DE2224256C2 - Arzneimittelzubereitung - Google Patents

Description

Es ist bekp.nnt. daß bestimmte Arzneistoffe nach ihrer oralen Applikation im Magen — meist durch lokale Wirkung — Irritationen hervorrufen. Als Beispiele seien Eisen- und Kaliumsalze genannt. Zur Vermeidung dieser Magenunverträglichkeit hat man versucht, diese Stoffe galenisch in eine Retardform zu bringen, so daß die Freigabe über einen langen Zeitraum langsam erfolgt. Nachteilig wirkt sich dieses Verfahren dann aus, wenn der Hauptresorptionsort der betreffenden Arzneistoffe in den oberen Dünndarmabschniiten zu suchen ist. In diesen Fällen wird durch eine Retardierung die Resorption ungünstig beeinflußt.

Versucht man nun, die Arzneistofftabletten oder -kapseln mit magensaftresistenten Überzügen zu behandeln, so daß im Magen keine Wirkstoffreigabe erfolgt, sondern erst im Duodenum/lejunum, dann besteht die Gefahr, daß es durch die rasche Freisetzung eines relativ hohen Arzneistoffangebotes in diesen Darmabschnitten zu Reizwirkungen kommt, die sich entweder durch Schmerzen im Oberbauch oder durch das Auftreten von Darmschleimhautiäsionen äußern können, wie das bei Eisen- und Kaliumchloridpräparaten schon beobachtet wurde.

Diese beschriebenen Nachteile werden durch das im folgenden beschriebene erfindungsgemäße Vorgehen vermieden:

Aus dem zu applizierenden Arzneistoff, bei dem es sich meist um einen entweder magenunverträglichen oder gegenüber Magensaft instabilen Stoff handelt, werden zunächst in an sich bekannter Weise sogenannte Pellets, d. h. kleine Kügelchen mit einem Durchmesser von 0,5 — 2,5 mm hergestellt die den Wirkstoff in hoher Konzentration enthalten oder hieraus bestehen. Zur Herstellung können dafür geeignete Maschinen, wie z. B. die Marumerizer-Maschine verwendet werden. Diese Pellets werden nun in an sich bekannter Weise in einer dnfür geeigneten Weise — vorwiegend im sogenannteii Sprühverfahren, wie z. El. in der Wurster-Anlage — mit dem Fachmann bekannten Überzugsstoffen magensaftrestistent überzogen. Als verwendbare Überzugsstolie kommen in erster Linie Celluloseacetatphthalat oder Acrylverbi.idungen in Betracht Anschließend werden die überzogenen Pellets durch Abfüllung der Pellets in Gelatinekapseln zu größeren Dosiereinheiter zusammengefaßt

Nach Einnahme einer derartigen Gelatinekapsel werden die einzelnen Pellets nach Auflösung der Gelatinehülle im Magen freigesetzt was bereits nach einigen Minuten erfolgt Die Pellets vermischen sich daraufhin

to mit dem Speisebrei und gelangen schubweise aus dem Magen durch den Pylorus in den Dünndarm. Während im Magen infolge des magensaftresistenten Überzugs nur eine sehr geringe Arzneistoffmenge freigesetzt wird, die nicht zu Magenunverträglichkeiten führt, erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffes aus den Pellets nach Übergang in den Dünndarm rasch. Der Arzneistoff liegt damit in freigesetzter — meist gelöster — Form am Ort der Resorption vor und die Gewähr für optimale Resorption ist vom Gesichtspunkt der »Arzneistoff-

Verfügbarkeit« gegeben. Durch das schubweise Übertreten jeweils kleiner Teilpartien der gesamten applizierten Dosis wird außerdem vermieden, daß plötzlich eine hohe lokale Arzneistoffkonzentration im Duodenum oder Jejunum auftritt. Auf diese Weise wird das Auftreten von Unverträglichkeiten, wie sie eingangs beschrieben wurden, vermieden. Falls die Verträglichkeit des applizierten Arzneistoffes besonders schlecht ist und sich der Resorptionsort über einen größeren Dünndarmabschnitt erstreckt, ist es auch möglich, vor dem eigentlichen magensaftresistenten Überzug noch einen weiteren Überzug aufzutragen, der eine gewisse Verzögerung der Wirkstoffreisetzung bewirkt. Derartige Überzüge sind dem Fachmann bekannt, beispielhaft sei hier Äthylcellulose genannt.

Beispiel 1

50 kg EisenglykokoHsuIfatkomplex
0,5 kg Methylhydroxypropylcellulose
5 kg mikrokristalline Cellulose

werden in einer geeigneten Knetmaschine mit 5—10 ltr. Wasser versetzt und die Mischung 20 Minuten durchgearbeitet. Die Masse wird danach durch eine Extrudermaschine mit Lochscheiben von 0,8—1,2 mm Durchmesser gegeben und aus dem Extrudat in einer Marumerizer-Maschine Pellets geformt. Die Pellets werden ausgebreitet und bei 40° getrocknet. Durch Siebung

so wird die Fraktion 0,8—1,5 mm ausgesondert und in einer Wurster-Wirbelbett-Sprühanlage mit folgender Lösung überzogen:

4,5 kg Celluloseacetatphthalat

0,45 kg Oleum Ricini

30 ltr. verg. Äthanol

30 ltr. Methylenchlorid.

Die Prüfung der auf diese Weise hergestellten überzogenen Pellets ergab:

Nach einstündiger Behandlung bei 37° mit künstl. Magensaft wurden 13—18% der gesamten Menge an EisenglykokoHsuIfatkomplex freigegeben.

Nach einer darauffolgenden 15minütigen Behandlung M mit Pufferlösung pH 6,5 bei 37° wurden über 90% der

gesamten. Menge an Eisenglykokolisulfatkomplex freigegeben.

Beispiel 2

50 kg Kaliumchlorid, pulverisiert 5 kg mikrokristalline Cellulose 0,5kg Äthytcellulose

werden in einer geeigneten Knetmaschine wie in Beispiel 1 angegeben mit Wasser durchgearbeitet, die Masse extrudiert und zu Pellets verarbeitet. Nach dem Trocknen und Aussieben werden die Pellets mit folgenden Lösungen in der Wurster-Anlage überzogen:

15

Lösung 1:

2 kg Äthylcellulose

25 Itr. verg. Äthanol

25 Itr. Methylenchlorid

Lösung 2:

4,5 kg Celluloseacetatphthalat

0,45 kg Oleum Ricini

30 ltr. verg. Äthanol

30 ltr Methylenchlorid.

Die Prüfung der auf diese Weise hergestellten Pellets ergab:

Nach einstündiger Behandlung mit künstlichem Magensaft bei 37° wurden ca. 15% der gesamten Menge an Kaliumchlorid freigesetzt. Nach einer darauffolgenden öOminütigen Behandlung mit Pufferlösung pH 6,5 von 37° wurden über 80% der gesamten Menge an Kaliumchlorid freigesetzt.

40

45

50

55

60

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Arzneimittelzubereitungen für magenunverträgliche bzw. magensaftinstabile und nach Magenpassage im Dünndarm rasch zu resorbierenden Wirkstoffen, bestehend aus einer üblichen, mit Pellets gefüllten Gelatinekapsel, die den Wirkstoff enthalten und mit einem Überzug versehen sind, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Gelatinekapsel die Form von den Wirkstoff in hoher Konzentration enthaltenden oder hieraus bestehenden Pellets mit einem Durchmesser von 0,5 bis 2,5 mm hat, die magensaftresistent überzogen sind.

2. Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Arzneistoff um Eisen- oder Kaliumverbindungen handelt.

3. Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Arzneistoff im Eisenglykokollsulfatkomplex, Kaliumchlorid oder Kaliumeitrat handelt.