DE1543579C3

DE1543579C3 - Bis-Chromonylverbindungen und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1543579C3
Application number: DE1543579A
Authority: DE
Inventors: Roger Edward Collingwood Wilmslow Altounyan; Colin Fitzmaurice; Cheshire Holmes Chapel; Thomas Brian Lee
Original assignee: FISONS PHARMACEUTICALS Ltd LOUGHBOROUGH LEICESTERSHIRE (VER KOENIGREICH)
Current assignee: FISONS PHARMACEUTICALS Ltd LOUGHBOROUGH LEICESTERSHIRE (VER KOENIGREICH)
Priority date: 1965-03-25
Filing date: 1966-03-23
Publication date: 1980-08-28
Also published as: NL147732B; JPS5343492B1; SE371185B; NO137497C; YU177066A; SE355184B; DE1543579B2; NO137497B; JPS5343493B1; IT1047628B; JPS4843506B1; US3671625A; BE678175A; GB1144906A; DK128353B; JPS5341663B1; CH486445A; IL25317A; NO124875B; DK134646B

Description

in welcher A und B jeweils ein Halogenatom bedeuten und X° = X ist, oder zusammen mit X° eine

Epoxygruppe darstellen oder mit einem entspre-, ,chenden Epichlorhydrin umsetzt, und anschließend gegebenenfalls die. nach a) bis e) erhaltene Ver-

. bindung in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz

^! oder in einen niedrigen Alkylester überführt./ ,..,,;■> A..; Arzneimittel, enthaltend ,eine Verbindung

, gemäß Anspruch 1 und eine übliche Trägersubstanz.

Die Erfindung betrifft Bis-Chromonylverbindungen der allgemeinen Formel (I)

HOOC

in der Ri und R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und

X eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome oder eine —CO—-Gruppe unterbrochene gerade oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxylgruppen oder eine Äthoxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, oder in der
X die Gruppen

-CH₂-CH=CH-CH₂-

CH₂OH
-CH₂-C-CH₂-

darstellt, sowie deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, entsprechend den vorstehenden Ansprüchen. Bevorzugte Verbindungen sind solche der folgenden Formel:

X-O

HO₇C

CO₂H

COOH

-CH₂-CH=CH-CH₂-
-CH₂CH₂CH-(CHi)-CH₂CH₂- .;
-CH₂-CH₂-OCH₂-CH₂-

-CH₂COCH₂-—CH₂-CH(OC₂H₅)-CH₂-

-CH₂CHOHCH₂-
-CH₂CHOHCH₂OCH₂CHOHCh₂-

und die anderen bereits angegebenen Gruppen.

Die Gruppe X ist vorzugsweise eine entsprechende gerade oder verzweigte Alkylengruppe, welche durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen. ist und 3—7 Kohlenstoff a tome enthält. Zweckmäßigerweise ist eine solche Kette durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert; eine bevorzugte Kette ist die 2-Hydroxy-trimethylenkette (-CH₂CHOHCH₂-).

Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung in Bezug auf ihre Aktivität ist das 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan der Formel:

CO₂H

deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester, wobei X die obige Bedeutung besitzt.

Beispiele für X sind Gruppen der nachstehenden _Ö Formeln:

-(CH₂J₅-

CO, H

Als pharmakologisch nicht giftige Salze sind zum Beispiel zu erwähnen die betreffenden Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesium- und Calziumsalze) und Salze mit organischen Basen, z.B. die Piperidin-, Triethanolamin- und Diäthylaminoäthylaminsalze.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßeh Bis-Chromonylverbindungen Aktivität als Inhibitoren von Effekten gewisser Arten der Antigen/Antikörperreaktiöri besitzen wie sich sowohl aus in vitro als auch aus in vivo Versuchen ergab.

Die erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen zeigten eine Hemmung in Bezug auf die Freisetzung und/oder Wirkung von toxischen Produkten, die aus der Kombination gewisser Antikörperarten und spezifischer Antigene, z. B. aus der Kombination reaktionsfähiger Antikörper mit einem spezifischen Antigen entstehen. Beim Menschen wurde gefunden, daß sowohl die subjektiven, als auch die objektiven Veränderungen, die sich aus der Inhalation eines spezifischen Antigens durch hierfür sensibilisierte Subjekte ergeben, merklich gehemmt werden können durch eine vorherige Verabreichung der erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen. Daher sind sie Von großem Wert bei der Behandlung von »Extrinsic« allergischem Asthma.

Es wurde weiter gefunden, daß diese Bis-Chromonylverbindungen von Wert sind in der Behandlung des sogenannten »Intrinsic«-Asthmas (bei welchem keine Sensibilität gegenüber einem Extrinsic-Antigen (äußerem Antigen) gezeigt werden kann). In in vitro Ver- jo suchen zeigten diese Bis-Chromonylverbindungen eine Verminderung der Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen aus passiv-sensibilisiertem menschlichen Lungengewebe nach Einwirkung von spezifischem Antigen unter Verwendung einer Medifikation der in vitro Technik von Mongar und Schild (J. L. Mongar und H. O. Schild, J. Physiol, Band 150 (I960), Seiten 546—564). Die erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen können auch von Wert sein in der Behandlung anderer Fälle bei welchen Antigen/Antikörperreaktionen verantwortlich für Erkrankungen sind; beispielsweise beim Heufieber, Urticaria und autoimmunen Erkrankungen. Es wurde auch gefunden, daß bei gewissen Virus/Antikörper-Neutralisationssystemen diese Bis-Chromonylverbindungen die Neutralisationsfähigkeit des Antiserums erhöhen und daher können sie zur Behandlung von Virusinfektioneri Verwendung finden.

Die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in den folgenden Versuchen geprüft.

Die Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindungen wurde mittels eines Antigeninhalationstests bei freiwilligen Versuchspersonen, die an einem spezifischen allergischen Asthma leiden, festgestellt. Der Grad an Asthma, der durch die Inhalation eines Antigens, auf das die Versuchspersonen ansprechen, hervorgerufen wird, kann durch wiederholte Bestimmung der Zunahme des Widerstands in den Luftwegen festgestellt werden.

Es wurde ein Spirometer verwendet um das forcierte Ausatmungsvolumen pro Sek: (FEVi,₀), d. h. die Veränderungen des Widerstands in den Luftwegen, zu bestimmen. Die antiallergische Aktivität einer Verbindung wurde bestimmt aus dem Unterschied zwischen der maximalen prozentuellen FEVi,o-Verminderung, die bei Kontroll- und Testreizungen unter identischen experimentellen Bedingungen nach Verabreichung der betreffenden Substanz eintrat; die antiallergische Wirkung wurde wie folgt berechnet:

% Schutz = 100

durchschnittl. maximale prozentuelle FEV₁ (,-Verminderung im Kontrollversuch

—maximale prozentuelle FEV₁₀-Verminderung im Testversuch durchschnittl. maximale prozentuelle FEV₁₀-Verminderung im Kontrollversuch

Die zu prüfenden Verbindungen wurden als Aerosol durch 5minütige Inhalation 2 Stunden vor der Reizung mit dem Antigen verabreicht. Die zu verabreichenden Verbindungen wurden in sterilem Wasser in einer Konzentration von 0,5% gelöst und durch einen Wright-Nebulizer, der mit einer Luftgeschwindigkeit von 10 l/Min, arbeitete, in Aerosol übergeführt, wobei sich ein Gesamtgewicht an in Aerosol befindlicher Testsubstanz von 5 mg ergab. Aus der folgenden Tabelle geht der erzielte Schutz hervor und ferner ist auch die i. v. LD50 für einige der geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus angegeben.

Getestete Verbindung

. % Schutz

LD₅₀

Dinatriumsalz von

Dinatriumsalz von
heptan (Beispiel 8)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
(Beisp. 10)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
(Beisp. 2b)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von

l,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentan (Beisp. 5) lJ-Bis-^-carboxychromon-S-yloxy^.e-dihydroxy^-oxa-

l,4-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-butan (Beisp. 4b) l,4-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,3-dihydroxybutan

l,4-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxybutan (Beisp. 11) l,4-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en (Beisp. 3) l,10-Bis-(2-carboxychromon-5-yIoxy)-decan (Beisp. 7) l,6-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-hexan (Beisp. 6) l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan (Beisp. Ib) l,5-Bis-(2-carboxy-8-chlorchromon-5-yloxy)-pentan (Beisp. 14) l,5-Bis-(2-carboxychromon-6-yloxy)-pentan (Beisp. 26)

30-35	>1000
25-30	nicht getestet
45-50	>1000
40-45	>1000
50-55	nicht getestet
45-50	nicht getestet
35-40	100
45-50	>1000
65-70	>2000
40-45	nicht getestet
20-25	200
20-25	500

Fortsetzung

Getestete Verbindung

% Schutz

LD₅₀

Dinatriumsalz von l,5-Bis-(2-carboxychromon-7-yloxy)-pentan (Beisp. 12) Dinatriumsalz von 1 ,S-Bis-^-carboxychromon^-yloxyJ^-hydroxypropan (Beisp. 27)

Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxy-8-äthyl-chromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan (Beisp. 18)

Dinatriumsalz von l,2-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxymethyl)-benzol (Beisp. 28) Dinatriumsalz von 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-7-yloxy)-

2-hydroxypropan (Beisp. 15b)

Dinatriumsalz von l,3-Bis-(2-carboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan

(Beisp. 29)

Dinatriumsalz von l,3-Bis-(2-carboxy-8-methylchromon-7-yloxy)-2-hydroxy-

propan (Beisp. 22)

Dinatriumsalz von 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-8-äthylchromon-

5-yloxy)-2-hydroxypropan (Beisp. 19)

Dikaliumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan (Beisp. 35)

Dinatriumsalz von l,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-methylpentan (Beisp. 23) Dinatriumsalz von 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan (Beisp. 25)

Dinatriumsalz von l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-oxopropan (Beisp. 37) Dinatriumsalz von l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-äthoxypropan (Beisp. 36)

45-50	250-500
40-45	>1000
20-25	>1000
30-35	>1000
45-50	>1000
40-45	>1000
15-20	250-500
25-30	>500
40-45	500-1000
20-25	>1000
35-40	>1000
30-35	nicht getestet
30-35	nicht getestet

Ferner wurden klinische Untersuchungen mit 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-hydroxypropan in Form des Dinatriumsalzes (Beisp. 2b), im nachfolgenden als Verbindung A bezeichnet, an freiwilligen Versuchspersonen durchgeführt, die das klinische Erscheinungsbild eines allergischen Asthmas zeigten. Im Falle einiger dieser Versuchspersonen wurde dieses Asthma als Extrinsic-Asthma identifiziert, d. h. es wurde durch ein spezifisches Antigen hervorgerufen; die Mehrzahl der Versuchspersonen indessen konnten als an Intrinsic-Asthma leidend klassifiziert werden, d. h. sie sprachen auf eine große Zahl von Haut- und Aerosolreizungstests nicht an.

Im Falle der Versuchspersonen, die an Extrinsic-Asthma litten, war es möglich das Ausmaß des erzielten Schutzes quantitativ unter Verwendung der oben beschriebenen Testmethode zu bewerten.

Bei den Versuchspersonen, die an Intrinsic-Asthma litten, konnte der therapeutische Effekt der Verbindung A sowohl subjektiv als auch durch objektive Prüfung der Lungenfunktion bewertet werden.

Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen können wie folgt zusammengefaßt werden:

1) Die Inhalation der Verbindung A in einer Dosierung von 1—20 mg, wiederholt in 4—8stündigen Intervallen, wird gut vertragen; keine Nebenwirkungen oder andere Anzeichen toxischer Art konnten während einer fortlaufenden Untersuchungsperiode von 5 Monaten beobachtet werden.

2) Der therapeutische Effekt der Verbindung A erscheint etwa nach 4 Stunden, nimmt jedoch während mehrerer Tage bei fortdauernder Therapie zu und erreicht ein Maximum in 1—2 Wochen. Eine Dosierung von 2—6 mg in 4—östündigen Intervallen zeigt eine deutliche Verbesserung bei leichten Fällen, die sich aus den objektiven Prüfungen der Lungenfunktion ergibt.

In schweren Fällen sind Dosierungen bis zu 20 mg in 4—6stündigen Intervallen erforderlich um eine deutliche Verbesserung zu zeigen.

Bei quantitativen objektiven Prüfungen zeigte sich, daß die Verbindung A, verabreicht in einer Dosis von 20 mg, bis zu einen 84%igen Schutz 2 Stunden nach der Verabreichung, bis zu einen 7O°/oigen Schutz 4 Stunden nach der Verabreichung, und einem merkbaren Schutz z. B. etwa 20% 18 Stunden nach der Verabreichung ergab. Die subjektiven Verbesserungen umfassen gewohnlich:

a) Reduktion der Brustbeklemmung;

b) Erhöhte Toleranz gegenüber Bewegungen und c) Vermindertes Sputumvolumen und Husten.

Ein Absetzen der Therapie mit der Verbindung A

bewirkte in schweren Fällen einen Rückfall innerhalb

so von 48 Stunden und in leichten Fällen nach 7—14 Tagen.

Die akute I. V. Toxizität der Verbindung A wurde bei Ratten geprüft und als niedrig gefunden; die LD50 beträgt zumindest 1000 mg/kg.

Vergleichsversuche

1) Es wurden weitere Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen eine erfindungsgemäße Verbindung dem bekannten Mepyramin-bimaleat gegenübergestellt wurde. Die Versuchsbedingungen und Auswertung entsprachen denen wie bei dem erstgenannten obigen Test, mit dem Unterschied allerdings, daß die Inhalation 10 Minuten vor Reizung durch das Antigen und nur für 1 Minute durchgeführt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

909 581/1

Ii) 43 579

Geprüfte Verbindung

Konzentration

'Schutz

Dinatriumsalz von 1,3-Bis- 0,5

(2-carboxychromon-5-yloxy)-

2-hydroxypropan

Mepyraminbimaleat 2,0

70

2) PCA-Test

Es wurde die Wirksamkeit bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen getestet. Hierbei wurde der Grad der Inhibierung der passiven kutanen Anaphylaxe von Ratten bestimmt. Es ist erwiesen, daß diese Testform verläßliche qualitative Anzeichen der getesteten Verbindungen bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen gibt.

Dabei wurden (männliche oder weibliche) Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 150 g subkutan in wöchentlichen Abständen mit N. muris Larven in Dosen infiziert, die sich von etwa 200 Larven pro Tier auf 2000 Larven pro Tier erhöhten, um bei den Ratten eine Infektion sicherzustellen. Nach 8 Wochen wurden die Ratten durch Herzpunktur zur Ader gelassen, und von jedem Tier wurden 15—200 ecm Blut gesammelt. Dann wurden die Blutproben bei 3500 Umdr^min 30 Minuten lang zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu trennen. Das Blut wurde gesammelt und zur Schaffung eines N. muris Antikörper enthaltenen Serums verwendet. Ein Grundsensibilitätstest wurde zur Bestimmung der erforderlichen Serummindestmenge durchgeführt, die zur Erzielung einer Hautschwellung von 2 cm Durchmesser bei den Kontrolltieren im unten beschriebenen Test erforderlich ist. Es wurde gefunden, daß die die optimale Sensibilisierung von Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 130 g unter Verwendung eines Serums erhalten wurde, das mit 8 Teilen physiologischer Kochsalzlösung verdünnt war. Diese verdünnte Lösung wurde Antikörperserum A genannt.

Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Serum A wurde hergestellt, indem man N. muris Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenat zentrifugierte und die überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser auf einem Proteingehalt von 1 Mikrogramm/ccm verdünnt und als Serum B bezeichnet.

ίο Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 130 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ecm Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde sich 24 Stunden entwickeln gelassen, dann wurde den Ratten intravenös 1 ccm/lOOg Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Serum B₁ 0,25 ecm Evans Blau Farbstofflösung und der Lösung der Testverbindung (0,5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Material) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans Blau Farbstoff verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem Material in der Testlösung wurden 5 Ratten injiziert, und in jedem Test wurden 5 Ratten als Kontrolle verwendet. Die Dosen der Testverbindung wurden so ausgewählt, daß sich ein Bereich von Inhibierungswerten ergab.

30 Minuten nach Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet und die Felle entfernt und umgedreht.

Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt, indem man die Größe der charakteristischen blauen Schwellung durch Ausbreitung des Evans Blau Farbstoffes von der Sensibilisierungsstelle mit der Größe der Schwellung bei den Kontrolltieren verglich.

Die Größe der Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare Schwellung, d. h. 100%ige Inhibierung) bis 4 (kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d. h. keine Inhibierung) bewertet; die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:

% Inhibierung =

Bewertung der Kontrollgruppe — Bewertung der behänd. Gruppe Bewertung der Kontrollgruppe

100.

Die prozentuale Inhibierung für die verschiedenen Dosen wurde für jede Verbindung graphisch aufgetragen. Aus diesen Kurven ergibt sich die zur Erzielung einer 50%igen Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion (ID50) erforderlichen Dosis. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Geprüfte Verbindung

% Schutz

Zeit der Verabreichung v.
Ansprechen

10 Min. 13 Min. 2 Std.

Verbindung

ID50; mg/kg

1,3- Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)- 0,6

2-hydroxypropan-diäthylester

(Beispiel 2a)

Mepyraminbimaleat (bekannt) 25,0

Abgesehen von der höheren Wirksamkeit der erfindingsgemäßen Verbindungen sind sie auch weniger toxisch als Mepyraminbimaleat welches einen LD50-Wert von 100—120 mg/kg Körpergewicht aufweist.

3) In einem weiteren Versuch wurde die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 2b hinsichtlich der Wirkungsdauer geprüft. Folgendes Ergebnis wurde erhalten:

l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yl-oxy)-2-hydroxypropan
(Dinatriumsalz)

nicht 65-70 65-70

getestet

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden allgemein zur Behandlung von Asthma in einer für die Verabreichung auf dem Inhalationswege günstigen Form dargeboten. Hierfür eignet sich eine Suspension oder Lösung des betreffenden Wirkstoffs in Wasser zur Verabreichung mittels eines üblichen Vernebelungsgerätes. Der Wirkstoff kann auch in Form einer Suspension oder einer Lösung, die ein übliches verflüssigtes Treibmittel enthält, aus einem Druckbehälter verabreicht werden. Für eine Verabreichung aus Pulverinhalationsgeräten kann als festes Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, verwendet werden.

Bis-

Bei Verabreichung einer erfindungsgemäßen
Chromonylverbindung ζ. B. in einer Menge von 1—50 mg, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Salzes in Intervallen an einen Patienten kann eine Erleichterung oder Verhütung allergischer Behinderungen

der Luftwege erzielt werden.

Die Bis-Chromonylverbindungen der oben angegebenen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

R'OOCCOCH₂OC

I +-oxo

HO R₁ R₂

COCh₂COCOOR'

OH

in welcher Ri, R₂ und X die oben angegebene Bedeutung haben und R' eine Alkylgruppe darstellt, cyclisiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

CH₃CO

HO

COCH₃

OH

15

20

in welcher Ri, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxalsäurederivat der allgemeinen Formel:

COR₃

R₅

in welcher R₃ ein Halogenatom oder den Rest —OR' R₄ und R5 jeweils ein Halogenatom und

RO₂CCH=(HOOC)C-O

R₆ den Rest —OR', oder R₄ und R5 zusammen ein Sauerstoffatom und R₆ ein Halogenatom oder den Rest —OR' bedeuten, wobei R' eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend cyclisiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

OXO

in welcher R_t, R₂ und X die oben angegebene Bedeutung haben und V eine zu einer — COOH-Gruppe hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder V stellt eine zu einer —COOH-Gruppe oxidierbare Methyl- oder Styrylgruppe dar, hydrolysiert oder oxidiert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

35

OXO

Ο—C(COOH)=CHCO₂R

in welcher Ri, R₂ und X die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, cyclisiert, oder,
e) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel:

HOOC

oder einen niederen Alkylester derselben, in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

A-X°-B

in welcher A und B jeweils ein Halogenatom bedeuten und X° = X ist, oder zusammen mit X° eine Epoxygruppe darstellen oder mit einem entsprechenden Epichlorhydrin umsetzt, und anschließend gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz oder in einen niedrigen Alkylester überführt.

Die Methode b) erfolgt vorzugsweise mit einem Dialkyloxalat, wie Diäthyloxalat, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkylimetallalkoxydes, z. B. Natriumäthoxyd, Natriumamid, metallischem Natrium oder Natriumhydrid und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Äthanol, Dioxan oder Benzol.

Man erhält als Zwischenprodukt die bei Methode a) verwendete Ausgangsverbindung, welche unmittelbar durch Erhitzen zyklisiert werden kann oder aber zunächst isoliert und anschließend durch Erhitzen in einem entsprechenden Lösungsmittel in Gegenwart eines Cyklisierungsmittels wie einer Säure cyklisiert wird.

Wird als Oxalsäurederivat eine Verbindung der Formel

60

65 R'-O-C(Hal)2-COOR"

worin R" eine Alkylgruppe ist, z. B. Äthyläthoxydichloracetat verwendet, so werden die Reaktionskomponenten zweckmäßigerweise in im wesentlichen äquimolaren Anteilen eingesetzt und die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Metallkatalysators wie feinverteiltem metallischen Platin, Palladium oder Ruthenium durchgeführt. Verwendet man als Oxalsäurederivat eine Verbindung der Formel

HaI-CO-COOR'

z. B. Äthyloxalylchlorid, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden

Agens durchgeführt; wenn das Oxalatderivat ein Oxalylhalogenid wie Oxalylchlorid ist, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Agens durchgeführt.

Für die Methode c) geeignete Ausgangsstoffe sind zum Beispiel solche bei denen V eine Nitrilgruppe (die zu einer Carbonsäuregruppe hydrolysiert werden kann) oder eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Halogenmethylgruppe (z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl), Formyl-, Acetyl-, Vinyl- bzw. Styrylgruppe darstellt und die zu Carbonsäuregruppen oxydierbar oder hydrolysierbar sind.

Nach Hydrolyse kann man gemäß Verfahren d) bei-

HOOC

OH + A—X°—B

spielsweise durch Erhitzen in Gegenwart eines Zyklisierungskatalysators, wie Schwefelsäure, zur gewünschten Chromon-2-carbonsäure-Verbindung kommen.

Wie einzelne Ausgangsstoffe bzw. Zwischenverbindungen hergestellt worden sind, wird in einigen Beispielen erläutert.

Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Das Verfahren nach e) kann in einer oder mehreren Stufen durchgeführt werden. So kann es beispielsweise wie folgt in zwei Stufen durchgeführt werden:

HOOC

HOOC—

O—A'—X°—B

HOOC

O— A'—X°—B + HO

HOOC

COOH

Hierbei können A und B gleich oder verschieden sein und jedes ist eine Gruppe, die mit einer Hydroxylgruppe zur Bildung einer Ätherbindung befähigt ist, oder eine der Gruppen A und B ist eine Gruppe, die in eine derart reaktive Gruppe umgewandelt werden kann; X° ist derart, daß die Gruppe — A'—X° —B'— (worin A' und B' die Reste von A und B nach der Bildung der Ätherbindungen sind) die gleiche Bedeutung wie X besitzt, Ri und R2 stellen die oben angegebenen Bedeutungen dar.

Dieses Verfahren wird ganz allgemein dann verwendet werden, wenn die beiden Chromonhälften der erfindungsgemäßen Bis-Chromonyl-Verbindung verschieden sind, d. h. wenn Ri verschieden ist von R₂. Wenn die beiden Chromonhälften der gewünschten Bis-Chromonylverbindungen gleich sind, kann die Reaktion in einer Stufe durchgeführt werden, d. h. durch Reaktion einer Verbindung der Formel:

HOOC

OH

kann die Verbindung A—X° —B eine solche sein, daß eine der Gruppen A und B in eine zu einer Ätherbindung bildende Gruppe umgewandelt werden kann. Wenn beide Gruppen A und B Ätherbindungen bildende Gruppen sind, wird natürlich die erste Stufe einer Zwei-Stufenreaktion unter Verwendung von im wesentlichen äquimolaren Anteilen der beiden Verbindungen ausgeführt werden.

Beispiele von Gruppen A und B, die in der Lage sind, mit einer phenolischen Hydroxylgruppe derart zu reagieren, daß durch X⁰ und die Hydroxylgruppe eine Ätherbindung gebildet wird, umfassen Halogenatome, z. B. Chlor, Brom oder Jod oder andere anionbildende Gruppen wie Tosylat- oder Methansulfonatgruppen. Wo die Gruppe A eine beta-Hydroxylgruppe zu der

nachfolgend gebildeten Ätherbindung enthält, kann die Gruppe A oder B eine Epoxygruppe sein, wodurch ein Rest A' oder B' -CH₂-CHOH entsteht. Die Gruppen A und B können gleich oder verschieden sein; so ist eine Verbindung A—X°—B, die in der Lage ist, eine 2-Hydroxy-trimethylenbindung zu liefern, die Verbindung:

mit einer Verbindung der Formel:

A—X⁰-B
Wenn die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt wird,

CH₂

CH-CH, Cl

Gruppen, die in der Lage sind, zu reaktiven Gruppen umgewandelt zu werden, derart, daß anschließend eine Ätherbindung gebildet werden kann, umfassen Hy-

droxylgruppen, welche in Halogensubstituenten umgewandelt werden können oder andere anionbildende Gruppen wie Tosylat- oder Methansulfonat.

Die Umsetzung zwischen dem betreffenden Chromon und der Verbindung A—X⁰ — B wird unter den üblicherweise zur Herstellung von Ätherbindungen angewendeten Bedingungen durchgeführt. Daher wird die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart von wäßrigem Alkali und einem Lösungsmittel wie Azeton oder Dioxan und bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Im Fall, daß die Bildung der Ätherbindung durchgeführt wird durch Reaktion der aromatischen Hydroxylgruppe und einer Verbindung A—X⁰ — B, worin A und/oder B eine anionbildende Gruppe sind, z. B. Halogen, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Agens, wie einem Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat) oder einem organischen säurebindenden Agens wie Piperidin, Diäthylanilin oder Triäthylamin durchgeführt. Im Falle, daß A und/oder B eine Epoxydgruppe sind, kann die ätherbildende Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators, z. B. in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhydroxyds, durchgeführt werden.

Beispiel 1

a) Diäthylester von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan

Eine Lösung von 6,9 Teilen l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxy-phenoxy)propan in 15 Vol.-Teilen Diäthyloxalat wurde einer Lösung von 3 Teilen Natrium in 30 Vol.-Teilen Äthanol und 50 Vol.-Teilen Benzol zugesetzt und die Mischung am Rückfluß 20 Stunden langsam erhitzt. Sie wurde dann in ein großes Volumen Äther geschüttet und der ausgefällte Feststoff l,3-Bis-(2-[3-carboäthoxyl,3-dioxopropyl]-3-hydroxyphenoxy)-propan abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Danach wurde er in Wasser gelöst und angesäuert, wobei man einen klebrigen Festkörper erhielt. Dieser wurde mit etwa 50 Teilen Äthanol, welches eine katalytische Menge Chlorwasserstoff säure enthielt, etwa 10 Minuten aufgekocht, sobald sich Kristalle zu bilden begannen. Die Lösung wurde gekühlt und filtriert, wobei man 7,4 Teile eines festen Stoffes vom F. 178 bis 180⁰C erhielt. Dieser wurde aus 200 Vol.-Teilen einer 1 :2-Mischung von Benzol und Äthanol umkristallisiert, wobei man als erste Ausbeute 4,5 Teile des Diäthylesters von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan vom F. 182 bis 183⁰C erhielt.

Gewichtsanalyse in % für C27H24O10:

Gefunden: C 63,2; H 4,60;
berechnet: C 63,7; H 4,72.

b) Dinatriumsalz von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan

Eine Suspension von 3 Teilen des nach a) erhaltenen Diäthylesters von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan in 50 Teilen siedendem Äthanol wurde mit 11,6 Vol.-Teilen 1,05 η wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt. Danach wurde Wasser bis zur Erzielung einer klaren Lösung zugesetzt; diese wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und durch Sieden unter Zugabe von weiterem Äthanol eingeengt. Beim Abkühlen erhielt man 2,2 Teile farblose Kristalle des Dinatriumsalzes von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propanmonohydrat.

Gewichtsanalyse in % für C23
Gefunden: C 54,1; H 2,86;
berechnet: C 53,7; H 3,11.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)propan ist wie folgt hergestellt worden: Eine Mischung von 30,4 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 20,2 Teilen 1,3-Dibrompropan und 12,8 Teilen gepulvertem Kaliumkarbonat wurde unter Rückfluß in 200 Vol.-Teilen Aceton 72 Stunden erhitzt. Die Acetonlösung wurde filtriert und der feste Rückstand zunächst mit Aceton und danach mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Acetonfiltrate und Waschwässer wurden abgedampft, wobei man ein öl erhielt,

aus welchem man beim. Sieden mit Äther blaßgelbe Kristalle erhielt. Diese wurden mit dem zunächst erhaltenen Festkörper vereinigt und während mehrerer Tage in einem Soxhletextraktionsapparat mit Isopropanol unter Rückfluß extrahiert, und man erhielt 16,1 Teile l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)propan als fast farblose Kristalle vom F. 184 bis 185° C.

Gewichtsanalyse in % für C19H20O6:

Gefunden: C 65,4; H 5,68;
berechnet: C 66,2; H 5,81.

Beispiel 2

a) Diäthylester von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurden 4,6 Teile 1,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan mit Diäthyloxalat umgesetzt, aufgearbeitet und das zunächst gebildete Produkt cyklisiert. Man erhielt 4,4 Teile reinen Diäthylester des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans als blaßgelbe Kristalle vom F. 180 bis 182°C aus einer Mischung von Benzol und Benzin.

Gewichtsanalyse in % für C27H24O11:

Gefunden: C 61,5; H 4,61;
berechnet: C 61,8; H 4,57.

b) Dinatriumsalz von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

Nach dem Verfahren des Beispiels l(b) wurden 4 Teile des oben nach a) erhaltenen Diäthylesters des 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans verseift und aufgearbeitet. Man erhielt 3,2 Teile des betreffenden Dinatriumsalztetrahydrats als farblose Kristalle aus wäßrigem Alkohol.

Gewichtsanalyse in % für C₂3Hi4Na₂0ii4 H₂O:

Gefunden: C 47,8; H 3,8; Na 7,7; berechnet: C 47,3; H 3,79; Na 7,7.

c) l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

Eine Lösung des obigen Dinatriumsalzes von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan in Wasser wurde angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol+ Äther umkristallisiert, wodurch man 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropanmonohydrat als farblose Kristalle vom F. 216 bis 217°C (unter Zersetzung) erhielt.

Gewichtsanalyse in % für C23H16O11H2O: Gefunden: C 56,7; H 3,44;
berechnet: C 56,8; H 3,70.

909 581/1

Durch Dehydratation des Monohydrats im Vakuum bei 110° C erhielt man die wasserfreie Säure vom F. 241 bis 242° C (unter Zersetzung).

d) Calziumsalz des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yIoxy)-2-hydroxypropans

Das nach b) erhaltene Dinatriumsalz des 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans (0,8 Teile), gelöst in einer Mindestmenge an warmem Wasser, wurde mit einer Lösung von 0,225 Teilen CaI-ziumnitrat in einer geringen Menge Wasser behandelt, wobei das wenig lösliche Calziumsalz erhalten wurde. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert und der erhaltene Festkörper mit kaltem Wasser gewaschen und bei 110° C getrocknet.

Gewichtsanalyse in % für C23Hi4CaOn3 H2O:

Gefunden: Ca 7,19;
berechnet: Ca 7,14.

e) Magnesiumsalz von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

Eine Suspension von 2 Teilen nach c) erhaltenes 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan in 20 Teilen Wasser wurde mit 0,36 Teilen Magnesiumcarbonat behandelt. Die Mischung wurde unter Rühren bis zur Homogenität gekocht, gekühlt, abfiltriert und bei 110°C getrocknet, wodurch man 2,3 Teile des Magnesiumsalzes erhielt.

f) Dipiperidinsalz des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propans

Eine Suspension von 2 Teilen nach c) erhaltenes 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan in 20 Teilen Wasser wurde mit 0,7 Teilen Piperidin behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt, bis man eine klare Lösung erhielt, welche anschließend gekühlt und durch Gefriertrocknung entwässert wurde. Man erhielt 2,8 Teile des Dipiperidinsalzes des 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans
(F.: >120°C).

Gewichtsanalyse in % für C33H36NO11 · 2 H₂O:
Gefunden: C 59,0; H 6,12; N 4,00;
berechnet: C 59,1; H 5,67; N 4,18.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

Wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben, wurden 10 Teile 2,6-Dihydroxyacetophenon, 4,6 Teile Kaliumkarbonat und 7,15 Teile 1,3-Dibrompropan-2-ol in Aceton umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 3 Teile reines l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan als farblose Kristalle vom F. 165 bis 166⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C19H20O7:
Gefunden: C 63,5; H 5,86;
berechnet: C 63,3; H 5,56.

Nach einer anderen Methode ist das l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wie folgt hergestellt worden:

Zu einer Lösung von 970 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon und 325 Teilen Epichlorhydrin in 2500 Teilen heißem Isopropanol wurde unter Rühren unter Rückfluß eine Lösung von 233 Teilen 85%iger KOH in 2500 Teilen Isopropanol, sowie eine ausreichende Menge Wasser (ca. 100 Teile) zur Auflösung des Festkörpers zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren am Rückfluß 48 Stunden erhitzt. Danach wurde die Hälfte des Lösungsmittels abdestillisiert und 5000 Teile Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde dann gekühlt, der Festkörper abfiltriert und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Danach wurde der Feststoff aus 12 500 Teilen Isopropanol umkristallisiert, wobei zunächst eine Ausbeute von 380 Teilen und nach Einengung eine zweite Ausbeute von 300 Teilen 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan erhalten wurde. Die Verbindung war identisch mit der oben erhaltenen.

Beispiel3
l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en

Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurden 5 Teile l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-but-2-en mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 3 Teile des Diäthylesters von l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en als gelbe Kristalle vom F. 215bis217°C.

Gewichtsanalyse in % für C28H24O11:
Gefunden: C 64,1; H 4,69;
berechnet: C 64,6; H 4,6.

Durch Verseifung von 2 Teilen des obigen Diäthylesters von l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en nach dem Verfahren des Beispiels l(b) erhielt man 1,5 Teile des Dinatriumsalzes. Durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung dieses Natriumsalzes erhielt man die freie Säure als Monohydrat vom F. 193 bis 195° C.

Gewichtsanalyse in % für C24H16O10H2O:
Gefunden: C 59,6; H 3,56;
berechnet: C 59,7; H 3,73.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,4-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)but-2-en ist wie folgt hergestellt worden:

Nach der im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschriebenen Methode wurden 15,2 Teile 2,6-Dihydroxyacetophenon mit 10,7 Teilen l,4-Dibrom-but-2-en kondensiert und aufgearbeitet.

Man erhielt 6 Teile l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-but-2-en vom F. 145 bis 146⁰C.

Beispiel 3a

l,12-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,l 1-dihydroxy-4,9-dioxadodecan

l,12-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,ll-dihydroxy-4,9-dioxadodecan wurde mit Diäthyloxalat nach dem Verfahren des Beispiels la) kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 3 Teile des Diäthylesters von 1,2-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,l 1 -dihydroxy^^-dioxydodecan in Form eines Öls. Dieses öl wurde gerührt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbi-

bo karbonat bis zur Lösung erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde dann in Äthanol + Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Benzin gefällt und der Festkörper aus Aceton+ Äther umkristallisiert. Man erhielt 1 Teil reines l,12-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,ll-dihydroxy-4,9-dioxadodecandihydrat als farblose Kristalle, vom F. 80° C (Zers.).

Gewichtsanalyse in % für C30H30O142 H₂O:

Gefunden: C 55,3; H 5,24;
berechnet: C 55,3; H 5,22.

0,325 Teile des obigen l,12-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,l 1 -dihydroxy-^-dioxadodecan-dihydrats
wurden in einer Lösung von 0,084 Teilen Natriumbikarbonat in 100 Teilen Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und einer Gefriertrocknung unterworfen und man erhielt 0,3 Teile des Dinatriumsalztetrahydrats.

Gewichtsanalyse in % für C3oH2eNa20i44 H2O:
Gefunden: C 48,7; H 4,75;
berechnet: C 49,3; H 4,9.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial ist wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung von 10 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 5,6 Teilen Butan-1,4-dioldiglycidyläther und 0,1 Teilen einer 40%igen wäßrigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in 14 Teilen Dioxan wurde bei 100⁰C in einem verschlossenen Gefäß 60 Stunden erhitzt. Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt als Rückstand ein dickes gelbes öl. Dieses wurde mehrmals mit siedendem Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte einer fraktionierten Fällung mit Benzin unterworfen. Die erste Fraktion, welche etwa 5 Teile eines klären gelben Öls betrug, konnte weder kristallisiert noch destilliert werden, es hatte jedoch ein Infrarotspektrum, welches mit dem für l,12-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy-2,lldihydroxy-4,9-dioxadodecan erwarteten übereinstimmte.

Beispiel 4

a) Diäthylester von l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)butan

Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurde 1,4-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)butan mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)butans vom F. 195 bis 199° C aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropanol.

Gewichtsanalyse in % für C28H26O10H2O:

Gefunden:
berechnet:

C 62,4; H 5,1;
C 62,3; H 5,2.

b) 1,4- Bis(2-carboxych romon-5-yIoxy)butan

Der oben erhaltene Diäthylester des l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-butans wurde durch Erhitzen mit wäßrigem Natriumbikarbonat bis zur Lösung hydrolysiert, dann die Mischung filtriert und die Lösung angesäuert. Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man reines l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)butan-monohydrat vom F. 228 bis 23O⁰C erhielt.

Gewichtsanalyse in % für C24H18O10H2O:
Gefunden: C 58,6; H 3,95;
berechnet: C 59,5; H 4,2.

Diese Säure wurde in einer äquivalenten Menge Natriumbikarbonatlösung gelöst und der Gefriertrocknung unterworfen, wobei man das entsprechende Dinatriumsalz erhielt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,4-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)butan ist wie folgt hergestellt worden:

Nach dem im Beispiel 1 zur Herstellung des Ausgangsmaterials beschriebenen Verfahren wurde 2,5-Dihydroxyacetophenon mit 1,4-Dibrombutan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)butan vom F. 219 bis 221° C aus Benzol.

Gewichtsanalyse in % für C20H22O6:

Gefunden: C 66,0; H 6,0;
berechnet: C 67,0; H 6,2.

Beispiel5 _;

l,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentan

1,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan wurde wie in Beispiel l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des 1,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)pentans vom F. 150 bis 152⁰C aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C29H28O10: Gefunden: C 64,6; H 5,3;
berechnet: C 64,8; H 5,3.

Der obige Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhielt die entsprechende Säure als Monohydrat vom F. 226 bis 228° C aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C25H20O10H2O: Gefunden: C 60,3; H 4,7;
berechnet: C 60,2; H 4,4.

Die Säure wurde nachfolgend in das Dinatriumsalz nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) übergeführt.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,2-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,5-Dibrompentan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben, umgesetzt und man erhielt l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan vom F. 131 bis 133° C aus Benzol.

Gewichtsanalyse in % für C21H24O6:

Gefunden: C 67,4; H 6,3;
berechnet: C 67,7; H 6,5.

Beispiel 6 1,6- Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)hexan

1,6-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-hexan wurde mit Diäthyloxalat nach dem Verfahren des Beispiels l(a) kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester von l,6-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-hexan vom F. 154,5 bis 155° C aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C30H30O10: Gefunden: C 65,0; H 5,4;
berechnet: C 65,4; H 5,5.

Der Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt das entsprechende Säuremonohydrat vom F. 228 bis 23O⁰C aus Dioxan.

Gewichtsanalyse in % für C26H22O10H2O: Gefunden: C 60,2; H 4,9;
berechnet: C 60,9; H 4,7.

Das Dinatriumsalz der Säure wurde anschließend wie in Beispiel 4(b) angegeben hergestellt. Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,6-Bis-

(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-hexan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,6-Dibromhexan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt l,6-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)hexan vom F. 147,5 bis 148,5° C aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C22H26O6:

Gefunden: C 68,1; H 6,7;
berechnet: C 68,4; H 6,8.

Beispiel 7-l,10-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-decan

1,10-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-decan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des 1,10-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)decans vom F. 146,5 bis 148° C aus Äthanol+ Dioxan.

Gewichtsanalyse in % für CmH₃₈Oi₀:
Gefunden: C 67,4; H 6,45;
berechnet: C 67,3; H 6,3.

Der obige Ester wurde durch Kochen mit wäßrigem Natriumbikarbonat hydrolysiert, wodurch man das schwer lösliche Dinatriumsalz erhielt, welches aus Wasser umkristallisiert wurde.

Gewichtsanalyse in °/o für C3oH2sNa20io:
Gefunden: C 61,0; H 5,2;
berechnet: C 60,6; H 4,7.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,10-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-decan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,10-Dibromdecan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial angegeben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,10-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)decan vom F. 102,5 bis 104° C aus Äthylacetat.

Gewichtsanalyse in % für C26H34O6:

Gefunden: C 70,0; H 7,4;
berechnet: C 70,6; H 7,7.

Beispiel 8

l,7-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptan

l,7-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptan wurde gemäß Beispiel la mit Diäthyloxalat umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt den entsprechenden Bis-chromondiäthylester als öl, welches nicht kristallisiert werden konnte. Dieser Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt das 1,7-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,6-dihydroxy-4-oxa-heptanmonohydrat vom F. 216 bis 218° C.

Gewichtsanalyse in % für C26H22O13H2O:
Gefunden: C 55,6; H 3,4;
berechnet: C 55,7; H 4,3.

Das Dinatriumsalz dieser Verbindung wurde anschließend wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,7-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit Diglycidyläther analog der im Beispiel 3a beim Ausgangsmaterial beschriebenen Methode umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt l,7-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptan vom F. 129 bis 131⁰C aus Äthylacetat+Benzin.

Gewichtsanalyse in % für C22H26O9:

Gefunden:
berechnet:

C 60,4; H 6,3;
C 60,8; H 6,0.

Beispiel 9

l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-oxapentan

l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-oxapentan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des 1,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yIoxy)-3-oxapentans vom F. 129 bis 131,5° C aus Methanol.

Gewichtsanalyse in % für C28H26O11: Gefunden: C 62,3; H 4,9;
berechnet: C 62,4; H 4,9.

Der obige Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydroly- ( siert, wobei man die entsprechende Säure vom F. 219 bis 220°C aus Äthanol+ Dioxan erhielt.

Gewichtsanalyse in % für C24H18O11: Gefunden: C 59,8; H 3,9;
berechnet: C 59,8; H 3,8.

jo Das Dinatriumsalz der Säure wurde anschließend wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,5-Bis-

(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-oxapentan ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 2,2'-Dibromdiäthyläther wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt das l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-oxapentan vom F. 120,5 bis 121,5°C aus Methanol.

Gewichtsanalyse in % für C22H22O7:

Gefunden:
berechnet:

C 63,5; H 5,1;
C 64,1; H 5,9.

Beispiel 10

l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,3-dihydroxybutan

l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,3-dihydroxybutan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) kondensiert und aufgearbeitet, wobei man den Diäthylester des

l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,3-dihydroxybutans vom F. 224 bis 226⁰C erhielt.

Gewichtsanalyse in % für C28H26O12:

Gefunden:
berechnet:

C 59,2; H 4,6;
C 60,6; H 4,7.

Der Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende Säure als Dihydrat vom F. 260 bis 262° C.

Gewichtsanalyse in % für C24H18Q22 H₂O: Gefunden: C 54,0; H 3,7;
berechnet: C 54,0; H 4,1.

Die Säure wurde anschließend wie in Beispiel 4(b). in das entsprechende Dinatriumsalz umgewandelt. Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,4-Bis-

(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,3-dihydroxybutan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,2:3,4-Bisepoxybutan wie in Beispiel 4 beim Ausgangsmaterial beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,3-dihydroxybutan vom F. 211 bis 212° C aus Dioxan.

Gewichtsanalyse in % für C20H22O8:

Gefunden:
berechnet:

C 61,0; H 5,7;
C 61,5; H 5,7.

Beispiel 11

1,4- Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxybutan

l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxybutan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) kondensiert und aufgearbeitet, wobei man den Diäthylester des

l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxybutans vom F. 216 bis 217°C aus einer Mischung von Chloroform, Äthylacetat und Benzin (1:1:4) erhielt.

Gewichtsanalyse in % für C28H26O11:
Gefunden: C 62,7; H 5,2;
berechnet: C 62,4; H 4,9.

Dieser Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende Säure als Monohydrat vom F. 226 bis 227⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C24H18O11H2O:
Gefunden: C 57,1; H 3,9;
berechnet: C 57,6; H 4,0.

Diese wurde anschließend in das Dinatriumsalz wie in Beispiel 4(b) beschrieben übergeführt.

Das oben eingesetzte Ausgangsprodukt 1,4-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxybutan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit l-Brom-3,4-epoxybutan durch Sieden in Aceton in Gegenwart von Kaliumkarbonat kondensiert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Rückstand mit einer äquivalenten Menge Aceton gewaschen. Das Filtrat und Waschwasser wurden vereinigt und zur Trockene abgedampft, wobei ein ölrückstand erhalten wurde, welcher aus Methanol kristallisierte.

Man erhielt l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxybutan vom F. 207,5 bis 208,5⁰C aus Methanol.

Gewichtsanalyse in % für C20H22O7:

Gefunden: C 63,4; H 5,8;
berechnet: C 64,2; H 5,9.

Beispiel 12
l,5-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)pentan

Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxylat wurde mit '/2 Äquivalent 1,5-Dibrompentan durch Erhitzen in Aceton in Gegenwart von Kaliumkarbonat kondensiert. Die Reaktionsmischung wurde abgedampft und der Rückstand mit Wasser bei 0⁰C aufgenommen. Nach Abfiltrieren des Waschwassers wurde der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und ergab den Diäthylester des l,5-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)pentans vom F. 148 bis 150° C.

Dieser Ester wurde dann wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die Säure vom F. 283 bis 284° C.

Gewichtsanalyse in % für C25H20O10:
_r Gefunden: C 61,8; H 4,2;
^J berechnet: C 62,4; H 4,2.

Anschließend wurde die Säure wie in Beispiel 4(b) beschrieben in das Dinatriumsalz übergeführt.

Beispiel 13

Diäthylester von l,10-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-3,8-dioxa-4,7-dioxodecan

1,4 Teile Äthyl-5-(2-hydroxyäthoxy)chromon-2-carboxylat und 0,4 Teile Bernsteinsäurechlorid wurden in Chloroform gelöst und mit 0,5 Teilen Pyridin behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und man erhielt ein öl, welches durch Behandeln mit Benzin zum Erstarren gebracht wurde. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 0,2 Teile des Diäthylesters von l,10-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-3,8-dioxa-4,7-dioxodecan vom F. 144 bis 146⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C32H30O14:

Gefunden: C 60,5; H 4,97;
berechnet: C 60,2; H 4,69.

Beispiel 14
l,5-Bis(2-carboxy-8-chlorchromon-5-yloxy)pentan

l,5-Bis-(2-acetyl-4-chlor-3-hydroxyphenoxy)-pentan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des l,5-Bis(2-carboxy-8-chlorchromon-5-yloxy)-pentans von F. 162 bis 164° C aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C29H26CI2O10:
Gefunden: C 57,7; H 4,3;
berechnet: C 57,5; H 4,3.

Der erhaltene Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende Säure vom F. 244° C aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C25H18CI2O10:
Gefunden: C 54,2; H 4,5; Cl 12,9;
berechnet: C 54,7; H 3,28; Cl 12,9.

Die Säure wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) in das Dinatriumsalz übergeführt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(2-acetyl-4-chlor-3-hydroxyphenoxy)-pentan ist wie folgt hergestellt worden:

Eine Mischung von 4,62 Teilen l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan (vgl. Beispiel 5) und 2,7 Teilen Sulfurychlorid in 300 Teilen trockenem Äther wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene abgedampft, wobei

man einen gelben Festkörper erfiielt. Dieser wurde aus Äther umkristallisiert und man erhielt 2,36 Teile l,5-Bis(2-acetyl-4-chlor-3-hydroxyphenoxy)pentan in Form blaßgelber Prismen vom F. 96° C.

909 581/1

Beispiel 15

a) 1 -(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan

Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurde

l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l-(2-Äthoxy-

carbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 193 bis 194,5⁰C aus Äthanol + Dioxan.

Gewichtsanalyse in % für C27H24O11:

Gefunden: C 62,0; H 4,3;

berechnet: C 61,8; H 4,6.

b) 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan

Der Ester von (a) oben wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben hydrolysiert und man erhielt die obengenannte Säure vom F. 194 bis 200⁰C (nach vorheriger Erweichung).

Gewichtsanalyse in % für C23H16O11H2O: Gefunden: C 55,2; H 3,96;
berechnet: C 54,7; H 3,9.

Diese Säure wurde in einer äquivalenten Menge Natriumbikarbonatlösung aufgelöst und danach der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhielt als Rückstand das entsprechende Dinatriumsalz der Säure.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)- 2-hydroxygruppen ist wie folgt nach 2 Methoden hergestellt worden:

1) Zu einer Mischung von 5,68 Teilen 2,6-Dihydroxy- 35 acetophenon, 10 Teilen Epichlorhydrin und 3 Vol.-Teilen Äthanol, welche unter Rühren und milden Bedingungen am Rückfluß gehalten wurde, wurde langsam eine Lösung von 2,58 Teilen Kaliumhydroxyd in 7 Vol.-Teilen Äthanol und 1 Vol.-Teil Wasser zugesetzt. Die Mischung ₄₀ wurde danach unter Rühren während 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, nach Abkühlen ein Überschuß an Wasser zugesetzt und das Produkt in Äther extrahiert und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels und des Lösungs- 45 mittels erhielt man 5 Teile eines rohön Öls. Dieses öl wurde unter Verwendung von heißem Petroläther (K.=40 bis 60° C) extrahiert, wobei man beim Abkühlen Gefunden:

gelbe Kristalle von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxy- berechnet:

acetophenon vom F. 61 bis 63 C erhielt.

2) Eine Mischung von 10 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 7 Teilen Epichlorhydrin in 18 Vol.-Teilen Dioxan und 5 Tropfen Triton B wurde 2V2 Tage in einem geschlossenen Gefäß auf 100⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach unter vermindertem Druck entfernt und ein Überschuß an Äther dem Rückstand zugesetzt. Die Ätherlösung wurde vom Unlöslichen dekantiert, mit Wasser (2 χ 50 Teile) und 2 η Natriumkarbonatlösung (3 χ 25 Teile) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde nach Trocknen über Natriumsulfat entfernt und der Rückstand auf chromatographischem Wege unter Verwendung einer Aluminiumoxydkolonne und Äther als Elutionsmittel gereinigt. Das öl wurde destilliert und man erhielt 2-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon (6 Teile) als gelbes Öl vom Kp.,,5 166 bis 168°C.

Gewichtsanalyse in % für C11H13CIO4: Gefunden: C 53,7; H 5,26;
berechnet: C 54,0; H 5,32.

Zu 6 Teilen des obigen Chlorhydrins wurden 3,8 Teile Resacetophenon, 3,5 Teile wasserfreies Kaliumkarbonat und 50 Vol.-Teile trockenes Aceton zugesetzt. Diese Mischung wurde 2 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Ganze mit Wasser gerührt um anorganische Stoffe zu entfernen. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Dioxan erhielt man 0,7 Teile l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetylhydroxyphenoxy)-2-hydroxypro- pan vom F. 182 bis 185° C, welches identisch war mit dem obigen Produkt von 1). Aus dem Acetonfiltrat wurden noch weitere 2 Teile dieses Produktes erhalten.

Beispiel 16

a) I -(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-5-(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)pentan

Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurde 1-(2-Acety 1-3· hydroxyphenoxy)-5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt die obengenannte Verbindung, die aus Äthanol kristallisierte, vom F. 149 bis 152°C.

Gewichtsanalyse in % für C29H28O10:

C 64,1; H 5,3;
C 64,9; H 5,3.

Gewichtsanalyse in % für C11H12O4: Gefunden: C 63,5; H 5,7;
berechnet: C 63,45; H 5,8.

5 Teile des obigen 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenons wurden zusammen mit 3,8 Teilen Resacetophenon, 20 Vol.-Teilen Dioxan und 5 Tropfen Trimethylbenzyl-ammoniumhydroxydlösung über Nacht in einem verschlossenen Kolben auf 100⁰C erhitzt. Nach h<> Abkühlen kristallisierte ein Produkt aus, das aus Dioxan umkristallisiert wurde. Man erhielt 2 Teile l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyI-3-hydroxyphenoxy)-2- hydroxypropan vom F_V182 bis 185° C.

Gewichtsanalyse in % für C19H20O7: Gefunden: C 62,8; H 5,4;
berechnet: C 63,3; H 5,6.

b) 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-5-(2-carboxychromon-7-yloxy)-pentan

Zu 1,0012 Teilen des nach a) erhaltenen Bis-Esters in 30 Vol.-Teilen Methanol wurde eine Menge von 0,969 η Natriumhydroxyd in Methanol, gerade ausreichend für die Hydrolyse des Esters, zugesetzt. Diese Mischung wurde danach auf dem Wasserbad V2 Stunde erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde danach mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich abscheidende Festkörper war schwierig zu filtrieren und wurde daher von den Mutterlaugen durch Zentrifugieren abgetrennt, 2mal mit Wasser gewaschen und jeweils wieder zentrifugiert. Das l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-5-(2-carboxychromon-7-yloxy)pentan (0,25 Teile) wurde aus Äthanol kristallisiert und hatte einen F. von 249 bis 25 Γ C (vorherige Erweichung).

Gewichtsanalyse in % für C25H20O10
Gefunden: C 60,3; H 4,4;
berechnet: C 60,2; H 4,45.

H₂O:

Die erhaltene Säure wurde in einer äquivalenten Menge von Natriumbikarbonatlösung gelöst und einer Gefriertrocknung unterworfen wobei man das entsprechende Dinatriumsalz erhielt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)- ι ο pentan ist wie folgt hergestellt worden:

Eine Mischung von 5,1 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 7,7 Teilen 1,5-Dibrompentan und 2,3 Teilen wasserfreiem Kaliumkarbonat in 100 Vol.-Teilen wasserfreiem Aceton wurde 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Eine anschließende Überprüfung dieser Mischung nach der Dünnschichtchromatographie zeigte unverändertes 2,6-Dihydroxyacetophenon, 1,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan, und es ließ sich die Anwesenheit von 2-(5-Brompentyloxy)-6-hydroxyacetophenon vermuten. Die Acetonlösung wurde nun auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und der Rückstand durch Filtrieren entfernt. Nach Waschen mit Wasser ergab dieser Rückstand 1,9 Teile l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan. Das Filtrat wurde zur Trockene gebracht und über einer Aluminiumoxydkolonne unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel

chromatographiert. Das 2-(5-Brompentyloxy)-6-hydroxyacetophenon war in den ersten Fraktionen enthalten, was durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wurde. Durch Abdampfen dieser gesammelten Fraktionen erhielt man 5 Teile eines Öls, welches im folgenden ohne weitere Reinigung verwendet wurde. So wurde eine Mischung von 2,4 Teilen des rohen Öls, 1,2 Teilen Resacetophenon, 1 Teil wasserfreiem Kaliumkarbonat und 40 Vol.-Teilen trockenem Aceton während 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Acetonlösung filtriert und zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Wasser kristallisiert und man erhielt 1,85 Teile von l-(2-Acetyl-5-hydroxyphenoxy)-5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan vom F. 91 bis 91,5° C.

Gewichtsanalyse in % für C21H24O6:

Gefunden: C 67,3; H 6,7; berechnet: C 67,7; H 6,5.

Beispiel 17

l,3-Bis-(2-carboxy-7-methylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurde 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropan mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,3-Bis(2-äthoxycarbonyl-7-methylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, welches aus Äthanol in Form farbloser Nadeln vom F. 194 bis 196° C kristallisierte.

Der erhaltene Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende Säure eo als Monohydrat, die aus wäßrigem Dioxan kristallisierte, F. 240 bis 214°C.

Gewichtsanalyse in % für C25H20O11 · H2O:
Gefunden: C 58,3; H 4,4;
berechnet: C 58,4; H 4,3.

Die Säure wurde anschließend in das Dinatriumsalz nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) übergeführt.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxy-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

Zu einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol (aus 0,83 Teilen Natrium und 20 Vol.-Teilen Äthanol) wurde eine Lösung von 12 Teilen 2,6-Dihydroxy-4-methylacetophenon und 3,4 Teile Epichlorhydrin in 10 Vol.-Teilen Äthanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt; nach Abkühlen wurden 250 Teile Wasser zugesetzt und der Festkörper durch Filtrieren isoliert. Durch Kristallisation dieses Reststoffes aus Äthanol erhielt man 4,15 Teile l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxy-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropan vom F. 185 bis 186°C.

Gewichtsanalyse in % für C21H24O7:

Gefunden: C 64,1; H 6,3;
berechnet: C 64,9; H 6,2.

Beispiel 18

l,3-Bis(2-carboxy-8-äthylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

l,3-Bis(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet.

Man erhielt l,3-Bis(2-äthoxycarbonyl-8-äthylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 159 bis 161°C (aus Äthanol).

Dieser Ester wurde dann wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende freie Säure als Dihydrat, welche aus Äthanol kristallisierte, F. 193 bis 194° C.

Gewichtsanalyse in % für C27H24O11 · 2 H₂O: Gefunden: C 57,5; H 4,9;
berechnet: C 57,85; H 5,0.

Aus der erhaltenen Säure wurde das Dinatriumsalz wie in Beispiel 4(b) hergestellt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxy-3-äthylacetophenon wurde mit Epichlorhydrin wie im Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial beschrieben, kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,3-Bis(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan vom F. 135 bis 137° C (aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C23H28O7:

Gefunden: C 66,7; H 6,9;
berechnet: C 66,3; H 6,8.

Beispiel 19

l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-8-äthylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde gemäß Beispiel l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l-(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonyI-8-äthylchromon-5-yloxy)- 2-hydroxypropan vom F. 166 bis 166,5⁰C (aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C29H28O11: Gefunden: C 62,6; H 4,95;
berechnet: C 63,0; H 5,1.

10

Der erhaltene Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt das entsprechende Säuredihydrat vom F. 190 bis 192° C aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C25H20O11 · 2H₂O: Gefunden: C 56,8; H 4,4;
berechnet: C 56,4; H 4,5.

Aus der erhaltenen Säure wurde das Dinatriumsalz wie in Beispiel 4(b) beschrieben, hergestellt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxy- phenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxy-3-äthylacetophenon wurde wie in Beispiel 15 beim Ausgangsmaterial unter 2) beschrieben, mit 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphen- oxy)-2-hydroxypropan vom F. 102 bis 103⁰C, aus wäßrigem Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C21H24O7:

Gefunden: C 64,8; H 6,3;
berechnet: C 64,9; H 6,2.

Beispiel 20

l,5-Bis(2-carboxychromon-8-yloxy)pentan

l,5-Bis(2-hydroxy-3-acetylphenoxy)pentan wurde wie in Beispiel l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,5-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-8-yloxy)pentan vom F. 128 bis 130⁰C (aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C29H28O10: Gefunden: C 64,5; H 5,4;
berechnet: C 64,9; H 5,3.

Wie in Beispiel 4(b) erhielt man aus diesem Ester durch Hydrolyse das Säuremonohydrat vom F. 237 bis 238° C aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C25H20O10 · H2O: Gefunden: C 59,9; H 4,3;
berechnet: C 60,2; H 4,45.

Diese Säure wurde danach wie in Beispiel 4(b) in das Dinatriumsalz übergeführt.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,5-Bis-(2-hydroxy-3-acetylphenoxy)pentan ist wie folgt hergestellt worden:

2,3-Dihydroxyacetophenon wurde nach dem Verfah-

- ren des Beispiels 1 mit 1,3-Dibrompentan kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,5-Bis(2-hydroxy-3-acetylphenoxy)pentan vom F. 103,5 bis 1O4,5°C (aus

Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C21H24O6:

Gefunden: C 67,7; H 6,9;
berechnet: C 67,7; H 6,5.

Beispiel 21 l,5-Bis(2-carboxy-8-methylchromon-7-yloxy)pentan

l,5-Bis(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-pentan wurde wie in Beispiel l(a) beschrieben mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach "Kristallisation aus Dioxan + Äthanol l,5-Bis(2-äthoxycarbonyl-8-methylchromon-7-yloxy)pentan vom F. 196 bis 197° C.

Gewichtsanalyse in % für C31H32O10: Gefunden: C 65,7; H 6,05;
berechnet: C 65,95; H 5,65.

Der erhaltene Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) hydrolysiert und man erhielt die Säure vom F. 274 bis 276° C aus Dioxan.

Gewichtsanalyse in % für C27H24O10: gefunden: C 63,9; H 5,0;
berechnet: C 63,8; H 4,8.

Das Dinatriumsalz dieser Säure wurde wie in Beispiel 4(b) hergestellt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)pentan ist wie folgt hergestellt worden:

2,4-Dihydroxy-3-methylacetophenon wurde, wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben, mit 1,5-Dibrompentan kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-pentan vom F. 116 bis 117° C (aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C23H28O6:

Gefunden: C 68,4; H 7,3;
berechnet: C 69,0; H 7,05.

Beispiel 22

l,3-Bis(2-carboxy-8-methylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan

l,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,3-Bis-(2-äthoxycarbonyl-8-methylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 191 bis 193⁰C (aus Dioxan+Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C29H28O11: Gefunden: C 63,0; H 5,24;
berechnet: C 63,0; H 5,1.

Der obige Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt l,3-Bis(2-carboxy-8-methylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropandihydrat vom F. 272 bis 275° C.

Gewichtsanalyse in % für C₂₅H₂₀On · 2 H₂O: Gefunden: C 56,7; H 4,35;
berechnet: C 56,4; H 4,5.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

2,4-Dihydroxy-3-methylacetophenon wurde mit Epichlorhydnn wie im Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol l,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropan vom F. 151 bis 153°C.
Gewichtsanalyse in % für C21H24O7:

Gefunden:
berechnet:

C 64,5; H 6,25;
C 64,9; H 6,2.

Beispiel 23 l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-methylpentan

l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-methylpentan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a)

15

20

beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol l,5-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-methylpentan vom F. 128 bis 130⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C30H30O10: Gefunden: C 65,3; H 5,4;
berechnet: C 65,4; H 5,5.

Durch Hydrolyse des obigen Esters nach dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren erhielt man nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol l,5-Bis(2-carb-

oxychromon-5-yloxy)-3-methylpentan-monohydrat
vom F. 215 bis 217°C.

Gewichtsanalyse in % für C26H22O10 · H2O:
Gefunden: C 61,6; H 4,8;
berechnet: C 60,9; H 4,7.

Diese Säure wurde nach dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren in ihr Dinatriumsalz umgewandelt.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-methylpentan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,5-Dibrom-3-methylpentan nach dem in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschriebenen Verfahren kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-methylpentan vom F. 123 bis 124° C (aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C22H26O6:

Gefunden: C 68,8; H 6,9;
berechnet: C 68,4; H 6,8.

Beispiel 24

l,3-Bis(2-carboxy-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxy-

propan
Dinatriumsalz

l,3-Bis(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol l,3-Bis(2-äthoxycarbonyl-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 199 bis 202⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C₂₇H₂₂Cl₂On:
Gefunden: C 54,7; H 3,6;
berechnet: C 54,6; H 3,7.

Dieser Ester wurde nach dem in Beispiel l(b) beschriebenen Verfahren hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhielt aus wäßrigem Äthanol das Dinatriumsalz des l,3-Bis(2-carboxy-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropantetrahydrats.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

2,4-Dihydroxy-5-chloracetophenon wurde nach dem im Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial beschriebenen Verfahren mit Epichlorhydrin kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus n-Propanol 1,3-Bis(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan vom F. 197 bis 199° C.

Gewichtsanalyse in % für Ci₉Hi₈Cl₂O₇:

Gefunden: C 52,6; H 4,7;
berechnet: C 53,1; H 4,2.

Beispiel 25

25

30

35

40 l-(2-Carboxychromon-5-yIoxy)-3-(2-carboxy-6-chlor-

chromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan.

Dinatriumsalz

l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde wie in Beispiel l(a) beschrieben mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol das l-(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-

3-(2-äthoxycarbonyl-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 166 bis 168° C.

Gewichtsanalyse in % für C₂₇H₂3C10n: Gefunden: C 57,4; H 4,3;
berechnet: C 58,0; H 4,1.

Dieser Ester wurde nach dem im Beispiel l(b) beschriebenen Verfahren in das Dinatriumsalz überführt und man erhielt aus wäßrigem Äthanol das Dinatriumsalz des l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-

6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan-tetrahydrats.

Gewichtsanalyse in % für C₂₃Hi₃ClNa₂On · 4 H₂O: Gefunden: C 45,5; H 2,9;
berechnet: C 44,6; H 3,4.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxy- phenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

2,4-Dihydroxy-5-chloracetophenon wurde mit 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon wie in Beispiel 15 beim Ausgangsmaterial unter (1) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphen- oxy)-2-hydroxypropan vom F. 139 bis 140⁰C.

Beispiel 26 l,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan

l,5-Bis(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)pentan wurde nach dem Verfahren des Beispiels l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,5-Bis-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yloxy)pentan.

Gewichtsanalyse in % für C29H28O10: Gefunden: C 64,7; H 5,5;
berechnet: C 64,9; H 5,3.

Dieser Ester wurde nach dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren hydrolysiert und man erhielt nach Kristallisation aus Dioxan l,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan vom F. 275 bis 277° C.

Gewichtsanalyse in % für C25H20O10: Gefunden: C 62,6; H 4,5;
berechnet: C 62,5; H 4,2.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)pentan ist wie folgt hergestellt worden:

Chinacetophenon wurde mit 1,5-Dibrompentan wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,5-Bis(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)pentan vom F. 107 bis 109⁰C aus Äthanol.

909 581/1

Gewichtsanalyse in % für C21H24O6:

Gefunden: C 67,8; H 6,8;
berechnet: C 67,7; H 6,5.

Beispiel 27 l,3-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan

l,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde mit Diäthyloxalat gemäß Beispiel l(a) kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,3-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 178 bis 180° C (aus wäßrigem Dioxan).

Gewichtsanalyse in % für C27H24O11: Gefunden: C 62,2; H 4,5;
berechnet: C 61,8; H 4,6.

Dieser Ester wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben hydrolysiert und man erhielt nach Kristallisation aus Dioxan—Wasser das l,3-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan-monohydrat vom F. 155 bis 165° C.

Gewichtsanalyse in % für C23H16O11 ■ H2O: Gefunden: C 56,8; H 3,7;
berechnet: C 56,8; H 3,7.

Das Dinatriumsalz dieser Säure wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

Resacetophenon wurde mit Epichlorhydrin wie in Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan vom F. 152 bis 154⁰C (aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für C19H20O7:

Gefunden: C 63,5; H 6,2;
berechnet: C 63,3; H 5,6.

B e i s ρ i e 1 28 l,2-Bis(2-carboxychromon-5-yIoxymethyl)benzol

l,2-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzol wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,2-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy-methyl)benzol vom F. 204 bis 206⁰C.

Gewichtsanalyse in °/o für C32H26O10: Gefunden: C 68,1; H 4,55;
berechnet: C 67,4; H 4,6.

Dieser Ester wurde wie im Beispiel l(b) beschrieben verseift und man erhielt das Dinatriumsalz als Tetrahydrat.

Gewichtsanalyse in % für C₂SHi₆Na₂Oi₀ · 4 H₂O: Gefunden: C 54,0; H 3,3;
berechnet: C 53,3; H 3,8.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,2-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzol ist wie folgt hergestellt worden:

1,2-Bis(brommethyl)benzol wurde mit 2,6-Dihydroxyacetophenon wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol l,2-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzol vom F. 148 bis 153⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C24H22O6:

Gefunden: C 70,5; H 5,4;
berechnet: C 70,9; H 5,5.

B e i s ρ i e 1 29 l,3-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan

l,3-Bis(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde wie in Beispiel l(a) beschrieben mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,3-Bis-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 187 bis 189⁰C (aus Äthanol-Dioxan-Wasser).

Gewichtsanalyse in % für C₂7H₂4Ou: Gefunden: C 62,0; H 4,3;
berechnet: C 61,8; H 4,6.

Durch Hydrolyse dieses Ester nach dem im Beispiel 16(b) beschriebenen Verfahren erhielt man 1,3-Bis-

(^-carboxychromon-ö-yloxyj^-hydroxypropan-dihydrat vom F. 268 bis 270⁰C (aus Äthanol-Dioxan-Wasser).

Gewichtsanalyse in % für C23H16O11 · 2 H₂O: Gefunden: C 55,0; H 3,3;
berechnet: C 54,7; H 3,9.

Die obige Säure wurde wie im Beispiel 4(b) beschrieben in das Dinatriumsalz übergeführt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

Chinacetophenon wurde mit Epichlorhydrin, wie in Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial beschrieben, kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol l,3-Bis(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan vom F. 127 bis 129° C.

Gewichtsanalyse in % für C19H20O7:

Gefunden: C 62,6; H 5,7;
berechnet: C 63,3; H 5,6.

Beispiel 30

Dinatriumsalz des l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-6-yIoxy)-2-hydroxypropans

l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde wie in Beispiel l(a) mit Diäthoxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol l-(2-Äth-

oxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 164 bis 166°C.

Gewichtsanalyse in % für C₂7H₂4On: Gefunden: C 62,4; H 4,5;
berechnet: C 61,8; H 4,6.

Dieser Ester wurde wie im Beispiel l(b) beschrieben zum Dinatriumsalz hydrolysiert.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)- 2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

Chinacetophenon wurde wie in Beispiel 15 beim Ausgangsmaterial beschrieben mit Epichlorhydrin kondensiert und lieferte nach Kristallisation aus Benzin (Kp 60—8O⁰C) das 5(2,3-Epoxypropoxy)-2-hydroxyacetophenon vom F. 76 bis 79⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C11H12O4: Gefunden: C 64,0; H 5,6;
berechnet: C 63,45; H 5,8.

Dieses Epoxyd wurde wie in Beispiel 15(1) mit 2,6-Dihydroxyacetophenon kondensiert und aufgearbeitet Man erhielt l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy),-2-hydroxyj)ropan vom F. 185 bis 186° C nach Kristallisation aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C19H20O7:

Gefunden: C 63,5; H 5,6;
berechnet: C 63,3; H 5,6.

Beispiel 31

Dinatriumsalz des 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-8-yloxy)-2-hydroxypropans

Nach Kondensation von 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxyJ-S-ß-acetyl^-hydroxyphenoxyJ^-hydroxypropan mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a), erhielt man l-(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonylchromon-8-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 162

bis 165° C (aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in °/o für C27H24O11: Gefunden: C 61,6; H 4,75;
berechnet: C 61,8; H 4,6.

Dieser Ester wurde, wie in Beispiel l(b) beschrieben, verseift und so erhielt man das Dinatriumsalz.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-2-hydroxyphenoxy)- 2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:

2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon wurde mit 2,3-Dihydroxyäcetophenon nach dem in Beispiel 15(1) beschriebenen Verfahren kondensiert und aufgearbeitet Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol Dioxan das l-^-Acetyl-S-hydroxyphenoxyJ-S-p-acetyl-2-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan vom F. 166 bis 169°C.

Gewichtsanalyse in % für C19H20O7: Gefunden: C 63,6; H 5,7;
berechnet: C 63,3; H 5,6.

B e i s ρ i e 1 32 l,8-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-octan

l,8-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)octan wurde mit Diäthyloxalat wie im Beispiel l(a) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol das l,8-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)octan vom F. 139 bis 141°C.

Gewichtsanalyse in % für C32H34O10: Gefunden: C 66,0; H 6,0;
berechnet: C 66,4; H 5,9.

Durch Hydrolyse dieses Esters wie in Beispiel 4(b) erhielt man l,8-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-octanmonohydrat

Gewichtsanalyse in % für C28H26O10 Gefunden: C 61,1; H 5,4;
berechnet: C 62,2; H 5,2.

H₂O:

Die Säure wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben in das Dinatriumsalz übergeführt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,8-Bis-

(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)octan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,8-Dibromoctan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,8-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)octan vom F. 107 bis 109° C aus Benzol.

Gewichtsanalyse in °/o für C24H30O6:

Gefunden: C 69,6; H 7,25; .

berechnet: C 69,5; H 7,3.

Beispiel 33 l,9-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-nonan

Aus l,9-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)nonan und Diäthyloxalat erhielt man gemäß Beispiel l(a) das l,9-Bis-(2-äthoxycarbqnylchromon-5-yloxy)nonan vom F. 128 bis 129⁰C aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C33H36O10: Gefunden: C 66,4; H 6,2;
berechnet: C 66,9; H 6,1.

Durch Hydrolyse dieses Esters wie in Beispiel 4(b) beschrieben erhielt man l,9-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)nonan vom F. 123 bis 127° C durch Kristallisation aus (Dioxan + Petroläther) (Kp. 60—8O⁰C).

Gewichtsanalyse in % für C29H28O10: Gefunden: C 64,5; H 5,7;
berechnet; C 64,9; H 5,3.

Die Säure wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben, in das Dinatriumsalz übergeführt.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,9-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)nonan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,9-Dibromnonan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,9-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)nonan vom F. 95 bis 99° C nach Kristallisation aus Äthanol.

Gewichtsanalyse in % für C25H32O6:

Gefunden: C 69,7; H 7,5;
berechnet: C 70,1; H 7,5.

Beispiel 34 l,2-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)äthan

l,2-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)äthan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Dioxan l,2-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-äthan vom F. 264 bis 265° C.

Gewichtsanalyse in % für C26H22O10: Gefunden: C 63,0; H 4,7;
berechnet: C 63,15; H 4,5.

Dieser Ester wurde gemäß Beispiel 16(b) hydrolysiert und man erhielt l,2-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthan vom F. 262 bis 263° C.

Gewichtsanalyse in % für C22H14O10: Gefunden: C 59,6; H 3,1;
berechnet: C 60,3; H 3,2.

Die Säure wurde nach der in Beispiel 4(b) beschriebenen Methode in das Dinatriumsalz übergeführt. Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,2-Bis-

(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)äthan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,2-Dibromäthan wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,2-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)äthan vom F. 188 bis 189⁰C nach Kristallisation aus Essigsäure.

Gewichtsanalyse in % für CisHisOe:

Gefunden: C 65,7; H 5,4;
berechnet: C 65,4; H 5,5.

Beispiel 35

l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan; Dikaliumsalztetrahydrat

l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan wurde gemäß Beispiel l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthylacetat + Petroläther (Kp. 40-60⁰C) das l,3-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpro- pan vom F. 165 bis 168° C.

Gewichtsanalyse in % für C29H27CIO11: Gefunden: C 59,0; H 4,7;
berechnet: C 59,3; H 4,6.

Zu 0,8 Teilen des oben erhaltenen Esters in 30 VoL-Teilen Methanol wurden 3,15 Teile einer 0,87 η Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol zugesetzt. Diese Lösung wurde 10 Minuten am Rückfluß erhitzt, mit Tierkohle entfärbt, filtriert und anschließend eingeengt bis man beim Abkühlen 0,6 Teile des Dikaliumsalzes von

1,3- Bis(2-carboxychromon-5-y loxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropantetrahydrat in kristalliner Form erhielt.

Gewichtsanalyse in % für C₂S

Gefunden: C 44,4; H 3,4;
berechnet: C 44,3; H 3,9.

4H₂O:

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan ist wie folgt hergestellt worden:

2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 3,3-Bis(chlormethyl)-oxetan wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 3,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)oxetan vom F. 209 bis 211⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C₂i H₂₂O₇: Gefunden: C 65,3; H 5,75;
berechnet; C 65,3; H 5,7.

7 Teile dieses Oxetans, 2 Vol.-Teile konz. Chlorwasserstoffsäure, 10 Teile Wasser und 25 Vol.-Teile Dioxan wurden gemeinsam unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Nach Abfiltrieren wurde bis zum Neutralpunkt wäßriges Natriumkarbonat zugesetzt und das ausfallende gelbe öl kristallisierte beim Stehen.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 5,44 Teile l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan vom F. 148 bis 15O⁰C.

Gewichtsanalyse in % für C21H23CIO7:

Gefunden: C 59,6; H 5,5;
berechnet; C 59,6; H 5,4.

Beispiel 36

Dinatriumsalz des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-äthoxypropans

l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropandiäthylester (15 Teile) wurde in 75 Teilen Äthyljodid suspendiert und 10 Teile frisch hergestelltes Silberoxyd unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde unter Rühren am Rückfluß während 4 Tagen erhitzt. Die Festkörper wurden danach abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und danach in einem Soxhletapparat mit siedendem Äthanol extrahiert, wodurch man 9,7 Teile einer Mischung des Ausgangsmaterials und des entsprechenden Äthyläthers erhielt Diese Mischung wurde auf chromatographischem Wege über eine Silikagelkolonne unter Verwendung von Chloroform als Eluentionsmittel getrennt und man erhielt 20 Gew.-% des reinen Diäthylesters von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-äthoxypropan vom F. 192 bis 193°C.

Gewichtsanalyse in % für CmH^Om: Gefunden: C 63,1; H 5,06;
berechnet: C 63,0; H 5,07.

Dieser Ester wurde wie im Beispiel l(b) beschrieben in das Dinatriumsalz umgewandelt.

Gewichtsanalyse in % für

Gefunden: C 52,2; H 3,32;
berechnet: C 52,1; H 3,85.

2H₂O:

Beispiel 37

Dinatriumsalz des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-oxopropans

Eine Mischung von 4 Teilen Diäthylester des 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans, 16 Teilen Essigsäureanhydrid und 24 Teilen Dimethylsulfoxyd wurde 3 Tage in einem rotierenden Glasgefäß welches Glasperlen enthielt, gemahlen. Die Mischung wurde danach, 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt und noch heiß filtriert. Der Festkörper wurde mit Äthanol gewaschen und aus einer Mischung von Chloroform und Benzin umkristallisiert, wobei man 1,2 Teile des Diäthylesters von 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-oxopropan vom F. 210⁰C erhielt.

Gewichtsanalyse in % für
Gefunden: C 61,6; H 4,61;
berechnet: C 62,1; H 4,21.

Nach dem Verfahren des Beispiels l(b) wurde ein Teil dieses Esters in das Natriumsalz umgewandelt.

Gewichtsanalyse in % für C₂3Hi₂Na₂0n · 4 · H₂O:

Gefunden: C 48,1; H 2,80; Na 7,85; berechnet: C 47,4; H 3,43; Na 7,9.

Beispiel 38 1,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan

Eine Mischung von 37 Teilen l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan und 52 Gew.-Teile Äthyläthoxydichloracetat (80%iger Reinheit) wurde während 5 Stunden auf 150 bis 170⁰C erhitzt. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck wurde die erhaltene Mischung, welche den Diäthylester der genannten Säure erhielt, in Essigsäure, enthaltend 17% konz. Chlorwasserstoffsäure, gelöst. Diese Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Fest-

körper abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert und man erhielt l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentanmonohydrat vom F. 226 bis 228⁰C, welches mit der Verbindung des Beispiels 5 identisch war.

Beispiel 39

Diäthylester des l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentans

Zu einer eisgekühlten Mischung von 10 Teilen 1,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan und 20 Teilen Pyridin wurden langsam 13 Teile Äthyloxalylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde danach 24 Stunden stehengelassen und nach dieser Zeit 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eingießen in eine Mischung von Eis und überschüssiger konz. Chlorwasserstoffsäure bildete sich ein Öl, welches mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Äthanol kristallisiert und man erhielt den Diäthylester des l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentans vom F. 150 bis 152° C, der mit dem im Beispiel 5 hergestellten Ester identisch war.

Beispiel 40
l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan

Zu einer Mischung von 5 Teilen l,5-Bis(2-methylchromon-5-yloxy)pentan in 100 Teilen Dioxan wurden 6 Teile fein gemahlenes Selendioxyd zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß während 6 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Selen abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und das Chloroform mit Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Nach Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zum alkalischen Extrakt fiel das Rohprodukt aus, das aus Äthanol kristallisiert wurde, wodurch man l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan in Form des Monohydrats vom F. 226 bis 228° C erhielt. Die Verbindung war identisch mit der des Beispiels 5.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(2-methylchromon-5-yloxy)pentan ist wie folgt hergestellt worden:

Eine Mischung von 4,6 Teilen pulverisiertem Natrium, 7,44 Teilen l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan und 150 Teilen Äthylacetat wurde unter Rückfluß und unter Rühren während 2·/2 Stunden erhitzt.

Die erhaltene orange Lösung wurde gekühlt und mit 400 Teilen Äther verdünnt. Der ausgefällte Festkörper wurde mit Wasser extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte öl wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei man ein rotes öl erhielt.

Dieses öl wurde mit Äthanol und 0,5 Teilen konz. Chlorwasserstoff säure 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgedampft und man erhielt ein öl, welches mit Äther behandelt wurde. Der danach erhaltene Festkörper wude abgetrennt und aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (K. 40 bis 60°C) kristallisiert. Man erhielt 4,82 Teile 1,5-Bis-(2-methylchromon-5-yloxy)pentan vom F. 140 bis 143° C. Aus der ätherischen Waschflüssigkeit erhielt man weitere 0,4 Teile der gleichen Verbindung.

Gewichtsanalyse in °/o für C25H24O6:

Gefunden: C 71,00; H 5,87;
berechnet: C 71,41; H 5,75.

Beispiel 41
1,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan

Eine Lösung von 10 Teilen Kaliumpermanganat in 200 Teilen Wasser wurde einer Lösung von 5 Teilen l,5-Bis(2-styrylchromon-5-yloxy)pentan in 50 Teilen reinem Pyridin zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während einiger Stunden gerührt. Die Anwesenheit eines Überschusses von Kaliumpermanganat wurde von Zeit zu Zeit überprüft und erforderlichenfalls weitere Mengen einer 5%igen wäßrigen Lösung von Kaliumpermanganat zugesetzt. Sobald keine weitere Oxydation mehr erfolgte, wurde die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und Schwefeldioxyd zur Entfärbung durchgeleitet. Die ausgefällte Substanz wurde abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und mit Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Das beim Ansäuern ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert, wodurch man l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan-monohydrat vom F. 226 bis 228 ⁰C erhielt. Die Verbindung war identisch mit der des Beispiels 5.

Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(2-styrylchromon-5-yloxy)pentan ist wie folgt hergestellt worden:

Aus 0,294 Teilen Natrium und 8,0 Teilen Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthoxyd hergestellt.

Zu dieser Lösung wurde unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten eine Mischung von 1,5 Teilen Benzaldehyd und 2,7 Teilen l,5-Bis(2-methylchromon-5-yloxy)pentan in 35 Teilen Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren am Rückfluß während 4 Stunden erhitzt und dann bei Raumtemperatur während 16 Stunden stehengelassen.

Der ausgefallene braune ölige Festkörper wurde abfiltriert und mit Äther behandelt. Der erhaltene Feststoff wude abfiltriert und in Eisessig aufgelöst. Die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Wasser verdünnt, wodurch man 1,55 Teile 1,5-Bis-(2-styrylchromon-5-yloxy)pentan vom F. 217 bis 220° C erhielt.

Gewichtsanalyse in % für C39H32O6:

Gefunden: C 77,4, H 5,87;
berechnet: C 78,50; H 5,41.

Beispiel 42

l,3-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan

Aus 0,115 Teilen Natrium und 30 Teilen Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthoxyd hergestellt. Zu dieser wurde eine Mischung von 2,34 Teilen Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxylat und 0,462 Teilen Epichlorhydrin hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt und während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Die Hälfte des Äthanols wurde abgedampft und die

b5 verbleibende Mischung mit 300 Teilen Wasser verdünnt; danach wurde die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und abge-

909 581.Ί

dampft, wobei man ein rotes Ol erhielt. Der durch Behandeln dieses Öls mit Äthanol erhaltene gelbe Festkörper wurde abfiltriert und mit Alkohol gewaschen, wobei man 0,12 Teile des l,3-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropans vom F. 178 bis 179°C erhielt. Die Verbindung war mit der im Beispiel 27 hergestellten Verbindung identisch wie durch die Bestimmung des Mischschmelzpunktes, durch Dünnschichtchromatographie und durch Infrarotanalyse bestätigt wurde.

Beispiel 43
l,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan

5,8 Teile l,5-Bis(4-hydroxyphenoxy)pentan wurden mit einer Lösung von 1,6 Teilen Natriumhydroxyd in 10 Teilen Wasser behandelt. Aus der Mischung wurde das Wasser abgedampft und der Festkörper in einem Trockenschrank bei 100⁰C getrocknet. Der Festkörper wurde weiter mit 50 Teilen Dioxan behandelt und die Mischung unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 6,8 Teile Diäthylacetylendicarboxylat der Mischung tropfenweise zugesetzt, welche unter weiterem Rühren am Rückfluß während 50 min erhitzt wurde, und man erhielt eine Mischung aus 1,5-Bis-(4-trans-dicarboxylvinyloxy)-phenyl)-pentan und

1,5-Bis(4-cis-dicarboxyvinyloxy)phenyl)-pentan. Danach wurde die Mischung gekühlt und mit 20% v/v Schwefelsäure angesäuert, dann mit 25 Teilen 25%iger Natriumhydroxydlösung behandelt und am Rückfluß während 50mjn erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 20%iger v/v Schwefelsäure angesäuert und Dioxan abdestilliert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und fnit Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Danach wurde der Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet, wodurch man 10,4 Teile eines hellfarbenen Feststoffes erhielt, welcher mit 30 Teilen konz. Schwefelsäure verrieben wurde. Die Mischung wurde 40 min stehengelassen und dann durch einen Glaswollpfropfen filtriert. Das Filtrat wurde auf 100 Teile Eis geschüttet und der erhaltene Niederschlag abfiltiriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Diox&n kristallisiert; man erhielt 1,5 Teile 1,5-Bis-(2-cafboxychromon-6-yloxy)pentan vom F. 270 bis 27 Γ C, welches mit der Verbindung des Beispiels 26 identisch war.

Da(s oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(4-hydroxyphenoxy)pentan ist wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung von 5,7 Teilen 1,5-Dibrompentan in 80 Teilen Äthanol wurde einer Lösung von 5,6 Teilen Kaliumhydroxyd und 33 Teilen Hydrochinon in 40 Teilen Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde während 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach das Äthanol abgedampft und die Mischung mit 200 Teilen Wasser verdünnt, mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der erhaltene Festkörper wurde mit heißem Benzol extrahiert und die Lösung mit Tierkohle behandelt und in der Hitze abfiltriert. Beim Abkühlen erhielt man aus der Lösung 49 Teile l,5-Bis(4-hydroxyphenoxy)pentan vom F. 110 bis 112° C.

Gewichtsanalyse in % für C17H20O4:

Gefunden: Q 71,7; H 7,14;
befechnet: C 70,8; H 6,99.

Claims

Patentansprüche:

1. Bis-Chromonylverbindungen der allgemeinen Formel (I)

HOOC

in der Ri und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und X eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome oder eine -CO—Gruppe unterbrochene gerade oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxylgruppen oder eine Äthoxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, oder in der X die Gruppen

-CH₂-CH=CH-CH₂-

CH₂OH

-CH₂-C-CH₂-CH₂Cl

ROOCCOCh₂OC

HO

in welcher Ri, R₂ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R' eine Alkylgruppe darstellt, cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

OXO

15

20.

25

30

CH,C0

HO

COCH₃

OH

45

in welcher Ri, R₂ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxalsäurederivat der allgemeinen Formel:

COR₃
R₄-C-R₆

in welcher R3 ein Halogenatom oder den Rest —OR'

55

COOH

darstellt, sowie deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester.

2. l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan und dessen pharmakologisch nicht giftige Salze sowie dessen Diäthylester.

3. Verfahren zur Herstellung von Bis-chromonyl-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COCh₂COCOOR'

OH

R4 und R5 jeweils ein Halogenatom und
R6 den Rest —OR', oder R₄ und R5 zusammen ein Sauerstoffatom und R6 ein Halogenatom oder den Rest —OR' bedeuten, wobei R' eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend cyclisiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

OXO

in welcher Ri, R₂ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und V eine zu einer —COOH-Gruppe hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder V stellt eine zu einer —COOH-Gruppe oxidierbare Methyl- oder Styrylgruppe dar, hydrolysiert oder oxidiert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

RO₂CCH=(HOOC)C-OJ^J~^OXO' y>-O—C(COOH)=CHCO₂R

R₁ R₂

in welcher R], R₂ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoff-

atom oder eine Alkylgruppe darstellt, cyclisiert, oder, ·

e) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel:

HOOC

OH

oder einen niederen Alkylester derselben, in welcher Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,

mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel: A-X°-B