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DE2218831C3 - Verwendung von Hormonen zur Kontrazeption - Google Patents

Verwendung von Hormonen zur Kontrazeption

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Publication number
DE2218831C3
DE2218831C3 DE2218831A DE2218831A DE2218831C3 DE 2218831 C3 DE2218831 C3 DE 2218831C3 DE 2218831 A DE2218831 A DE 2218831A DE 2218831 A DE2218831 A DE 2218831A DE 2218831 C3 DE2218831 C3 DE 2218831C3
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DE
Germany
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stage
estrogen
days
norgestrel
preparation
Prior art date
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DE2218831A
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English (en)
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DE2218831B2 (de
DE2218831A1 (de
Inventor
Ursula Dr. 1000 Berlin Lachnit-Fixson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to SE7304992A priority patent/SE443508B/xx
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Priority to CA168,714A priority patent/CA1013674A/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone

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Description

Hormonelle Methoden zur Kontrazeption sind bereits bekannt. Weit verbreitet ist die Verwendung von Östrogenen und Gestagenen bei der oralen Kontrazeption. Beispielsweise sind aus Pharmindex III (1971), Seiten 300,328 und 729, und aus J. Reprod. Fert Suppl. 5 (1968), Seiten 109 bis 116, Kontrazeptiva bekannt, die einen Gehalt von 0,05 mg Äthinylöstradiol und 0,5 mg Norgestrel aufweisen. Außer den Kombinationspräparaten, die aus einer gleichen Kombination von Östrogen und Gestagen für die tägliche Einnahme bestehen, gibt es auch schon Sequenzpräparate, die durchgehend die gleiche Östrogenmenge enthalten und von denen einige Dosiseinheiten für die ersten Tage des Einnahmezyklus (1. Stufe) keine oder eine geringe Gestagenmenge und einige Dosiseinheiten für die folgenden Tage des Einnahmezyklus (2. Stufe) eine gesteigerte Gestagenmenge enthalten. Ein Sequenzpräparat mit 0,1 mg Äthinylöstradiol und 0,1mg (1. Stufe) bzw. 1,0 mg Gestagen (2. Stufe) ist aus Pharmindex III (1971), Seite 450, bekannt.
Obwohl in »Hearings before the Subcommittee on Monopoly« des US-Senats, publiziert als Competitive Problems in the Drug Industry, Part 15 (1970), Oral Contraceptives (Volume One), Seite 5929, gefordert wird, daß die Kontrazeptiva nicht mehr als 0,05 mg einer östrogenen Komponente enthalten sollten, wurden in Sequenzpräparaten immer höhere östrogenmengen als 0,05 mg verwendet. In Beispiel 1 des US-Patents 35 68 828 ist die bislang niedrigste Östrogendosis eines Sequenzpräparats mit 0,075 mg Äthinylöstradiol und einem Gestagenanteil von 10 mg in der 1. Stufe und 50 mg in der 2. Stufe angegeben. Aber auch nach den Vorschlägen des US-Patents wird die empfohlene tägliche Östrogendosis von 0,05 mg um 50% überschritten. Trotz überhöhter östrogenmengen wird mit den bekannten Sequenzpräparaten nicht die gleiche kontrazeptive Zuverlässigkeit erzielt wie mit den bewährten, allerdings verhältnismäßig hoch dosierten Kombinationspräparaten. Nachteile der Kombinationspräparate sind z. B. die relativ häufigen gastrointestinalen Beschwerden, Brustsymptome und der Gewichtsanstieg sowie bekanntlich andere erhebliche Nebenwirkungen und Risiken.
Es wurde nun gefunden, daß man ein östrogenbetontes Sequenzpräparat mit einem gleichbleibend niedrigen östrogengehalt von täglich 0,05 mg Äthinylöstradiol mit sicherem Konzeptionsschutz und sehr geringen Nebenwirkungen erhält, wenn man dem Östrogen in der 1. Stufe von 11 Tagen täglich 0,05 mg d-Norgestrel und in der 2. Stufe von 10 Tagen täglich 0,125 mg d-Norgestrel beifügt.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von täglich
a) jeweils 0,05 mg 17(\-Äthinylöstradiol und 0,05 mg d-Norgestrel in I. Stufe an 11 Tagen und
b) jeweils 0,05 mg 17a-Äthinylöstradiol und 0,125 mg
d-Norgestrel in 2. Stufe an 10 Tagen
bei der oralen Kontrazeption.
Es ist überraschend, daß durch den Zusatz einer sehr geringen Menge an d-Norgestrel die östrogenmenge in beiden Stufen so weit gesenkt werden kann, daß die empfohlene Tagesdosis von 0,05 mg Äthinylöstradiol niemals überschritten wird. Durch die besondere Art der Wirkstoffverteilung ergeben sich unvorhergesehene Fortschritte bei der erfindungsgemäßen Verwendung des neuen Sequenzpräparats. Bei der klinischen Prüfung des neuen Präparats zeigte es sich, daß in jedem Fall ein sicherer Konzeptionsschutz gewährleistet ist Die Toleranz und Akzeptabilität des Präparats waren gut; Nebenwirkungen wurden in geringerer Zahl beobachtet als bei anderen Kontrazeptiva. Trotz monatelanger Anwendung konnte ein physiologischer Aufbau des Endometriums und des Scheidenepithels beobachtet werden.
Wegen der niedrigen hormonalen Dosierung, dem geringen Prozentsatz an Nebenwirkungen und der großen Sicherheit ist das neue Präparat besonders auch bei heranwachsenden Mädchen geeignet
Beispiel 1
(Zusammensetzung eines Dragees je Stufe)
fe
1. Stufe
0,050 mg
0,050 mg
33,150 mg
18,000 mg
2,100 mg
1,650 mg
17«-ÄthinyIöstradiol
d-Norgestrel
Lactose
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon
Talkum
55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuk-
kermischung auf etwa 90 mg ergänzt
jfe wird.
0,050 mg 17a-Äthinylöstradiol
0,125 mg d-Norgestrel
33,075 mg Lactose
18,000 mg Maisstärke
2,100 mg Polyvinylpyrrolidon
1,650 mg Talkum
55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zukkermischung auf etwa 90 mg ergänzt wird.
Klinische Untersuchungen A
254 Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter (Tabelle 1) erhielten 11 Tage lang täglich (1. Stufe) und die folgenden 10 Tage täglich (2. Stufe) je Frau ein Präparat gemäß Beispiel 1; die anschließenden 7 Tage, während der die Abbruchblutung erfolgte, blieben einnahmefrei. Diese Verabreichungsform (11 Tage/1. Stufe und 10 Tage/2. Stufe und 7 Tage/einnahmefrei) wurde für die meisten Frauen bis zu 6 Monaten beibehalten, woraus sich eine Gesamtzahl von 1441 Behandlungszyklen ergibt.
In der gesamten Behandlungszeit traten keine Schwangerschaften auf. Das Präparat war ausgezeichnet verträglich, die Zahl der Zwischen- und Schmierblutungen war gegenüber denen vor der Dehandlung erheblich verringert (Tabelle 2), die Nebenerscheinungen waren, im Vergleich zum letzten Zyklus vor der Behandlung, ebenfalls zum Teil deutlich vermindert (Tabelle 3).
Tabelle 1
Alter in Jahren
Anzahl der Patientinnen
abs. %
bis 20 10
21 - 25 59
26 - 30 76
31 - 35 49
36 - 40 40
41-45 17
46-50 2
über 50 -
Zwischensumme 253
Keine Angabe 1_
Summe 254
4,0
23,2
29,9
19,3
15,7
6,7
0,8
99,6 0,4
100
Tabelle 2
Gegenüberstellung Schmierblutungen
1. Zyklus (254 Frauen)
%		 Durchbruchblutungen
1. Zyklus (254 Frauen)
%
Zwischenblutungen
vor der Behandlung
%		 Schmierblutungen
letzter unbeh. Zyklus
%		 10,6 4,0
5,9 18,9 Schmierblutungen
Gesamtzahl der
Behanüiuiigszykien (1.441;
%		 Durchbruchblutungen
Gesamtzahl der
Behandiungszykien (i.441)
%
8,1 2,4
Tabelle 3
Gegenüberstellung letzter unbeh. Gesamtzahl
Nebenerscheinungen Zyklus der Behand
(254 Frauen) lungszyklen
% (1.441)
7,9 1,8
Dysmenorrhoe 6,3 5,7
Übelkeit und Erbrechen 4,7 1,3
Schwindel 7,5 6,7
Andere Symptome 7,9 6,8
Brustspannungen 13,8 8,2
Kopfschmerzen 14,2 6,3
Nervosität 6,3 3,5
Depressionen 13,4 8,8
Libidoverminderung 4,0 1,3
Aknc 0,4 0,4
Chloasma 0,4 0,2
Ödeme 3,2 1,8
Vari/en - -
Thrombophlebitis — 0.1
llcnutonuthic
Klinische Untersuchungen B
275 Mädchen in 2535 Zyklen erhielten verschiedene Kontrazeptiva. Die einzelnen Präparate und die Häufigkeit der dabei auftretenden Beschwerden, die wegen Unverträglichkeit zum Absetzen der Einnahme zwangen, sind als Obersicht in Tabelle 4 zusammengestellt
Tabelle 4
Unverträglichkeitsrate verschiedener Kontrazeptiva
Aus dieser Zusammenstellung geht hervor, daß die Unverträglichkeitsraten der einzelnen Präparate zwischen 30 und 46% lagen. Das Präparat gemäß Beispiel 1 n.it einer Ausfallquote von nur 16% war am besten verträglich.
Präparattyp Zahl der Zyklen Unverträg Hauptbeschwerden
Mädchen lichkeit
Mini-Pille 75 751 38 Amenorrhoe oder verlängerte zu
(0,03 mg Gestagen) häufige Blutungen
Standard-Kombination I 71 596 46 Oligomenorrhoe oder zu häufige
(0,1 mg Gestagen und Schmierblutungen
0,1 mg Östrogen)
Standard-Kombination II 49 539 33 Verschiedene (typisch für alle
(1,0 mg Gestagen und Ovulationshemmer)
0,05 mg Östrogen)
Standard Sequenz 30 244 30 Nausea, Gewichtszunahme
(16 x 0,1 mg Östrogen und
5 x 1,0 mg Gestagen und
0,1 mg Östrogen)
Sequenz gemäß Beispiel 1 50 405 16 Schmier-, Durchbruchblutungen
Gesamt 275 2535

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von täglich
    a) jeweils 0,05 mg 17a-Äthiny!östradioI und 0,05 mg d-Norgestrel in 1. Stufe an 11 Tagen und
    b) jeweils 0,05 mg t7oc-Äthinylöstradiol und 0,125 mg d-Norgestrel in 2. Stufe an 10 Tagen
    bei der oralen Kontrazeption.
DE2218831A 1972-04-14 1972-04-14 Verwendung von Hormonen zur Kontrazeption Expired DE2218831C3 (de)

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DE19732310963 DE2310963A1 (de) 1972-04-14 1973-03-02 Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten
AU54228/73A AU479744B2 (en) 1972-04-14 1973-04-06 Method of contraception by the aministration of stage-combustion preparations
SE7304992A SE443508B (sv) 1972-04-14 1973-04-09 Tvastegskombinationspreparat for oral kontraception
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US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage

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