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DE2043933B2 - N-(beta-naphthylaminomethyl)-aminocarbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

N-(beta-naphthylaminomethyl)-aminocarbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE2043933B2
DE2043933B2 DE19702043933 DE2043933A DE2043933B2 DE 2043933 B2 DE2043933 B2 DE 2043933B2 DE 19702043933 DE19702043933 DE 19702043933 DE 2043933 A DE2043933 A DE 2043933A DE 2043933 B2 DE2043933 B2 DE 2043933B2
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acids
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Shigeshi; Kanao Saizo; Tokio; Toyoda Takeshi Sagamihara; Suyama Tadashi Kawasaki- Kanagawa Toyoshima (Japan)
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Ajinomoto Co Inc
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Ajinomoto Co Inc
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Description

R -CHj oder -CH2-CH2-S-CHj und η Ο oder
R H und n 4 bedeutet,
in der optisch aktiven oder der optisch inaktiven Form, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer der N-(^- Naphthylaminomethy!)-aminocarbonsäuren gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Es wurde gefunden, daß N-(/5-Naphthylaminomethyl)- «minocarbonsäuren der allgemeinen Formel
3° NH-CH2-NH-CH-(CH2)„-COOH
in der R und .-;die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Mengen, in denen ihre Toxizität gering ist, wirksame Mittel gegenüber dem Influenzavirus darstellen, wobei sie — wie weiter unten gezeigt ist — bezüglich ihrer therapeutischen Indexwerte den bekannten Antivirus-Mitteln Amantadin und Rimantadin überlegen sind.
Die Verbindungen der Erfindung können als freie Säuren oder in Form ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze, insbesondere als Salze mit Alkalien, Erdalkalien und Aminen wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Ammonium-, Monoäthanolaminsowie Diäthanolaminsalze, angewendet werden, die gewöhnlich wasserlöslicher als die freien Säuren und in äquimolaren Mengen nicht toxischer als die freien Säuren sind.
Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder parenteral in therapeutischen Kompositionen appliziert, die eine der Verbindungen als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, der je nach der beabsichtigten Anwendungsart fest oder flüssig sein kann. In konventioneller Weise können flüssige Kompositionen für orale Applikation oder für Injektionen in Dosierungseinheitsformen formuliert werden.
Zur Herstellung von festen Kompositionen, wie f« Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat, werden die Wirkstoffe der Erfindung mit festen pharmazeutischen Trägern konventioneller Art, wie Calciumcarbonat, Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Methylcellulose oder Gelatine, vereinigt. Das (.5 vorpressen der !einteiligen Ingredienzien kann durch Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglycol erleichert werden.
Die oral applizierbaren flüssigen Kompositionen können Emulsionen, Lösungen oder Suspensionen de. aktiven Komponenten in Wasser, flüssigem Paraffin und ähnlichen pharmazeutisch verträglichen inerten Flüssigkeiten darstellen, die zusätzlich oberflächenaktive Mittel enthalten können, um die antiviralen Agentien sowie die anderen Ingredienzien in dem flüssigen Träger in Dispersion zu halten, sowie Adjuvantien zur Verbesserung des Geschmacks oder des Geruchs der Komposition, was bekannt ist.
Zur Herstellung der Kompositionen der Erfindung für die parenterale Applikation ist es zweckmäßig, die N-substitutierten Aminosäuren der Erfindung in sterilisiertem Wasser, das genügend Natriumcarbonat enthält, um die Wirkstoffe zu lösen, zu dispergieren und Dosierungseinheiten der Lösung in Ampullen einzubringen, die danach fest verschlossen werden.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich untereinander in ihrer therapeutischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität. Die gewünschten therapeutischen Effekte können bei einigen mit einer Dosierung von 400 mg/Tag bei oraler Applikation oder von 200 mg/Tag bei parenteraler Applikation erreicht werden, während von anderen oral eine Menge von 2000 mg/Tag oder parenteral von 1000 mg/Tag verabreicht werden muß. Der Verabreichung in einer einzigen Tagesdosis wird der Vorzug gegeben.
Die gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen, die sowohl in optisch aktiven (D oder L) Formen oder in dei" optisch inaktiven racemischen Form auftreten, sind in allen Formen gleich wirksam.
Die neuen N-(/?-Naphthylaminmethyl)-aminocarbonsäuren lassen sich nach an sich bekannten Methoden leicht herstellen. So kann z. B. das J9-Naphthylamin mit Alanin. Methionin oder 6-Aminocapronsäure in Gegenwart von Formaldehyd zur Herstellung der N-(/?-Naphthylaminomethyl)-derivate umgesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der N-substituierten Aminosäuren der Erfindung, ihrer Salze und der Kompositionen, die sie als aktive Komponenten enthalten.
Beispiel 1
Eine Lösung von 4,29 g 0-Naphthylamin in 35 ecm 60%igem Äthanol gab man zu einer Mischung von 2,67 g L-Alanin, 9 ecm 37%iger Formaldehydlösung und 35 ecm 60%igem Äthanol, filtrierte eine kleine Menge von amorphem Niederschlag ab, dampfte das Filtrat i. V. ein, mischte den erhaltenen Rückstand mit Aceton und ließ ihn im Kühlschrank stehen, wobei kristallines N-(/?-Naphthylaminomethyl)-L-aIanin ausfiel, das abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,45 g reine säulenförmige Kristalle (50% Ausbeute). F. 264° C
[λ] ? -25,92° (c = 0,54 in 0,2 n-NaOH).
Elementaranalyse für ChH
Berechnet: C 68,81, H 6,50, N 11,47;
gefunden: C 70,48, H 5,72, N 11,03.
Beispiel 2
14,9 g DL-Methionin, 30 ecm 37%ige Formaldehydlösung und 150 ecm 33°/oiges Äthanol hielt man bei 50"C, bis sich eine homogene Lösung gebildet hatte, der man eine Lösung von 14,3 g 0-Naphthylamin in 100 ecm 60%igcr.i Äthanol zusetzte. Die Reaktion war exotherm. Eine kleine Menge ausgefallenes amorphes Material wurde abfiltriert, das Filtrat einige Tage
stehengelassen, wobei kristallines N-(/J-Naphthylaminoinethyl)-DL-methionin ausfiel, das abfiltriert, mit 50%igem Äthanol gewaschen und in wäßrigem Ammoniak gelöst wurde. Eine kleine Menge anlösliches Material wurde abfiltriiert, das Filtrat mit wenig verdünnter Essigsäure angesäuert, um reine plättchenförmige Kristalle auszufällen, die abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet wurden. Gewicht: 3,8 g(66% Ausbeute); F. 235° C
lElementaranalyse für CIbH20
Berechnet: C 63,13, H 6,58, N 9,21;
gefunden: C 63,79, H 6,24, N 8,79.
Beispiel 3
Man gab eine Lösung von 14,3 g 0-Naphthylarnin in 100 ecm 60%igem Äthanol zu 13.1 g ö-Aminocapronüäure und 30 ecm 37°/oiger Fcrmaldehydlösung in 125 ecm 60%igem Äthanol, wobei eine exotherme Reaktion stattfand, filtrierte eine kleine Menge unlösliches Material ab, dampfte das Filtrat im Vakuum ein, bis Kristalle ausfielen, filtrierte den Niederschlag ab, wusch ihn mit Aceton und kristallisierte ihn aus absolutem Äthanol um. Man erhielt 20,3 g reine plättchenforrr.ige Kristalle von 6-(0-Naphthylaminomethylamino)-capronsäure(81% Ausbeule). F. 127°C.
Elementaranalyse für Ci; H22N2O2(0Zo):
Berechnet: C 71,29, H 7,74, N 9,78;
gefunden: C 70,44, H 7,03, N 10,41.
Beispiel 4
2,44 g (0,01 Mol) N-(/i-Naphthylaminomethyl)-L-alanin wurden zu einer 5°Zoi.gen wäßrigen Lösung, die 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat enthielt, gegeben, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Natriumsalz des N-(J}-Naphthylaminomethyl)-L-pbenylalanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Natriumsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminocarbonsäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
Beispiel 5
2,44 g (0,01 Mo!) N-dS-NaphthylaminomethylJ-L-alanin gab man zu einer IO°Zoigen wäßrigen Lösung, die 0,56 g Kaliumhydroxid enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Kaliumsalz des N-(/3-Naphthylaminomethyl)-alanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Kaliumsalze der anderen beiden N-substituierten Aminocarbonsäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
Beispiel 6
2,44 g (0,01 Mol) N-(j3-Naphthyiaminomethy!)-L-alanin gab man zu einem Überschuß 28°Zoiger wäßriger Ammoniaklösung, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Ammoniumsalz des N-(j9-Naphthylaminoinethyl)-alanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Ammoniumsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminocarbonsäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
Beispiel 7
2,44 g (0,01 Mol) N-(/?-Naphthylaminomethyl)-L-alanin gab man zu einer wäßrigen Lösung, die 0,61 g (0,01 Mol) Monoäthanolamin enthielt, wobei sich eine klare Lösung büdctc, sus der man durch Finengen der Lösung das Monoäthanolaminsalz herstellte. In analoger Weise stellte man unter Verwendung· der äquivalenten Menge Diethanolamin anstelle des Monoäihano'amins das Diäthsnoiaminsalz her.
Die Mono- oder Diäthanolaminsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminocarbonsäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
ic Die mit den Verbindungen der Erfindung ernaltenen pharmakologischen Wirkungen werden durch folgende Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 8
Die einzelnen N-substituierten Aminocarbonsäuren der Erfindung (hergestellt nach den Verfahren der Beispiele 1—3) löste man in verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat auf, sterilisierte die Lösungen, indem man sie durch ein mikroporöses Filter führte, und injizierte einzelne Dosen verschiedener Stärke intraperitoneal Mäusen in einem Standardtoxizitätstcst. In allen weiter unten beschriebenen Testen wurden männliche Mäuse von 10 bis 12 g benutzt. Die mittlere letale Dosis (LD50) wurde I Woche nach der Injektion bestimmt. Die erhaltenen Resultate ?eigt Tabelle I, in der die N-substituierten Aminocarbonsäuren der Erfindung durch die Nummern der Herstellur.gsbeispiele 1 bis 3 gekennzeichnet sind. Zum Vergleich wurde das bekannte antivirale Agens Amantadin (1-Adamantanamin) auch untersucht.
Tabelle I Verbindung 3 Anian-
1 2 aidm
950 233
>1500 >1500
LD50 (mg/kg) B e i s ρ i e! 9
Mäuse, die zu Gruppen von je 10 Tieren zusammengestellt waren, wurden intraperitoneal mit Einzeldosen von Lösungen der drei Verbindungen der Erfindung und von Amantadin (Herstellung der Lösungen wie in Beispiel 6 angegeben) und zur Kontrolle mit physiologischer Kochsalzlösung injiziert, und zwar 48 Stunden nachdem sie intranasal mit Influenzavirus A-2/Adachi/ Tokyo 57 infiziert worden waren. Die Mäuse, die noch 14 Tage nach der Infektion lebten, wurden getötet, und die Lungen von allen untersuchten Mäusen wurden auf Verdichtungen geprüft. Die gemachten Beobachtungen wurden nach Ledinkos Kriterien bewertet, wobei die Punktverteilung in folgender Weise erfolgte:
5 Maus starb innerhalb von 5 Tagen nach der
Infektion, und die ganze Lunge war verdichtet; 4 Maus überlebte mindestens 5 Tage, aber die
ganze Lunge war verdichtet;
3 75% der Lunge verdichtet;
2 50% der Lunge verdichtet;
1 25% der Lunge verdichtet;
0,5 5 bis 15% der Lunge verdichtet.
In Tabelle II sind die Durchschnittswerte, der Standardfehler der Punktzahl für jede Gruppe der 10 Mäuse und die angewandte Dosierung angegeben, die etwa · /5 der LD50 betrug.
Tabelle II
Verbindung
Dosierung
(mg/kg)
Mittlere
Punkizahl
Mittlerer Fehler
I 300 2,6 1,4
2 300 2,8 1,2
3 200 2,5 1,6
Amantadin 60 2,6 2,0
Kontrolle - 4,6 1,9
Beispiel 10
In einer weiteren Testserie wurden Mäuse in Gruppen zu 10 Tieren, die wie in Beispiel 9 infiziert waren, 72 Stunden nach der Infektion durch intraperitoneale Injektion mit den Verbindungen der Erfindung und Amantadin behandelt, die in den in Tabelle II angegebenen Dosierungen angewandt wurden. 10 Stunden später wurden die Injektionen wiederholt, wobei eine Kontrollgruppe von Mäusen physiologische Kochsalzlösung allein und eine weitere Gruppe zu Vergleichszwecken 60 mg/kg Rimantadin — ein weiteres bekanntes antivirales Mittel — erhielt.
Die Mäuse wurden 96 Stunden nach der letzten Injektion getötet, die Lungen entfernt und ihr Virusgehalt nach der Standardbestimmung der mittleren »Egg Infective Dosis« (EID50) berechnet. Die Werte von EID50 betrugen weniger als 101·5 bei allen 3 untersuchten Verbindungen der Erfindung, 1O3·5 bei Rimantadin und 104·5 bei Amantadin sowie bei der unbehandelten Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse der Beispiele 9 und 10 zeigen, daß die antiviralen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung in Dosen von nahezu gleicher Toxizität günstig sind verglichen mit den Wirkungen bekannter antiviraler Mittel bei der Applikation an Standardlaboratoriumsmäusen, wenn die Behandlung 48 Stunden nach der Infektion durchgeführt wird, daß jedoch die Verbindungen der Erfindung auch dann noch wirksam sind, wenn sie 72 Stunden nach der Infektion appliziert werden, während die bekannten Mittel unter solchen Bedingungen nur minimale oder unmeßbare Effekte zeigen.
Beispiel II
Die antiviralen Wirkungen der drei Verbindungen der Erfindung gegenüber Influenza B-Typ Lee-Stamm-Virus wurden unter analogen Bedingungen, wie es in Beispiel 9 angegeben ist, auch getestet.
Mäuse, die in Gruppen zu 10 Tieren zusammengefaßt waren, wurden intraperitoneal injiziert mit Finzeldosen der drei Verbindungen der Erfindung 48 Stunden, nachdem sie intranasal mit dem Influenza B-Typ
Lee-Stamm-Virus infizier! worden waren. Die Mäuse, die noch 14 Tage nach der Infektion lebten, wurden getötet und die Lungen von allen untersuchten Mäusen auf Verdichtungen geprüft. Die gemachten Beobachtungen wurden nach Ledinl-.os Kriterien — wie sie weiter oben beschrieben sind — bewertet. Die benutzte Dosierung betrug nahezu Vs der LD». Die Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt.
Tabelle IH Dosierung Mittlere Mittlerer
Verbindung Punktzahl Fehler
(mg/kg) .
300 2,0 ,0
1 300 2,8 ,8
2 200 2,2 ,8
3 60 4,1 ,8
Amantadin - 4,2 ,8
Kontrolle
Die Ergebnisse zeigen, daß die bekannten antiviralen Agentien dem Influenzavirus des B-Typs gegenüber keine Wirkung zeigen, während die Verbindungen der Erfindung antivirale Wirkung haben, die denen gegenüber dem Influenzavirus des A-2-Typs nahezu gleich sind.
Beispiel 12
Alle drei Verbindungen der Erfindung wurden in Carboxymethylcellulose suspendiert und die Suspension Mäusen, die in der in Beispiel 9 angegebenen Weise infiziert worden waren, mittels eines Metallrohrs 48 Stunden nach der Infektion appliziert. Die Mäuse, die noch 14 Tage nach der Infektion lebten, wurden getötet und die Lungen von allen Mäusen auf Verdichtung geprüft. Die Ergebnisse zeigt Tabelle IV. Die benutzte Dosis betrug 300 mg/kg für Verbindungen, deren LD50- Werte mehr als 1500 mg/kg betrugen. Für die anderen Verbindungen betrug sie nahezu Vs der LD50.
Tabelle IV
Verbindung Dosierung Mittlere Mittlerer
Punktzahl Fehler
(mg/kg)
50 1 300 3,0 1,2
2 300 2,6 1,3
3 300 3,4 1,0
Amantadin 150 3,4 1,3
Kontrolle - 4,8 1,3

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-fji-NaphthylaminomethylJ-aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel .s
NH-CH2-NH-CH-(CH2)„-COOH
R
10
in der
DE2043933A 1969-09-06 1970-09-04 N-(ß-Naphthylaminomethyl)-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2043933C3 (de)

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