
209886/1380
(d) 7-/5-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-7-yloxy)-1-benzopyran-1-carbonsäurenatriumsalz
Es wurden 0,69 Teile Natriumbicarbonat in kleinen Mengen zu 3,9 Teilen der Säure in 100 Vol.-Teilen Wasser gegeben. Die
Lösung wurde leicht erhitzt, bis die gesamte Säure praktisch gelöst war. Die neutrale Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet
und lieferte 3,6 Teile des gewünschten Natriumsalzes.
Beispiel 6; 7-/3-(4-0xo-4H-1-benzopyran-7-.ylox.y)-2-hydroxypropoxy7-4-oxo~4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
(a) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzop.yran-2-car bonsäureäthylester
Eine Mischung aus 10 Teilen 7-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäureäthylester,
15 Teilen Epibromhydrin, 6 Teilen Kaliumcarbonat und 150 Vol.-Teilen trockenem Aceton wurde gerührt und
18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein
fest werdendes Öl erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde in Äthylacetat gelöst, das mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen
wurde. Der getrocknete Äthylacetat-Extrakt lieferte nach dem Eindampfen 7 Teile des gewünschten Äthylesters; P = 124-127°.
Durch Kristallisation aus Äthanol wurden 6,3 Teile reiner Äthylester erhalten; P = 126-128°.
C 62,06 i> 62,2 $
H 4,86 i» 4,87 1>
209886/138 0
(b) 7-/5- (4-0xo-4H-1 -benzopyran-7-ylox.y) -2~hydroxypropoxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran--2-carbonsäure
Eine Mischung aus 7,16 Teilen 7-(2,3-Epoxypropoxy)-4-OXO-4H-1-
benzopyran-2-carbonsäureäthylester, 4 Teilen Athyl-7-hydroxy~
chromon-2-carboxylat,
12 Tropfen Triton B und 80 ToI.-Teilen Dimethylformamid wurde 6 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das.Dimethylformamid wurde abgedampft und das zurückbleibende Öl" sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein klebriger Peststoff erhalten wurde. Die Äthylacetat-Extrakte wurden mit Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und zu dem rohen Äthylester der gewünschten Säure eingedampft. Durch Kristallisation dieses Feststoffes aus Äthanol wurden 0,69 Teile des Ester erhalten; ]? = 152-156°.
12 Tropfen Triton B und 80 ToI.-Teilen Dimethylformamid wurde 6 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das.Dimethylformamid wurde abgedampft und das zurückbleibende Öl" sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein klebriger Peststoff erhalten wurde. Die Äthylacetat-Extrakte wurden mit Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und zu dem rohen Äthylester der gewünschten Säure eingedampft. Durch Kristallisation dieses Feststoffes aus Äthanol wurden 0,69 Teile des Ester erhalten; ]? = 152-156°.
Eine Mischung aus (Χ,.5 Teilen dieses Ester, 0,1 Teil Natriumbicarbonat,
8 Vol.-Teilen Wasser und 2 Vol.-Teilen Äthanol wurde 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die filtrierte Lösung
lieferte beim Ansäuern 0,4 Teile der gewünschten rohen Säure; ϊ1 = 220-225°. Durch Kristallisation'aus Äthanol wurden 0,36
Teile der Säure erhalten; F = 243-247°.
Analyse CooILgOr,; B'er. Gef.
C 62,28 1o 61,7 1° H 3,8 $>
3,8 1o
(c) 7-/3-(4-0XO-4H-1-benzopyran-7-yloxy)-2-hydroxypropoxy7~
4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäurenatriumsalz
Es" wurden 0,039 Teile Uatxiumbicarbonat zu 0,198 Teilen der
obigen Säure in ..12 Vol.-Teilen Wasser gegeben. Die Lösung wurde
209888/
solange leicht erhitzt, bis sie neutral war. Dann wurde die abgehülil te Lösung filtriert und gefriergetrocknet und lieferte
0,2 Teile des i-latriumsalzes.
Beispiel 7: 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propy!phenoxy)-2-
hydroxyprppoxy7-4-0X0-8-propyl-4H-1-benzopyran-
carbonsäure-tris-Chydroxymethylj-methylaminsalz-
monohydrat
Eine Lösung aus 0,121 Teilen I\ris-(hydroxymethy3.)*rinethylamin
in 25 Teilen Äthylalkohol wurde zu einer Lösung von 0,498 Teilen 7~/5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxyyr-4~oxo-8"propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
in 25 Teilen Äthylalkohol gegeben und die Mischung 5 Minuten auf einem
Dampfbad erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und es wurden 50 Teile Wasser zugegeben. Die Lösung wurde filtriert
und gefriergetrocknet und lieferte 0,6 Teile 7-</3~(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropox^7-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure-tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalzmonohydrat.
Analyse C 31H^1NOgJIgO; Ber. Gef.
C 58,31 1o 58,49
H 6,74 i> 6,64
N 2,19 # 2,18
209886/1380 8^ 0R|Q'Nal
Beispiel 8: 7-/5- (4-Acetyl-3-hydroxy-2~propylphenoxy)~propoxy7-4-oxo-8-propyl-4H-1--b.enzopyran-2--carbonsäure
(a) 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy~3-propylacetophenon
Eine Lösung von 7,2 Teilen Natriumhydroxyd in 100 Teilen Wasser wurde langsam innerhalb einer Stunde in eine unter .Rückfluss
stehende Mischung aus 144 Teilen 1,3-Dibrompropan, 35 Teilen
2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenqn und 300 Teilen Wasser eingerührt.
Die Mischung wurde 5 Stunden erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt
und die wässrige Phase-mit Chloroform extrahiert. Die
organischen Schichten wurden zusammengegeben und zu einem Öl eingedampft, das bei der Destillation eine Fraktion (KPq q2 =
32-36°),, die hauptsächlich aus 1,3-Dibrompropan bestand, und
eine Fraktion (Kp0 Q2 = 172-180°) lieferte, die aus 23,5 Teilen
4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon bestand.
(b) - 7-/3-(4-Ac etyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy/^-oxo-
i8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
Eine Mischung aus 1.6 Teilen
i-benzopyran-2-carboxylat, 23,5 Teilen 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon, 10,7 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumiodid und 300 Teilen trockenem Aceton wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann in heissem Zustand filtriert. Der Rückstand wurde mit heissem Aceton gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in Chloroform gelöst, mit einer 1
i-benzopyran-2-carboxylat, 23,5 Teilen 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon, 10,7 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumiodid und 300 Teilen trockenem Aceton wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann in heissem Zustand filtriert. Der Rückstand wurde mit heissem Aceton gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in Chloroform gelöst, mit einer 1
209886/1380
Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das hydrolysiert wurde, indem man es
eine Stunde mit einer wässrigen äthanolischen Lösung von 5,5 Teilen Natriumbicarbonat zum Sieden erhitzte. Die Reaktionsmischung
wurde mit etwa 8000 Teilen v/armem Wasser verdünnt und mit Äthylacetat gewaschen. Durch Ansäuerung der wässrigen Schicht
wurde ein Feststoff erhalten, der in 500 Teilen heissem Äthanol aufgenommen und mit einer verdünnten wässrigen Lösung von
Natriumbicarbonat versetzt wurde. Man liess die Mischung abkühlen,
wobei eine kleine Menge Äthanol zugegeben wurde, um eine Gelbildung zu verhindern. Es wurde eine gelatineartige Ausfällung
des Natriumsalzes erhalten, die abfiltriert und mit V/asser gewaschen wurde. Dann wurde die Ausfällung in Wasser suspendiert
und angesäuert und lieferte einen Feststoff, der nach der Uinkristallisation aus Äthylacetat 6,6 Teile 7-/3*-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy_7~4-oxo-8-propyl-4H-1-benzo-
pyran-2-carbonsäure ergab; P = 173-174°.
Analyse ^27H50°Gt Ber. Gef.
C 67,20 # 67,13 # H 6,27 $>
6,30 $>
(ο) Natrium-7-/5~(4-acetyl-3-h.ydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy7--4-0X0-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
Zu 5,0 Teilen 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxjr7-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuxe,
die in 200 Teilen heissem Äthanol gelöst waren, wurde eine Lösung von
209886/1380
223710Q
Q,870 Teilen llatriumbicarbonat in 30 Teilen V/asser gegeben«
Die Lösung wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne eingedampft,
worauf trockenes Benzol zugegeben und die Mischung erneut zur Trockne eingedampft wurde. Der so erhaltene beigefarbene
Feststoff wurde zu einem Pulver zermahlen und getrocknet und lieferte 5,0 Teile Natrium-7-^3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy_7-4-oxo-8-propyl-4H~1-benzopyran-2-carboxylat.
Beispiel 9 -——= „ ==r_
Die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen wurden gemäss dem
Verfahren des Beispiels 8 aus entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.
20 98 86/1380
Verbindung Analyse,
j°
F, 0C Analyse des Natriumsalzes
^-uxo-o-propyx—7- C0J-H00O,- 162—163 Coc-HO7J.<ia.v/'
/3-(2-propylphenoxy)- B c = ?0 ? H,= 6 65 Ber#. c = 67 2 H = 6 υ
propoxy7-4H-1-benzo- Q f Q = 70' H = 6 6 Gef G = 6? 5 H = 6 3
pyran-2-carbonsaure ' '
2 4-0xo-6-propy1-7-/3- C25H28°6 - 138-139 C25H27NaO5.1/2 H3O
oo (2-propylphenoxy)-prop- B c = ?0 ? H β 6 65 Ber#. c = 66^ H = 6 2
oc oXi7-4H-1-benzopyran-2- Q f Q = ?0 8 H = 6 6 Gef#. c = 66 55 H β 6^
cn carbonsaure
Beispiel 10; 8-(3-/2-tert «-Butylphenoxy/^-hydroxypropoxy)-4-QXo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
(a) 3-(2-tert.-Butylphenoxy)-1,2-epoxypropan
Zu einer Lösung von 40 Teilen o-tert.-Butylphenolj 75 Teilen ·
Epichlorhydrin und 40 Teilen Äthanol, die zum Rückfluss erhitzt wurde, wurde innerhalb von 10 Minuten unter Rühren tropfenweise
eine Lösung von 17»6 Teilen Kaliumhydroxyd in 66 Teilen Ätha- ·
nol und der geringstmöglichen Menge Wasser gegeben. Die Mi- ■
schung wurde 105 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und sorgfältig mit Äther extrahiert,
worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen^ über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft wurde» Durch
Destillation bei 144°/8 ™ Hg wurden 43 Teile 3-(2-tert,-Butyl™
phenoxy) -1,2-epoxypropan in Form eines klaren QIs erhalt en«,
Analyse Cj~H.joOoS MBero -- - .Gef.
C 75,7 $> 75*5 ίο
H 8,8 fo 8S9 f°
(b) 8- (3-/2-tert. -Butylphenoxy7-2-hydroxypropox.y) -4~oxo-4H-1 ~
benzop.yran-2-carbonsäure
Eine Mischung aus 16,7 Teilen Äthyl-8-hydroxy-4-oxo~4H-1-benzo-.pyran-2-carboxylat,
14,7 Teilen 3-(2-tert»-Butylphenoxy)-1,2-epoxypropan,
50 Teilen Dimethylformamid und 0,1 Teil Benzyl- · trimethylarrimoniumhydroxyd wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt,
zu einem dunkelbraunen Öl eingedampft und mit Äthylacetat behandelt, das dann mit einer 2 $igen Natriumhydröxydlösung und.
2 0 9 8 8 6/1380
V/asser gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft wurde.
Daa Öl wurde in einer Kieselsäure-Kolonne mit Chloroform als Bluierungamittel chromatographiert und lieferte einen gummiartigen
Peststoff, der dann mit einer wässrigen äthanolischen Lösung von Natriumbicarbonat zum Sieden erhitzt wurde. Die Mischung
wurde angesäuert und bildete einen Feststoff, der aus Äthanol umkriBtallisiert wurde und nach der Behandlung mit
Holzkohle 4,6 Teile 8-(3-/2*-tert.ButylphenoxyJ7-2-hydroxypropoxy>4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
in Form eines cremigen
Feststoffes lieferte; F = 227-228° (Zersetzung)
i · ' ■
] .Analyse 003Hg4O7 .1/2 HpO; Ber. Gef.
i · ' ■
] .Analyse 003Hg4O7 .1/2 HpO; Ber. Gef.
I C 65,6 $>
65,3 Io
H 6,1 # 6,0 °/o
(c) Katrlum-8- (3-/2"- tort«-Butyl phenpxy7-2-hydroxypropoxy) -4-OXO-^H-I-benzopyran-2-carboxy1atsesquihydrat
Zu einer heiesen Lösung von 4,328 Teilen 8-(3-/2-tert.-ButylphenoxyJ7~2-hydroxypr
opoxy) -4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure in 250 Teilen Äthanol wurde eine Lösung von 0,882 Teilen Natriuinbicartoonat
in 50 Teilen Wasser gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde filtriert und abgekühlt und lieferte nach dem
Sammeln und Trocknen über Phosphorpentoxyd 4,0 Teile Watriumi.'8-(3»*4/2-tert.-Butylphenox27~2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-oarboxylatsequihydrat.
Analyse Οη^Ι^ΪΙ&Οη.3/2 Η,-,Ο: Ber.t Gef.
" CJ'-'C.J' " ( C— ——■—— ————
C 59,9 $ 59,8 $>
H 5,6 i> 5,8 $»
2 0 9886/1380
Gemäss dem Verfahren des Beispiels 10 wurden die in !Tabelle
IV zusammengefassten Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.
209886/1380
8-/2-Hydroxy-3-(2-jodphenoxy)-propoxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbon-
8-/3-(2-n-Butylphenoxy)-2-hydroxypropoxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbon-
—» säure
8-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propox^7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbon-
| H15IO | Tabelle | 7 | •IV | 3,1 | 3 | 200-201 | Analyse des Natriuinsalzes | 14INa0 | 7.i/2 | H2O | 5 | H = | 2,9 | |
| .: C | 1" | = 47,4 | 26, | C19H | : C = | 44,4 | H = | H = | 3,0 | |||||
| Analyse, | 3,3 | 3 | Ber. | : C = | 44,4 | H = | ||||||||
| C19 | .: C | = 47,4 | H = | 26, | Gef. | H = | ||||||||
| Ber | I = | H = | ||||||||||||
| H24°7 | TT — | 5,9 | 157-158 | .2 H2C | 5,7 | |||||||||
| Gef | .: C | = 66,9 | I = | 5,9 | C25H | : C = | 58,8 | 5,7 | ||||||
| .: C | = 66,9 | Ber. | : C = | 59,2 | ||||||||||
| C23 | H22O7 | H = | 5,6 | 160 | Gef. | 21Ua07 | .H2O | 5,25 | ||||||
| Ber | .: C | = 66,3 | H = | 5,6 | C22H | : C = | 60,3 | 5,45 | ||||||
| Gef | .: C | = 66,2 | Ber. | : C = | 59,9 | |||||||||
| C22 | H = | Gef. | ||||||||||||
| Ber | H = | |||||||||||||
| Gef | ||||||||||||||
rs> co
~ 45 -
22371Ö0
Beispiel 12. j, ■ 8-(3,-/2^^^1^,1^
benz.opyran^g-oa.rbonsa.ure
Eine Lösung von 30 !Teilen ο-η-Butylphenol in 150 Teilen trocke-»
nem Aceton wurde innerhalb von 5 Stunden tropfenweise in eine unter Rückfluss stehende Suspension von 80,8 Teilen 1,3«-ii)i'broiiipropan,
27,6 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,5 Teilen
Kaliumjodid in 170 Teilen trockenem Aceton eingerührt«
Die Mischung wurde weitere 16 1/2 Stunden 2um Rückfluss erhitzt
und filtriert. Der Rückstand wurde sorgfältig mit heissem Aceton gewaschen, worauf die kombinierten filtrate zu einem Öl
eingedampft wurden, das in Äther gelöst, mit einer 10 $igen
ÜfatriumhydroxydlÖsung und Wasser gewaschen, getrocknet und.eingedampft wurde. Der Rückstand wurde bei 16Ö-167°/1O mm Hg destilliert
und lieferte 33 Teile 3i-Brompropyl-2-n-butylphenyläther
in Form eines klaren Öls*
(b) B-/3,~ (2-n-Butylphenoy.y) ,Garbonsäurg
Ein kleiner, fingerhutartiger poröser Einsatz, der 11,7 Teile
Athyl-S'-hydroxyH-oxo^H-i -benzopyran-2-carboxylat enthielt,
"wurde in eine Soxhlet-Torrichtung .gegeben; durch das Kondensat
wurde der Inhalt des Einsatzes in eine gerührte, unter Rückfluss stehende Mischung aus 14,9. Teilen 3-Brompropyl-2'-ni-butylphenyiäther,
13,8 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat·, 0,5.Teilen Ka-
2UÖÖÖ6/138Ü
.46- 22371ÖQ
liumjodid und 300 Teilen trockenem Aceton extrahiert« Die Mischung
wurde weitere 27 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zu einer dunkelroten Flüssigkeit
eingedampft.
Eine Mischung aus 20,6 Teilen dieser roten Flüssigkeit, 20,0
Teilen Natriumbicarbonat und 150 Teilen Äthanol wurde zum Sieden erhitzt, während langsam Wasser zugegeben wurde, um das
Volumen des abdampfenden Äthanols zu ersetzen· Nach Beendigung der Hydrolyse wurde die wässrige Lösung mit Äther gewaschen,
abgekühlt und angesäuert und lieferte einen cremigen Feststoff. Durch Kristallisation aus wässrigem Äthanol wurden 8,2 Teile
8-/3-(2-n-Butylphenoxy)-propoxy_7-4-oxG-4H-1-benzopyran-2~
carbonsäure erhalten; F - 168-168,5°.
Analyse C^tL,, Og: Ber. Gef«
C 69,7 $> 69,6 %
H 6,1 i> 6,2 i»
(c) Natrium-8-/5-(2-n"Butylphenoxy)-propoxy7-4-oxo~4H-1-benzo-,
pyran-2-carboxylatmonphydrat
Eine Mischung aus 8,0 Teilen 8-/3-(2-n-Butylphenoxy)-propoxj7-4-oxo-4H-1-benzopyran-1-carboxylat,
1,696 Teilen Natriumbicarbonat und 500 Teilen Wasser wurde erhitzt, um eine Lösung zu
bewirken. Die heisse Lösung wurde filtriert und abgekühlt und lieferte einen Feststoff, der gesammelt und im Vakuum über
Calciumchlorid getrocknet wurde. Es wurden 8,2 Teile Natrium-
2 0 9886/Ϊ380
22371
8-/3- (2~n-butylphenoxy) oxylatmonohydrat
erhalten.
Analyse C
n^H
pO;
-4H-1 -"benzopyran-2-cart)-
Ber.
Gef.
63,3 0A 63,5 5,8·# 5,9
Beispiel13t 4-0xo-8-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptyloxy7-4H-1
benzopyran-2-carbonsäure
(a) 7-Bromheptyl-2-n-propylphenyläther Eine Mischung aus 17 Teilen 2-Prοpyphenyl, 97 Teilen 1,7-Dibromheptan,
2 Teilen Kaliumiodid und 60 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde in 1000 Teilen wasserfreiem Aceton 65 Stunden
zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht konzentriert und mit 200 Teilen einer 1 $igen
ITatriumhydroxydlösung gewaschen. Die alkalische Schicht wurde
4-mal mit 100 Teilen Äther gewaschen, worauf die kombinierten ätherischen Extrakte und die organische Schicht mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem bernsteinfarbenen
Öl eingedampft wurden, das nach der Destillation 25,3 Teile 7-Broinheptyl-2-n-propylphenyläther lieferte;
,5-0,2
= HO-1600.
(b) Äthyl-4-oxo-8-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptyloxy7-4H-1- . ■
benzopyran-2-carboxylat
Eine Mischung aus 4,84 Teilen Äthyl-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat,
12, 5 Teilen 7-Bromheptyl-2-n-propylphenyl
20 98 86 / 1*3 80
äther, 1 Teil Kaliumiodid und 50 Teilen wasserfreiem Aceton
v/urde 76 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht konzentriert und über Silicagel
chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol/Chloroform (1:1) wurden 8,9 Teile Äthyl-4-oxo-8-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptylox^7-4H-1-benzopyran-2-cart>oxylat
als gummiartige Masse erhalten.
(c) 4-0xo-8-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptyloxy7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
Eine Lösung von 6,72 Teilen Natriumbicarboriät in
130 Teilen Wasser wurde zu einer unter Rückfluss stehenden Lösung von 9,63 Teilen Äthyl-4-oxo-8-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptyloxy_7~4H-1-benzopyran-2-carboxylat
in 200 Teilen Äthanol gegeben. Es v/urde mehr Wasser zugegeben, um eine klare Lösung
zu erhalten, die dann 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Die Ansäuerung mit des gekühlten Filtrates mit konzentrierter
Salzsäure lieferte 4-0xo-8-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptyloxy_7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
als braunes öl. Das öl wurde zwischen Wasser und Petroläther (40-60°)verrieben, und die
Kristallisation an der Berührungsfläche ergab 3,4 Teile der gereinigten Säure. Eine Lösung der Säure in der geringstmöglichen
Menge Äthanol wurde in ein grosses Volumen Wasser gegossen, und nach 24 Stunden wurden 2,7 Teile 4-0xo-8-^7-(2-npropylphenoxy)-heptyloxy_7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäurehydrat
in Form farbloser Nadeln erhalten; F = 58-61°.
209886/ 1380
Analyse C OfrH^A0^.Hg0; Ber. Gef.
C '68,5 °/o 6a,7 5
H 7,0 ?5 6,9 ί
(d) Natrium-4-oxo-e-/7-'(2-n-propylphenoxy)-iieptyloxy7-4H--1- '
benzopyran-2-carboxylat
Es wurden äquivalente Ivlengen an- 4-0x0-8-^/7-(2-n-propylphenoxy) heptylox^7-4H-1-benzopyran-2-oarbonsäure
und Natriumbicarbonat unter Erhitzen in 30 Teilen destilliertem Wasser gelöst,
und das entsprechende Natriumsalζ kristallisierte aus
dem gekühlten Filtrat aus..
Analyse CogHonIiraOg.5/2 HqO; Ber. . Gef«
C 64,0 1» ' 64,2 io-H
6,6 io 6,5 1>
Beispiel 14t 4-0x0-7-/7-(2-n-propylphenoxy)~heptyloxy7-4H-1-benzopyran-2-car"bonsäure
-
(a) Äthyl-4-oxo-7-/7-:· (2-n-propylphenoxy) -heptyloxy7-4H-1 -benzopyran-2-oarboxylat
Eine Mischung von 4,82 Teilen Äthyl~7-hydroxy-4-oxo<-4H-1-benzo-r
pyran-2-carboxylat, 12,5 Teilen 7-Bromheptyl-(2-n-propyl)-phenyläther,
1 Teil Kaliumiodid und 50 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat
wurde 64 Stunden in 500 Teilen wasserfreiem Aceton zum Hückfluss erhitzt. Das Piltrat wurde konzentriert und über
Silicagel chromatographiert und lieferte 11,3 Teile eines gummiartigen
Materials; durch erneute Chromatographie über Silicagel
209886/1380
wurden 5,0 Teile Äthyl-4-oxo-7-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptyloxyJ7-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
erhalten, die aus Petroläther (40-60°) auskristallisierten; F = 55-57°.
(b) .4-0x0-7-/7-(2-n-prοpy!phenoxy)-heptyloxy7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
Eine Lösung von 2,15 Teilen Natriumbicarbonat in. 40 Teilen Wasser wurde zu einer unter Rückfluss stehenden Lösung
von 3,0 Teilen Äthyl-4-oxo-7-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptyloxy.7-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
in 50 Teilen Äthanol gegeben. Es wurde soviel V/asser zugesetzt, dass eine klare Lösung erhalten
wurde, die 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Ansäuerung
des Filtrates führte zur Ausfällung der Säure in Form einer halbfetten Masse, die durch ständiges mechanisches Auseinanderreissen
des gummiartigen Kuchens zu einem feinzerteilten Feststoff verarbeitet wurde. Der Feststoff v/urde abfiltriert, getrocknet
und aus Benzol/Petroläther (80-100°) auskristallisiert.
Es wurden 2,8 Teile 4-Oxo-7-/7-(2-n-propylphenoxy)-hepty3roxy>7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
in Form weisser Mikrokristalle erhalten; F = 149-150°.
ι Analyse Ορ^Η,,^Ο,-; Ber. ι G-ef»Jllß
C 71,2 i» 71,0 $>
H 6,85 u/o 6,95 #
209886/1380
(c) iWatriurii-4-oxo-7-/7- (2-n-propylphenoxy) -benzopyran-2-carboxylaf
Eine Lösung von 0,412 Teilen Na'triumbica^rbonat in ~" "
20 Teilen Wasser wurde zu einer Suspension von 2,19 Teilen 4-0x0-7-/7- (2-n-propylphenoxy )-heptyloxv/-4H-l-ben-zopyran-2-carbonsäure
in' 30 Teilen Wasser gegeben und die Mischung erhitzi;
bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet
und lieferte 2,19 Teile Katrium~4-oxo-7-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptylox;£7~4H-1-benzopyran-2-carboxylat.
Analyse CggHgJJaOg.HgO-; Ber. Gef.
C 65,2 $ 65,8 io
H" 6,5 ?6 6,6 $
(a) 6-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)~propoxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-1-carbonsäure
Eine Mischung aus 19,2 Teilen 1,2-EpOXy^-(1-propylphenoxy)-propan,
23,4 Teilen Äthyl-6-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-aarboxylat und 0,1 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in
50 Teilen Dimethylformamid wurde'3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende Öl in Äthylacetat gelöst. Die
Lösung .wurde mit verdünntem ETatriumhydroxyd · und Wasser gewä--·
sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet,'filtriert und zu einem
Öl eingedampft. Das Öl wurde in Äthylalkohol gelöst, mit 20,0 Teilen Natriumbicarbonat versetzt und 2 Stunden zum Sieden
20 9 8 8 6/1380
erhitzt; während dieser Zeit liess man den Äthylalkohol abdampfen
und gab Wasser zu. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert und lieferte
eine braune Ausfällung, die gesammelt und zweimal aus Äthylalkohol auskristallisiert wurde; es wurden 10,5 Teile
6-/2-Hydroxy-3- (2-propylphenoxy) -propoxy_7-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure
erhalten; P = 164-166 .
Analyse C 22H22°7: Ber. Gef.
C 66,3 $> 65,9 0Jo
H 5,6 $> 5,7 fo
Natrium-6-/2*-hydroxy-3-( 2-propylphenoxy)-propoxy7";l 4-oxo-4H-1-benzo p.yran-2-carboxylathemihydrat
Eine Mischung aus 7,31 Teilen 6-/5-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)
propox^7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure und 1,54 Teilen Natriumbicarbonat in 100 Teilen Wasser wurde erhitzt, um eine
Lösung zu bewirken. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet und lieferte 7,5 Teile Natrium-6-</5-hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propox^7-4~oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylathemihydrat.
Analyse:C 22Ho1 NaOr,. 1/2 H^O: Ber,. Gef.
C 61,5 0A 61,6 $>
H 5,1 f 5,2 %
2 0 9 8 8 6/1380
~ 53 „
Beispiel 16 (Verfahren a); S^/^-Hydroxy-3-(2~propylphenoxy)-
2-garbonsäur'e -
(a) 1,2-Epoxy-3~(2-propylphenoxy)-propan
Zu einer Lösung von 27,2 Teilen 2-Propyiphenol und 56 Teilen
1-Ohlor-2,3-epoxypropan in 30 Teilen Äthylalkohol, die unter
Rückfluss gehalten wurde, wurde innerhalb von 15. Minuten eine
Lösung von 13,2 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen Äthylalkohol und 6 Teilen V/asser gegeben und die Mischung dann weitere
2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde in 1000 Teile Wasser geg^-ossen und mit ithylacetat extrahiert. Die organische Phase v/urde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem'gelben Öl einge·-
dampft. Das Öl wurde unter eine.m Wasserstrahlvakuum destilliert
und lieferte 31,0 Teile 1,2~EpQxy-3-(2-propylphenoxy)-propan;
Kp15 = 155-158°,
(b) 2-HydrQxy^6"/5"hydroxy -3-(2-propylphenoxy)-propoxy7-acetophenon
. .
Eine Lösung von 15,2 Teilen 2,6-DihydrQxyaj3etophenon,19,2 Teilen 1,2-EpQxy-3-(2-propylphenoxy)«propan und 0,1 Teil Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd
in 50· Teilen Dimethylformamid wurde '3 stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende Öl in
ithylacetat gelöst, Die Lösung wurde dreimal mit .verdünnter Natriumhydroxydlösung und einmal mit Wasser·gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl einge-
2 0 9 8 8 6/f 3 8 Q
dampft. Das Öl wurde mit Petroläther ( .0-60°) verrieben und
lieferte 25,8 Teile 2~Hydroxy-6-/2"-hydi.oxy-3-(2-propylphenoxy)-propoxy_7-acetophenon
als blass-braunen Feststoff; Schmelzpunkt
unbestimmbar.
(c) 5~/2-IIydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propoxy7~4-oxo~4H-1-benziopyran-2-c arbonsäure
Eine Mischung von 25,8 Teilen 2-Hydroxy-6-^2"-hydroxy-;5-{2~
propylphenoxy)-propoxy_7-ace"kophenon, 25 Teilen Diäthyloxalat
und 50 Teilen trockenem Diäthyläther wurde unter Rühren in
eine Natriumäthoxydlösung gegeben, die aus 6,9 Teilen Natrium und 100 Teilen trockenem Äthylalkohol hergestellt worden war,
und zusammen mit dieser 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde in 1000 Teile verdünnte Salzsäure gegossen und
in Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt, wodurch ein Öl erhalten
wurde, das in 250 Teilen Äthylalkohol und 1 Teil konzentrierter Salzsäure gelöst und 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt wurde.
Zu der Lösung wurden 20,0 Teile Natriumbicarbonat gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei der Äthyl·-
alkohol abdampfte und Wasser zugegeben wurde. Die so erhaltene wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und lieferte eine blass-braune Ausfällung. Dieser Peststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus
Äthylalkohol auskristallisiert; es wurden 11,8 Teile 5-^f"2-Hydroxy-3-(2~propylphenoxy)-propoxv7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-
oarbonsäure erhalten; F = 168-170°.
209886/1380
- 55 - ■ f ■ 22371
Analyse ΡοοΗοοΟγ», Ber. Gef.
C 66,3 1° 66,5.<?o
H 5,6 # 5,8 io '
Natrium-5-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propoxyyr --4--oxo-·
4H-1~benzopyran-2~carboxylatdihydrat
Eine Mischung aus1 7,55 Teilen 5-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)
propox£7-4-oxo-4H-1-benzopyran~2~carbonsäure und 1,59 Teilen
Natrium'bicarbonat in 200 Teilen Wasser wurde erhitzt, um eine
Lösung herbeizuführen. Die Lösung wurde in heissem Zustand
filtriert, und beim Abkühlen kristallisierte ein farbloser Feststoff aus, der 7,7 Teile lIatrium-5-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propox;$r7~4-oxo-4H-1-benzopyran-2~carboxylat
lieferte; Schmelzpunkt unbestimmbar. . ·
Analyse C 00IL^NaOr,.2 H nO; Ber. -Gef·.
C. 57,9 Io 57,5 Io
H 5,5 Io 5,8- f
Beispiel 17: 4-0xo-7-(3-/2-propylphenoxy7-propoxy)-4H-1-benzopyran-2-c arbonsäur e
(a) 2- (3-Broiripropoxy) -propylbenzol
Eine Mischung aus 200 Teilen 2-Propylbenzol, 1500 Teilen 1,3-Dibrompropan,
110 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid und 2000 Teilen Aceton wurde 5 Tage zum
Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit heissem Aceton gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden
20 93 86/1380
zu einem öl eingedampft, das in Chloroform gelöst wurde. Die so
erhaltene Lösung wurde mit einer 2N-Eatriumhydroxydlösung, mit
Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet.
Durch Abdampfen des Chloroforms und des überschüssigen 1,3-Dibrompropans
unter vermindertem Druck wurden 271 Teile 2-(3-Brompropoxy)-propylbenzol
erhalten; Kp,- c = 149-151°.
Analyse C 1 ^^BrO; Ber. Gef.
C 56,0 $> 56,3 #
H 6,6 <fo 6,8/.,
(b) Äth.yl-4-oxo-7~(3-/~2--propylphenoxy7-propoxy)-4H-1-benzopyran-1-carboxylat
Eine Mischung aus 58,5 Teilen Äthyl^-hydroxy^-oxo^H-i-benzopyran-1-carboxylat,
64,25 Teilen 2-(3-Brompropoxy)-propylbenzol, 17,25 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1000 Teilen
Aceton wurde unter Rühren 2 1/2 Tage zum Rückfluss erhitzt und dann in heissem Zustand filtriert. Der Rückstand wurde mit
heissem Aceton gewaschen, die kombinierten Filtrate zu einem öl eingedampft, das dann in Chloroform gelöst wurde. Die so er-
haltene Lösung wurde mit einer IN-Katriumhydroxydlösung gewaschen
und getrocknet.
Durch Abdampfen des Chloroforms'wurde ein Öl erhalten, das. als
Feststoff aus Äthano] auskristallisicrte. Der Feststoff wurde
auf Siüicagel chromatographiert und mit einer 1:1-Mischung aus
2UUBOo/ 13 8 0
Äthylacetat und Leichtpetroläther (40-60°) eluiert.- Durch Abdampfen
des Eluierungsmittels und Kristallisation des Rüekstiin-
dos aus Äthanol wurden 18,4 Teile Äthyl-4-oxo-7-(3-/2-propylphenöxyJ7-propoxy)-4n-1-benzopyran-2-ca.rboxylat
erhalten; F = 75-76,5°.
Analyse Or,JInrOv: Ber. G-ef.'
C 70,2 io 70,3 $>
Il 6,4 Io 6,6 io
(c) 4-0x0-7-(^-/^-propylphonpxy7-propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carbonsüure
Eino Lösung von 2,05 Teilen Äthyl-4-oxo-7-(3-/2~propylphenoxyJ7-propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
und 0,46 Teilen Natriumbicarbonat in 100 Teilen 50 Vol./Vol,-$igem wässrigem Äthanol
wurde auf einem Wasserdampfbad 3 Stunden gerührt, dann abgekühlt
und mit Äther extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit
einem Überschuss an 2N-Salzsäure angesäuert und bildete eine
weisse Ausfällung, die gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Durch Kristallisation dieses Feststoffes aus
Aceton wurden 1,01 Teile 4-Oxo~7-(3-/2~propylphenoxy_7-propoxy)-4II-1-benzopyran-2-carbonsäure
erhalten; P = 168-171°.
Analyse GgoHg^O^; Ber. - Gef.
0 69,1 °/o 69,2 io
■ H 5,8 io 5,7 I"
209886/1380
(d) Hatrium-4~oxo-7- (3-/^-propylphei:o^.y7-propoxy) -4H-1 -benzo
pyran-2--carboxylat
Eine Mischung aus 11,11 Teilen 4-Oxo-7-(3-/2*-propylphenoxy_7-propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
und 2,4 Teilen Natrium bicarbonat in 200 Teilen Wasser wurde erhitzt, um eine Lösung
zu bewirken. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet und lieferte 11,5 Teile Natriuni-4-oxo-7-(3-^2"-propylphenoxy>7-propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carboxylat.
Analyse CpgH^NaO^I HgO: Ber. Gef.
C 62,6 $> 62,6 %
H 5,45 °/ 5,3 °/o
Beispiel 18 (Verfahren a): Äthyl-4-oxo-7-(3-/2*-propylphenoxy7-
propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
(a) 2-IIydroxy-4-(3-/2-propylphenoxy7-propoxy)-acetophenon
Eine Mischung aus 38 Teilen 2,4-Dihydroxyacetophenon, 64»25 Teilen
2-(3-Brompropoxy)-propylbenzol, 17,25 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid und 500 Teilen
Aceton wurde 40 Minuten unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und dann in heissem Zustand filtriert. Der Rückstand wurde mit heissem
Aceton gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden zu einem Öl eingedampft, das in Chloroform gelöst wurde. Der
Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der zu 600 Teilen einer 1N-Natriumhydroxydlösung
gegeben wurde. Der so erhaltene FeststoiT
209886/1380
'59 -
wurde abfiltriert, in 200 Teilen Wasser aufgeschlämmt und mit
21T-SaIz säure angesäuert, wodurch ein Öl gebildet wurde, das
in Äther extrahiert wurde. Durch Abdampfen des Äthers und Auskristallisation des Rückstandes aus Leichtpetroläther (40-60 )
wurden 38,2 Teile 2-Hydroxy-4-( 3-,/2VPrOPyI phenoxyJZ-propoxy)-acetophenon
erhalten; T? = 42-43 .
Analyse Cp nH0.O^: Ber. . Gef. .
C 72,9 1° 72,9 io
H 7,4 io 7,4 1o.
(b) Äthyl-4-oxo-7-(3-/2-propylphenoxy7-propoxy)-4H-1~benzp"·
pyran-2-carboxylat
Eine Lösung von 0,23 Teilen Natrium in 10 Teilen Äthanol wurde
zu einer Lösung von 0,82 Teilen 2-Hydroxy-4-(3-^2-propylphen~ oxy_7-propoxy)-acetophenon und 1,46 Teilen Diäthyloxalat in
15 Teilen Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus 10 Teilen Chloroform, 20 Teilen" Wasser und 2 Teilen konzentrierter
Salzsäure gegossen. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Chloroforms
bildete sich'ein Öl, das 30 Minuten in 20 Teilen
Äthanol, die einen Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielten, 'zum Rückfluss erhitzt wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmit-«.
tels wurde ein Feststoff gewonnen, der nach Auskristallisation aus Äthanol 0,73 Teile Ä thy 1-4-0X0-7-(3-^2-propylphenoxyy7-propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
lieferte; i1 =73-75°.
2 OUt 8'6/13-80
Analyse Cp-HpcOgI
Ber.
70,2 f
6,4 *
70,2 f
6,4 *
Gef. 69,9 ; 6,4 ί
Beispiel 19 (Verfahren d); 5~(4-Oxo-7-/5-(2-propy!phenoxy)-
propoxy7-4H-1-"benzopyran~2-yl)-tetrazcl
(a) 4~0xo-7-(3-/2-propylphenoxy7-propoxy)-4H~1-benzopyran-2-carboxainid
Gasförmiges Ammoniak Vvfurde durch eine Suspension von 95 Teilen
Äthyl-4-oxo-7-(3-/2-propylphenoxy_7-propoxy)-4H-1-"benzopyran-2-carboxylat
in 1140 Teilen Äthanol geblasen; die Behandlung dauerte 1 Stunde. Das Aussehen der Suspension änderte sich
allmählich, und es bildete sich ein flockiger gelber Peststoff, der gesammelt und mit Äthanol gewaschen wurde. Durch Kristallisation des Peststoffes aus einer 1:1-Mischung von Chloroform
und Äthanol wurden 64,2 Teile 4-0xo-7-(3-^2"-propylphenoxv_7-propoxy)-4H-1-benaopyran-2-carboxamid
erhalten; P = 210-213° (durch Umkristallisation auf 212-214° erhöht).
Analyse C
Ber.
Gef.
| G | 69,3 io | 69,1 io |
| H | 6,0 io | 6,1 /o |
| N |
ic. η cf
J * I /o |
3,7 io |
20988ß/1380
(b) 4-0x0-7*- (^-/l-propylplienoxyj-propoxy) -4H-1 -"benzopyran-2-carbonitril
Es wurden 46,35 Teile Phosphoroxychlorid unter Rühren in 750 Teile eiskaltes Dimethylformamid gegeben und lieferten eine
Lösung, die langsam mit 57,15 Teilen 4-0xo-7-(3-/2*-propylphenox^7~propoxy)-4H-1~benzopyran~2-carboxamid
versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
und die so erhaltene Lösung in 3500 Teile Eiswasser gegossen. Der sich bildende Peststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen
und aus Äthanol auskristallisiert. Es wurden 42,2 Teile 4"Oxo-7-(3-/2~propylphenox^7~P:copoxy)-4H-1~benzopyran-2-carbonitril
erhalten; F = 85-86° (ßurch weitere Reinigung auf
86-88° erhöht). . '
Analyse GqqH^NO,: Ber. Gef.
■ C 72,7 1o '72,7 1o
H 5,8. io .. 6,1 1o
N 3,9 1°.
3,9 fo
(c) 5-(4-0x0-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoxy7-4H-«1-benzopyran
2-yl)-tetrazol
E;me|i'!ischung aus 38,1 Teilen 4~0xo-7-(3-(/5-propylphenoX27-Propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carbonitril,
7,5,2 Teilen Natriumazid, 6,16 Teilen Ammoniumchlorid und 5000 Teilen Dimethylformamid
wurde 15 Stunden bei 80° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 2000 Teilen 2N-Salzsäure vermischt, wodurch
ein gelber Feststoff gebildet wurde, den man sammelte. Dieses
Produkt wurde in heisser, 3 '/Siger Hatriumbicarbonatlösung ge-
20 98H6/13 80
löst, heiss filtriert und abgekühlt. Der so erhaltene Peststoff
wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und mit 5Ö0 Teilen 2N-Salzsäure aufgeschlämmt. Der so erhaltene Feststoff wurde
gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton auskristallisiert und lieferte 18,4 Teile 5-(4-0x0-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoxy_7-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol;
P = 191-193°.
Analyse C 22^22^4^4; Ber. Gef
C H
| 65 | ,0 fa | 65 | ,U /ο |
| 5 | A* | 5 | ti/0 |
| 13 | ,8 % | 13 |
(d) 5-(4-0x0-7-/3-(2-propy!phenoxy)-propox^7-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazolnatriumsalz
Zu 250 Teilen Wasser wurden 16,069 Teile 5-(4-Oxo-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoxyJ7-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol
und 3,322 Teile Natriumbicarbonat gegeben und bis zur Erzielung
einer Lösung erhitzt. Die heisse Lösung wurde filtriert und mit 50 Teilen Äthanol versetzt. Beim Abkühlen bildete sich eine
dicke amorphe Ma3se, die gesammelt und über Phosphorpentoxyd
getrocknet wurde. Es wurden 16,8 Teile 5-(4-Oxo-7-/3-(2-propylphenoxy)-propox^7~4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazolnatriumsalz
erhalten.
2093B6/ I380
Beispiel 20 (Verfahren c); 4-Oxo-7-(3-/2*-propylphenoxy7~prop-
oxy)-4H~1-benzopyran-2-oarbonsäure
Eine Suspension von 1,0 Teilen 4-0xo-7-(3--^2-propylphenoxy<7-propoxy)-4H-1-benzop3?"ran-2-carboxamid
in 10 Teilen Dioxan und TO Teilen 10 Vol./Vol.-l;£iger Schwefelsäure wurde 8 Stunden auf
einem Wasserdampfbehälter erhitzt.Der sich beim Abkühlen bildende
Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton auskristallisiert. Es wurden 0,75 Teile 4-0xo-7-(3-</5-propylphenoxv7-propoxy)-4H-1-benzopyrari-2-carbonsäure
erhalten; 1 = 164-166°.
Die Spektralanalyse ergab, dass dieses Produkt das gleiche war wie in Beispiel 18 (c).
Beispiel 21 (Verfahren c): 4-0xo-7-(3-/2-propylphenoxy7~Prop-
pxy)-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
Eine Suspension von 1,0 Teilen 4-0xo-7-(3-/2-propylphenoxy)-propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carbonitril
in 50 Teilen Dioxan und 50 Teilen 35 Vol./Vol.-^iger Schwefelsäure wurde 18 Stunden
auf einem Wasserdampfbehälter erhitzt. Der beim -Abkühlen gebildete
Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton auskristallisiert. Es wurden 0,09 Teile 4-0xo-7-(3-/2-propylphenox£7~PiOpoxy)-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
erhalten; '¥ = 161-163°. ■
Die Spektralanalyse zeigte, dass dieses Produkt mit dem Produkt des Beispiels 18 (c) identisch war.
209886/Ϊ380
Beispiel 22 (Verfahren a); 8-Äthy 1-4-QXQ-7-(3-/2"-propy lphenoxyZ-
propoxy)-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
(a) 2-Hydroxy-6-(3-/2-PrOPyIPhBnOXyZ-PrQPOXy)-acetophenon
Eine Mischung aus 76 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 128,5 Tei len 2-(3-Brompropoxy)-propylbenzol, 38 Teilen wasserfreiem
Kaliumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid und 700. Teilen Aceton wurde unter Rühren 40 Stunden zum Rückfluss erhitzt und
dann heiss filtriert. Der Rückstand wurde mit heissem Aceton gewaschen, und die kombinierten "Filtrate wurden zu einem Öl
eingedampft, das in Chloroform gelöst wurde. Die so erhaltene Lösung wurde mit 2N-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen
und dann getrocknet.
Das Abdampfen des Chloroforms führte zu einem Rückstand, der aus Äthanol (mit Kohlenstoffbehandlung) auskristallisierte und
104,7 Teile 2-Hydroxy-6-(3-/2-propylphenoxy_J-propoxy)-acetophenon
lieferte; P = 61-64° (durch Umkristallisation auf 65-66° erhöht).
Analyse Cq0H0^O.; Ber. Gef.
| C | 73,2 £ | 72,7 ^ |
| H | 7,3 36 | 7,3 * |
| y)-phenol |
(b) 2-Äthyl-3-(3-/2-
Es wurden 174,1 Teile Zinkwolle, 13,05 Teile Quecksilberchlorid, 8,7 Teile konzentrierte Salzsäure und 216 Teile Wasser 15 Minu-
209886/1380
ten zusammen geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abdekantiert,
das amalgamierte Zink mit 130,5 Teilen Vfässer, 174,1
Teilen konzentrierter Salzsäure, 290 Teilen Dioxan und 94 Teilen 2-Hydroxy-6 (3-/2-propylphenoxyJ7~propoxy) -acetophenon bedeckt
und 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und das unlösliche Material abfiltriert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen
Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch "Eindampfen des Chloroforms
wurden 84,8 Teile 2-Äthyl-3-(3-/2-propylphenox2;7-p:E'opoxy)-
| phenol erhalten; Kp1 D = 208-210 ■Ή ,8 |
C | B er.... | Gef«. |
| Analyse CnnHog0,: | H | .76,4 1° | 76',Of0 |
| 8,6^ | |||
| (c) . Dimethyl-2-äthy1-3-(3-/2~propylphenoxy7-propoxy)-phehoxy- | |||
| fumarat | |||
Eine Mischung aus 73,9 Teilen 2-Äthyl-3-(3-^2-propylphenox27-propoxy)-phenol,
35,0 Teilen Acetylendicarbonsäure-dimethylester
und 4 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurde unter
Rühren auf 70° erwärmt; bei dieser Temperatur setzte eine 'exotherme Reaktion ein. Die Reaktionsmischung wurde weitere
15 Minuten auf 100° bis 120° gehalten, abgekühlt und mit 1000 Teilen einer 1l\r-Natriumhydroxydlösung versetzt« Dann wurde
die Mischung mit Chloroform extrahiert und der'Chloroformextrakt
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1257IWI
mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
getrocknet. Durch Abdämpfen des Chloroforms wurde ein öl erhalten,
das nach Verreiben mit Petroläther (4-(MSO0) einen
Festötoff lieforte, der aus Methanol auskristallisiert wurde.
Es wurden 43,4 Teile Dirnethyl-2-äthyl-3-(3-/5-propylphenox^7-propoxy)-phenoxyfumarat
erhalten; P = 63,5-66 (durch Umkristallisation
auf 71-72,5° erhöht).
Analyse Co6TI52Q7i Ber. Get ·«
C 68,4 c/o 68,6 %
H 7,0 °j> 7,3 ¥>
(&) 2-Äthyl-3-(3-/^~pyopyXphenoxy7-propoxy)-p i heno3cyfumar
Eine Lösung von 42,0 Teilen Dimethyl-2-äthyl-3-(3-2^"P110Py1"
phenoxyJ7-propoxy)-phenoxyfumarat und 7f36 Teilen NatriuM-hydroxyd
in 50 Vol./Vol.-^igem wässrigem Methanol wurde 4 Stunden
«um Rückfluss erhitzt. Die ReaktionBmischung wurde abgekühlt,
mit einem Überschuss an 2N-Salfcsäure angesäuert und mit
Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms und Verreiben des Rückstandes mit Leichtpetroläther (4O-*6O°) wurde
ein öliger Peststoff erhalten.'Dieser Peststoff wurde in heissem
Chloroform gelöst und mit Leichtpetroläther (40-60°) versetzt. Es wurden 33,8 Teile 2-Äthy 1-3-(3-/5-propylphenoxy>7-propoxy)-phenoxyfumarsäure
erhalten; P =104-105°.
Spektralanalyse;
Molekulargewioht = 428 (Massenapektroskopie)
24 H28°7
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OW(WNAL INSPECTED
(e) ß-Äthy1-4-QXQ-7- (3-/2-propylphenoxy7-propoxy) -4H-1 -benzopyrah-2-c arb οnsäure
Eine Mischung aus 1,07 Teilen 2-Äthyl~3-(3-^2*-propylphenoxy_7-propoxy)-pheno:x:yfuiiiar
säure und 1 Teil konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Zimmertemperatur 17 Stunden geschüttelt; dann
wurden 25 Teile Wasser zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde durch Zugabe eines Überschusses an Natriumcarbonat basisch gemacht,
dann erneut mit 2N-SaIzsäure" angesäuert und mit"Äthylacetat
extrahiert. Durch Abdampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck wurde ein Öl erhalten, das nach dem Verreiben
mit Aceton 0,674 Teile 8-Äthyl-4-oxo-7-(3--/2-propylphenoxyyrpropoxy)-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
lieferte; F = 198-199°.
Spektralanalyse:
' Molekulargewicht = 410 (Massenspektroskopie) C24H26°6 erfordert 410
Beispiel 25 (Verfahren a); 5-(3-/2-Aoetyl-3-hydroxyphenoxy7-
2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyr an-2-c arbons äure
(a) Äthyl-5-(3-/2"-acetyl-5-hydroxyphenoxy7-2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
Eine Lösung von 69,0 Teilen Natrium in 1000 Teilen Äthanol wurde
zu einer Mischung, aus 360,3 Teilen 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol,
146,1 Teilen Diäthyloxalat und 250 Teilen Äthanol gegeben. Die Heaktiohsmischung wurde 5 Stunden zum
Rückfluss erhitzt, dann unter Rühren in eine Mischung aus 700
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Teilen Chloroform, 3000 Teilen Wasser und 285 Teilen konzentrierter
Salzsäure gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, die Chloroformphase des Filtrates abgetrennt und
die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte wurden mit V/as3er gewaschen und zu einem
Feststoff konzentriert, der durch Filtrieren gewonnen wurde. Durch Abdampfen des Chloroforms aus dem FiItrat wurde ein
Rückstand erhalten, der nach fraktionierter Kristallisation aus Äthanol 36,0 Teile leicht verunreinigtes Äthyl-5-(3-^2-acetyl-3-hydroxyphenoxy_7-2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
lieferte; F = 145-148°.
(b) Natrium-5-(3-/2-acettyl·-3-hydΓox,yphenoxy7-2-hydroxyprop ιoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
Es wurden 32,0 Teile Äthyl-5-(3-/2-acetyl-3-hydroxyphenoxy_7-2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
18 Stunden mit einer Lösung von 6,08 Teilen Natriumbicarbonat in 200 Teilen
Wasser zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde heiss filtriert und abgekühlt. Der so erhaltene Feststoff wurde durch
Filtrieren gesammelt und aus Wasser, das eine kleine Menge Äthanol enthält, auskristallisiert. Es wurden 9,2 Teile Natrium-5-(3-/2-acetyl-3-hydroxyphenoxy_7-2-hydroxypropoxy)-4-oxo.-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
gewonnen; F = 178-180°.
Analyse C2 1 H1^NaOg.HqO; Ber. Gef.
C 55,50 °/o 55,10 fo
H 4,21 i 4,34 ίο
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223T10Q
Beispiel., 24 (Verfahren, a) t. jl.thy.ij?EhI3^/4~o:xja^4H" 1 ~Α)6ηζοpyf ajrfe
Eine Lösung von 7,36 Teilen Natrium in 111 Teilen Äthanol wurde
zu einer Suspension von 14»4 Teilen 1 , 3ÄBis"(2^acetyl^3^hydrö2ςρ
phenöxy}-ρröpan~2-^ol in 23,68 Teilen Äthyiformiät und 63,3 Teilen
Äthanol gegeben und 3 Tage bei Mmmertemperä.tur gerührt*
i)ahn wurden 46,8 Teile Diäthylöxälät zugegeben Und die' Reäk*
tionsmischung weitere 16 Stunden gerührt* Die Suspension wurde
unter Rühren in eine Mischung aus 370 Teilen GhIοroform und
25Ö Teilen 2ii-Salzsäure gegoBsen und der organische Extrakt
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet*
Durch Abdampfen des Chloroforms wurde ein Öl erhalten, das 1 Stunde in 31'6 Teilen Äthärtol, die 4 Teile konzentrierte Salzsäure enthielten,- zum Rückfluss.erhitzt wurde* Durch Abkühlen
der Lösung wurde ein Feststoff gewonnen» Hachdem dieses !Produkt
zweimal aus Äthanol fraktioniert kristallisiert worden war* konnte nach Abdampfen der Mutterlauge aus der zveiten
Kristallisationsstufe ein gelber Feststoff gesammelt werden» Die Chromatographie dieses Feststoffes auf Silioagel, wobei
mit einer 1:1-Mischung aus Toluol und Essigsäure eluiert wur~
de, lieferte einen Feststoff, der aus Äthanol· auskristallisiert
wurde» Es wurden 0,138 Teile lthyl-5-{3^4-oxo-4H-'1'-benzopyran-
erhalten; f
1 hralanaly s et
NMH-wpelctrum und Massenspektrum entsprachen der angtnoimaenen
Struktur,
Molekulargewicht = 452 (Massenspektröekopli)
G24H20°9 eriordört 452
Beispiel· 25 (Verfahren β und f)t
4-QXp-4H-1 - b e n ζ ο py r an~ 2-c ar bοxy 1 at
) Äthyl-5- (3-/2*- (3rdiine^h
^2*car
Eine Mischung aus 0,884 Teilen Äthyl-5-(3-/2*-aeetyl-3-hydroxy*-
phenox^7~-2-hydroxypropoxy)-4~oxo-4H-1-ben2opyran-2-üarboxylat
und 0,235 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylaoetal wurde
3 Stunden in 43 Teile Xylol bei 120° bis 130° eingerührt, während das gebildete Methanol gleichzeitig durch fraktionierung
entfernt wurde. Nachdem die Lösung über Nacht abgekühlt worden war, wurde ein Feststoff gesammelt und aus Äthanol auskristallisiert.
Ea wurden 0,3362 Teile Äthyl-5-(3-/2*-(3-dimethylaminoacryloyl)-3-hydroxyphenoxy_7-2-hydroXypropoxy)-4-0X0-4H-I-benzopyran-2-carboxylat
erhalten; F = 159-165 .
(b) Λthyl-5-(3-/4-oxo-4H~1~benzopyran-5-ylQxy7-2-hydrpxyprpp~
oxy)~4-oxo-4H-1-ber]zopyran^2~carpoxylat
Ea wurden 0,200 Teile Äthyl-5-(3-^2-(3-dimethylaminoaoryloyl)-3-hydroxyphenox^7-2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-beniiopyran-2-carboxylat
16 Stunden in Vj,8 Teilen Äthanol, die 1 Teil kon-
2 0 y b U 6 / 1 3 8 0
7 1 o*1 ^ 7 1 Π (Π
— f I — . £ ^ 0 / r U U
zentrierte Salzsäure enthielten, zum Rückfluss erhitzt. Die
Lösung wurde unter Rühren in eine Mischung aus 10 Teilen Wasser und 73 Teilen Chloroform gegossen und der organische
Extrakt abgetrennt und mit einer 5 ^igen Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde ein Rückstand erhalten, der auf Silicagel chromatographiert
und mit einer 1:1-Mischung von Chloroform und Äthylacetat
eluiert wurde. Das Produkt der Chromatographie wurde aus Äthanol
auskristallisiert und lieferte 0,027 Teile Äthyl-5-('3-
^4-oxo-4H-1-benzöpyran~5-ylox^7-2-hydroxypropoxy)-4-OXO-4H-1 benzopyran-2-carboxylat;
F = 154-158°.
Spektralanalyse: .
Das NMR-Sρektrum -und das Massenspektrum entsprachen der angenommenen
Struktur.
Molekulargewicht ■=· 452 (Massenspektroskopie)
C24H20°9 erfordert 452
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Das unten beschriebene Verfahren wird angewendet, um die Wirksamkeit
der Verbindungen als Gegenmittel für SRS-A zu bestimmen. Bei dieGem Vereuoh wird die agonistische (kontrahierende) Wirkung
von BRS-A auf den isolierten Dünndarm (Xleum) eines Meerschweinchens
ausgenutzt.
Sin zufriedenstellender Ansatz von SRS-A kann mit Meerschweinchen
erzielt werden, die mit Hühnereiweiss sensibilisiert wurden.
Brei Wochen nach der Sensibilisierung werden die Lungen dieser Meerschweinchen entfernt, von Blut freigewaschen und
zerhackt. Proben dieser gewaschenen, zerhackten Lungen werden dann mit Biweise-(Antigen)-Lösung gereizt. Die 15 Minuten nach
Zugabo dee Antigens gesammelten überstehenden Flüssigkeiten
'* enthalten Histamine und SRS-A und können in Anwesenheit eines
Antihlotamins zur Erzeugung von SRS-A-Effekten verwendet werden.
Der Isolierte Endteil eines Meerschweinchen-Dünndarms wird in
eine Tyrode-Lüsung gelegt, die Atropinsulfat 10 M (700 jig/1)
und Mepyraminmaleat 10" M (400 jdg/1) enthält. Atropinsulfat
wird beigegeben, um die spontane Aktivität des Ileumpräparatee . herabzusetzen und die Beeinflussung durch mögliche choliner-"
gische Stoffe eu verhindern. Mepyraminmaleat verhindert die-Einwirkung
des Histamine. Die Tyrodelösung besitzt folgende Zusammensetzung (in g/l destilliertes Wasser): NaCl 8,0; KOl 0,2;
OaOl2 0,2; MgOl2 0,1; NaHOO3 1,0; NaH3PO4.2 Hg0 0,05 und
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Dextrose 1,0. Aus wirtschaftlichen Gründen wird für den SRS-A-Versuch
ein Organbad von 2 ecm bevorzugt; das Gewebe sollte •eine Spannung von etwa 600 mg besitzen und die Temperatur des
Bades 37 betragen.
Es wird eine solche Dosierung des ungereinigten SRS-A gewählt, die ähnliche wiederholte submaximale Kontraktionen des Ileums
bewirkt. Jede Kontraktion wird 90 Sekunden lang aufgezeichnet, und dann wird das Gewebe gewaschen, um eine Entspannung zu
bewirken. Zwischen den einzelnen SRS-A-Zugaben wird jeweils
eine Pause von 5 Minuten eingelegt.
Die zu untersuchende Verbindung wird dem Organbad 30 Sekunden,
vor Zugabe des SRS-A zugesetzt. Die Konzentrationen der ¥erbindung
werden so gewählt, dass sich die Konzentration gegenüber
der inhibierenden Wirkung graphisch darstellen lässt» Aus dieser graphischen Darstellung kann dann die Konzentration
abgelesen werden, die die durch SRS-A hervorgerufenen Ileuro»
kontraktionen um 50$ (IOeq) herabsetzt.
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Claims (1)
- Patentansprüche :Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:1 9 "*t Δ. ζ Πin der R , H1 R , R , R und R' gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen besitzen können und für Wasserstoff,Hydroxygruppen, Alkoxygruppen oder durch Phenylgruppen Amino-, Acylamino-, Alkenyl-, Halogen- oder Alkylgruppeneiner der Reate R , R2,stehen, wobei wenigstens und R' nicht für Wasserstoffoder eine Hydroxygruppe steht oder ein benachbartes Paar1 ■ ρ ^ n bildety der Reste R1, R , R^ und R'Veine Kette -COCH=CH-O-; X eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und E für eine Carboxygruppe oder eine Tetrazolgruppe steht; oder zur Herstellung eines pharmazeutisch brauchbaren Derivates.dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man:
' substituierte Alkoxygruppen, Acyl,209886/1380(a) eine Verbindung der Formel Ia herstellt:0X0in der R , R , R , R , R , R und X die obengenannten Bedeutungen besitzen, indem man eine Verbindung der folgenden Formel II cyelisiert:IIin der R1, R2, R^, R4, R5, R7 und X die obengenannten1 2Bedeutungen besitzen und A und A für ein Paar derGruppen -(i) -OH und -COCH2COCOR6 oder(ii) -0-C(COOM)=CH-COOM und -H stehen, wobei R eine Gruppe -OM oder eine dazu hydrolysierbare Gruppe ist und M für Wasserstoff oder ein Alkali steht;209886/138Q(b) eine Verbindung der Formel III:IIIin der R4", R und E die obengenannten Bedeutungen besitzen und Z für Wasserstoff oder ein reaktionsfähiges Metall oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die eine anionbildende Gruppe oder eine Epoxydgruppe trägt; oder einen Ester dieser Verbindung mit einer Verbindung der folgenden Formel IV umsetzt:IVYO12 3 7in der R , R , R und R die obengenannten Bedeutungen besitzen und Y für Wasserstoff oder ein reaktionsfähiges Metall steht, wenn Z eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer anionbildenden Gruppe oder einer Epoxydgruppe ist; steht Z für Wasserstoff oder ein reaktionsfähiges Metall, so ist Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine anionbildende Gruppe oder eine Epoxydgruppe trägt;209886/1 380(c) eine Verbindung der Formel Ia herstellt, indem man eine Verbindung der folgenden Formel XIII hydrolysiert:XIII0X01 2 3 A 5 7
in der R , R , R , R , R , R' und X die obengenannten Bedeutungen besitzen und D für eine Gruppe steht, die zu einer Gruppe -COOH hydrolysiert werden kann;(d) eine Verbindung der Formel Ib herstellt: Iboxoin der R , R , Br1 R^, R , Rf und X die obengenannten Bedeutungen besitzen, indem man eine Verbindung der Formel XIV:XIV_OXÖ2 0 9 8 8 8/1380ι ο χ α ς 7in der R , R , R , R , R , R und X die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem Azid in einem Lösungsmittel umsetzt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist;(e) eine Verbindung der Formel Ic herstellt: Icλ J- rjin der R , R , R , X und E die obengenannten Bedeutungen besitzen, indem man eine Verbindung der folgenden Formel XVI cyclisiert:4· 5 7in der R , R , R , X und E die obengenannten Bedeutungen besitzen und L für eine Alkylgruppe steht; oder(f) eine Verbindung der Formel Id herstellt:s R 209886/138 0ORIGINAL INSPECTED22371'OQ -in der R , R , R , R , X, L und E die obengenannten Bedeutungen besitzen, indem man eine Verbindung der Formel XVII:XVIIoxoCOCH,1 / R *7in der R , R , R , R , X und E die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der folgenden Formel XVIII:HCONL2in der L die obengenannte Bedeutung besitzt, oder mit einem Acetal dieser Verbindung umsetzt;worauf gegebenenfalls die so erhaltene IFerhindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch brauchbaren Derivate umgewandelt wird oder umgekehrt.2. Verfahren nach Absatz (a)(i) oder Absatz (e) ,des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Anwesenheit einer Säure und eines Lösungsmittels, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt wird.209888/138022377003. Verfahren nach Absatz (a)(ii) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung durchgeführt wird, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Cyclisierungsmittel behandelt oder die freim Carboxygruppei der Verbindung der Formel II in Acylhalogenidgruppen umwandelt und das so erhaltene Acylhalogenid einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.4. Verfahren nach Absatz (b) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn 'einer der Reste Y oder Z für ein reaktionsfähiges Metall steht, dieses Metall ein Alkali oder Thallium ist, während der andere der Reste Y oder Z für eine Kohlenwasserstoffkette steht, die ein Halogenatom, eine Sulfonatgruppe oder eine Epoxydgruppe trägt·5. Verfahren nach Absatz (c) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe D für eine: Estep> eine Amid- oder eine Nitrilgruppe steht.6. Verfahren nach Absatz (d) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20° bis 130° in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, in dem beide Reaktionsteilnehmer löslich sind.7. Verfahren nach Absatz (f) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel XVIII in Form ihres Acetals verwendet und die Reaktion bei erhöhter200886/1380Temperatur in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist,8. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch !brauchbaren Salzes einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder einen Ester, ein Amid oder ein anderes Salz dieser Verbindung mit einer geeigneten Base.oder mit einem geeigneten Salz durch.ein metathetisches Verfahren behandelt.9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die -OXO-Grüppe in 7-Stellung mit der Chromongruppe verbunden ist."10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass E für eine Tetrazolgruppe steht.11. Verfahren nach Anspruch Ibis 10, dadurch gekennzeichnet,5 4.dass R für Wasserstoff und R^" für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkenylgruppe steht.Ί2» Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet-, dass H1, E2, R5, R*, R5 und R7 für Wasserstoff, Hydroxygruppen, niedrige Alkoxygruppen, durch Phenyl substituierte20aU86/138niedrige Alkoxy gruppen, ' """; niedrige Acyl-, Amino-, niedrige Acylamino-, niedrige Alkenyl-, Halogen- oder niedrige Alkylgruppen stehen.13. Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist.14. Verbindung der Formel I des Anspruchs 1 oder ein pharmazeutisch brauchbares Derivat dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie gemäss dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 13 hergestellt wird.15. Verbindung der Formel I des Anspruchs 1 oder ein pharmazeutisch brauchbares Derivat dieser Verbindung.16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dassdie Gruppe E eine Carboxygruppe ist und ein benachbartes12 3 7
Paar der Reste R , R , R und R' nicht für (a) eine Gruppe-OH und Wasserstoff oder (b) eine Gruppe -OH und eine Gruppe -COCH, steht..17· Verbindung nach Anspruch I5 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe -0X0- in 7-Stellung mit der Chromongruppe verbunden ist. -2098HÖ/1380' ' ■- 83 -18. Verbindung nach Anspruch 15 bis 17» dadurch, gekennzeichnet, dass E'für eine Tetrazolgruppe steht.19« Verbindung nach Anspruch 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff und R für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl- oder eine niedrige Alkenylgruppe steht.20. Verbindung nach, Anspruch. 15 bis 19» dadurch, gekennzeichnet, dass R in 6- oder 8-Stellung steht. '21. Verbindung nach Anspruch 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet,12 3 "7dass nicht mehr als drei der Reste R , R , Ή und R eineandere Bedeutung als Wasserstoff besitzen«,22. Verbindung nach Anspruch. 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R5, R4", R5 und R*7 für Wasserstoff, Hydroxygruppen, niedrige Alkoxygruppen oder durch Pheny!gruppen*)Acyl-, Amino-, niedrige Acylamino-, niedrige Alkenyl-, Halogen- oder niedrige Alkylgruppen stehen.__. JIIZZI37 /substituierte niedrige Alkoxygruppen, niedrige23. Verbindung nach Anspruch 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R5, R^, R5 und R7 für Wasserstoff, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyl-, Dimethylaminoacryloyl-, Amino-, Acetylamino-, Allyl-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-• oder Butylgruppen stehen. ' ■■ ■209886/ 13.8 024. Verbindung nach Anspruch 15 bis 23» dadurch gekennzeichnet,dass B? für Wasserstoff, R für Wasserstoff oder eine Propyl·-7 1oder Allygruppe, R für Wasserstoff, R für Wasserstoff oderρ
eine Propyl- oder Allylgruppe, R für eine Hydroxygruppeund R für eine Acetylgruppe steht.25. Verbindung nach Anspruch 15 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist.26. 7-/5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyraricarbonsäure.27. 8-Allyl-7-/5-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxjr7-4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.28. 8-Allyl-7-/5-(4-acetylphenoxy)-pentyloxj;7-4-oxo-4H-1-benzopy r an-2 - c ar b ο ns äur e.29. 8-Allyl-7-/5-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxj7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.30. 8-Allyl-7-/5-(4-acetylaminophenoxy)-pentylox27-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.__„„ * "ORIQiNALINSPECTEO2098öb/138031. 7-/5-(4-Ace ty !phenoxy )-pentylox;$r7-4- oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure. · .32. 7-/5-(3-Methoxyphenoxy)-pentyloxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.33. 7-/5-(3-Benzyloxyphenoxy)-pen"tylox^7-4-oxo-4H-1-'benzopyran-2-carbonsäure.34. 7-/5- (2-Aoetyl-4-allyl-3-hydroxyphenoxy) -pentyloxy_7*-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure,35. 4-0x0-7-/5- (2-propylphenoxy) -pentylox2r7-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure. -36. 7-/5-(2-tert.-Butylphenoxy)~pentylox^7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.37. 8-Allyl-7-/3-(4-acetyl-2-allyl-3-hyclroxyphenoxy)»2-hydroxypropox^7~4-oxo-$H-1 -benzopyran-2-ca'rbonsäure.38. 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropoxy_7-4-QXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.39. 8-Allyl-7-/3~(4-Aoetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-liydroxypropox27-4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.2 O Ü-8-8 B/ T 3 8 O . OWÖINW- INSPECTED2237Ί0040. 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-allylphenoxy)-2-hydroxypropox^7-4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.41. 8-Propyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy_7~4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.42. 4?-0xo-8-propyl-7-/3-(2-propylphenoxy)-2-hydröxypropox^7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.43. 4-0x0-7-/3- (2-propylphenoxy) ^-hydroxypropoxyj^H--j -benzopyran-2-carbonsäure.44. 7-/3-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxypropöxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.45. 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.<46. 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxj[7-4-oxo-6-propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.47. 4-Oxo-6-propyl-7-^5-(2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxj7-4H-1-benzopyran-2-carbonaäure.48. 7-/2-Hydroxy-3-(2,4-Dimethylphenoxy)-propoxjr7-4-oxo-4H-1 • benzopyran-2-carbonaäure.20ÜÖ86/ 1 38049. 7-/3-(2,4-Di-tert. -butylphenoxy) ^-hydroxypropoxy/^-oxo-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure.50. 7-(3-/2-tert. -Butylphenoxyy^-hydroxypropoxy) -4~oxo-4H-1 benzopyran-2-carbonsäure.51-. 7-/5-(4-0xo-4H-1-l>enzopyran-7-yloxy)-pentylox£7-4-oxo-4H-1· "benzopyrän-2-carbonsäure, ·52. 7~/3-(4-0xo-4H-1-benzopyran-7-yloxy)-2-hydroxypropoxy)-4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.53. 7-/3-(4-Acetyl-3-nyd'roxy-2-propylphenoxy)-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure. .54. 4-0xo-8-propyl-7-/3"- (2-propylphenoxy) pyran-2-carbonsäure.55. 4-0xo-6-propyl-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoX2;7-4H-1 -benzo pyran-2-carbonsäure.56. 8-(3-/2-tert. -Butylphenoxy/^-hydroxypropoxy) -4-oxo-4H-1 benzopyran-2-carbonsäure, r57. 8-/2-Hydroxy-3-(2-3odphenoxy)-propox27-4-oxo-4H-1-benzo-• pyran-2-carbonsäure.209886/58. 8-/3-(2-n-Butylphenoxy)-2-hydroxypropoxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.59· 8-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propox^7~4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.60. 8-(3-/2-n-Butylphenoxy_7-propoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-1-carbonsäure.61. 4-0x0-8-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptylox27~4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.62. 4-0XO-7-/7-(2-n-propylphenoxy) -heptyloxyy^H-1 -benzopyran-2-öarbonsäure.63. 6-/2-Hydroxy-3-( 2-propylphenoxy )-propoxy_7-4-oxo-4H-1-benzopy r an-1 - c ar b ons äur e.64. 5-/2"-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-ΡΓΟΡΟΧ27-4-ΟΧΟ-4Η-1-benzopyran-2-carbonsäure,65. 4-0x0-7- (3-/2*-propylphenoxy_7-propoxy)-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure.66. 5-(4-0x0-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoxy_7-4H-1 -benzopyran-• 2-yl)-tetrazol.2 0 <J 3 Ü b / Ί 3 8 U67. 8-Äthyl-4-oxo-7-(3-/2*-propylphenoxy>7-propoxy) -4H-1-benzo pyran-2-carbonsaure.68. 5-(3-/2-Acetyl-3-llydroxypllenox27-2-h;ydroxyprQpoxy)-4-oxo 4H-1-benzopyran-^-carbonsäure.69. 5- (3-</4"-0xo-4H-1 -benzopyran-S-yloxy/^-hydroxyprQpoxy)-4 0X0-4H-1 -■benzopyran-2-carbonsäure.70. 5- (3-/2- (3-Dimetiiylaininoacryloyl) -3-llydroxyp^aeILOX27-2-hy dr oxypr ο poxy) -4-oxo -4H-1 - ti enz opyr an-2-c arbonsäur e.· Verbindung nach Anspruch. 15 bis 70 in Porm eines pharmazeutiach brauchbaren Salzes.72. Verbindung nach Anspruch 71 in Form^ .ihres Watriupsalzes
oder73. Pharmazeutisehes Präparat, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 15 bis 72 als Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Hilfsmittel, Verdiinnungsmittel ' oder Träger. '74. Präparat nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass es als Dosierungseinheit etwa 12 bis 350 mg des Wirkstoffes enthält. ·2.0 9 odd/ 13 8075. Verbindungen der Formeln II, XIII, XIV und XVII des Anspruches 1.Der Patentanwalt:JL J(Dr. V. iäfchmied-Kowarzik)20y886/ 1 380
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|---|---|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2803230A1 (de) * | 1977-01-26 | 1978-07-27 | Fisons Ltd | Salze von basischen aminozuckern oder basischen aminosaeuren, deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4650812A (en) * | 1983-06-24 | 1987-03-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-oxo-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranyloxy alkanoic acid derivatives |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1428186A (en) * | 1972-06-21 | 1976-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Chromone derivatives |
| GB1399647A (en) * | 1972-12-15 | 1975-07-02 | Fisons Ltd | Phenoxyalkoxy-chromone derivatives processes for their preparation and compositions containing them |
| US4148900A (en) * | 1973-12-27 | 1979-04-10 | Carlo Erba S.P.A. | 5:6-Benzo-γ-pyrone derivatives and process for their preparation |
| US4065467A (en) * | 1973-12-27 | 1977-12-27 | Carlo Erba, S. P. A. | 5:6-Benzo δ-pyrone derivatives and process for their preparation |
| US4115567A (en) * | 1973-12-27 | 1978-09-19 | Carlo Erba S. P. A. | 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chromones and esters thereof |
| US4238495A (en) * | 1976-01-30 | 1980-12-09 | Miles Laboratories, Inc. | 1-(4-Cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propane and salts thereof |
| US4174402A (en) * | 1978-08-17 | 1979-11-13 | Sterling Drug Inc. | Method for the prophylaxis of SRS-A-induced symptoms |
| US4252818A (en) * | 1979-08-02 | 1981-02-24 | Merck & Co., Inc. | Novel benzopyran derivatives |
| US4311645A (en) * | 1980-03-24 | 1982-01-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of SRS-active compounds |
| US4315935A (en) * | 1980-04-14 | 1982-02-16 | Smithkline Corporation | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use |
| US4317826A (en) * | 1980-05-27 | 1982-03-02 | Smithkline Corporation | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use |
| US4321254A (en) * | 1980-09-26 | 1982-03-23 | Smithkline Corporation | Antiallergic imidodisulfamides |
| US4385047A (en) * | 1981-01-05 | 1983-05-24 | Smithkline Beckman Corporation | Antiallergic imidodisulfamides |
| EP0056172B1 (de) * | 1981-01-09 | 1985-04-03 | FISONS plc | Phenoxy- und Thiophenoxyverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE3265715D1 (en) * | 1981-03-24 | 1985-10-03 | Fisons Plc | Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| EP0079637B1 (de) * | 1981-11-12 | 1987-01-28 | FISONS plc | Anti srs-a Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen |
| US5135940A (en) * | 1982-09-23 | 1992-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
| US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| US4539419A (en) * | 1983-05-02 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthalenyloxy substituted carboxylic acids |
| US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
| EP0156233A3 (de) * | 1984-03-19 | 1986-02-19 | Merck & Co. Inc. | Anwendung von Leukotrien-Antagonisten zur Herstellung von cytoprotektiven pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von cytoprotektiven pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| US4546194A (en) * | 1984-05-29 | 1985-10-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof |
| JPS6141466U (ja) * | 1984-08-09 | 1986-03-17 | 健三 杉本 | ア−ク溶接用電極棒送給装置 |
| WO1986003742A1 (en) * | 1984-12-26 | 1986-07-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for preparing benzoic acid derivatives |
| JPS61186368A (ja) * | 1985-02-14 | 1986-08-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法 |
| US4889871A (en) * | 1987-05-29 | 1989-12-26 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives |
| US4950684A (en) * | 1988-05-20 | 1990-08-21 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
| US5093353A (en) * | 1988-05-20 | 1992-03-03 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
| US5219883A (en) * | 1988-05-20 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
| US5192782A (en) * | 1990-05-10 | 1993-03-09 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5073562A (en) * | 1990-05-10 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5212198A (en) * | 1990-05-10 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5124350A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-23 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene b4 antagonists |
| PH30449A (en) * | 1991-11-25 | 1997-05-28 | Lilly Co Eli | Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists |
| US5352690A (en) * | 1992-07-01 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists |
| US5380740A (en) * | 1993-04-28 | 1995-01-10 | G. D. Searle & Co. | Anti-inflammatory compounds, compositions and method of use thereof |
| WO2014030688A1 (ja) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | 第一三共株式会社 | 鎖状側鎖を有するクロモン誘導体 |
| CN107216354B (zh) * | 2017-07-04 | 2019-10-18 | 西北工业大学 | 基于环三磷腈的六官能度环氧树脂的制备方法 |
| CN113236746B (zh) * | 2021-04-08 | 2024-08-30 | 浙江万里扬股份有限公司 | 变速器和车辆 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1543579A1 (de) * | 1965-03-25 | 1969-11-06 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen bis-Chromonylverbindungen |
| DE1954266A1 (de) * | 1968-10-30 | 1970-05-27 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Neue Chromonderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE1593882A1 (de) * | 1966-07-05 | 1970-09-24 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmazeutisch wirksame Verbindungen |
-
1971
- 1971-07-29 GB GB3560571A patent/GB1384530A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-07-27 CA CA148,071A patent/CA984846A/en not_active Expired
- 1972-07-28 DK DK374972AA patent/DK133751B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 SE SE7209934A patent/SE385891B/xx unknown
- 1972-07-28 FR FR7227226A patent/FR2147287B1/fr not_active Expired
- 1972-07-28 CH CH1202174A patent/CH565783A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 CH CH1202374A patent/CH565784A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 CH CH1202474A patent/CH565785A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 DE DE2237100A patent/DE2237100A1/de not_active Withdrawn
- 1972-07-28 CH CH1202274A patent/CH564553A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 IL IL40014A patent/IL40014A/en unknown
- 1972-07-28 CH CH1202074A patent/CH565170A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 CH CH422575A patent/CH567498A5/xx not_active IP Right Cessation
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- 1972-07-28 CH CH1127372A patent/CH564549A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 CH CH1202574A patent/CH581126A5/xx not_active IP Right Cessation
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1981
- 1981-04-02 JP JP4853481A patent/JPS56158777A/ja active Granted
-
1982
- 1982-04-08 JP JP57057413A patent/JPS57203082A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1543579A1 (de) * | 1965-03-25 | 1969-11-06 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen bis-Chromonylverbindungen |
| DE1593882A1 (de) * | 1966-07-05 | 1970-09-24 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmazeutisch wirksame Verbindungen |
| DE1954266A1 (de) * | 1968-10-30 | 1970-05-27 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Neue Chromonderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.Amer.Chem.Soc., 80, 1958, S. 3908-3911 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2803230A1 (de) * | 1977-01-26 | 1978-07-27 | Fisons Ltd | Salze von basischen aminozuckern oder basischen aminosaeuren, deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4650812A (en) * | 1983-06-24 | 1987-03-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-oxo-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranyloxy alkanoic acid derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CH565784A5 (de) | 1975-08-29 |
| CH565170A5 (de) | 1975-08-15 |
| NL7210478A (de) | 1973-01-31 |
| CH567498A5 (de) | 1975-10-15 |
| SE385891B (sv) | 1976-07-26 |
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| US3882148A (en) | 1975-05-06 |
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