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DE2416339C3 - Argininpyroglutaniat, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Argininpyroglutaniat, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel

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Publication number
DE2416339C3
DE2416339C3 DE2416339A DE2416339A DE2416339C3 DE 2416339 C3 DE2416339 C3 DE 2416339C3 DE 2416339 A DE2416339 A DE 2416339A DE 2416339 A DE2416339 A DE 2416339A DE 2416339 C3 DE2416339 C3 DE 2416339C3
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DE
Germany
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pentobarbital sodium
arginine
compound
group
animals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2416339A
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English (en)
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DE2416339B2 (de
DE2416339A1 (de
Inventor
Giovanni Prof. Orzalesi
Renato Prof. Selleri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Manetti & Roberts Italo Brit
Original Assignee
Manetti & Roberts Italo Brit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Manetti & Roberts Italo Brit filed Critical Manetti & Roberts Italo Brit
Publication of DE2416339A1 publication Critical patent/DE2416339A1/de
Publication of DE2416339B2 publication Critical patent/DE2416339B2/de
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Publication of DE2416339C3 publication Critical patent/DE2416339C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Description

und dessen Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren und Basen.
Z Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in konzentrierter wäßriger Lösung L-Arginin und Pyroglutaminsäure in der Hitze umsetzt anschließend die Lösung zur Trockne konzentriert, den Rückstand wiederholt
NH H NH2
mit absolutem Äthanol aufnimmt und aus wäßrigen Äthanol umkristallisiert
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet daß es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil und übliche, pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe und Trägermaterialien enthält
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand. Glutaminsäure, Glutamin und Acetylglutamin werden für therapeutische Zwecke in weitem Umfang verwendet da einige klinische Untersuchungen, die mit Hilfe geeigneter psychologischer Tests durchgeführt wurden, ihre Wirksamkeit bei der Besserung einiger Formen von Mentalretardation bewiesen haben.
In Chemical Abstracts 68 (1968), Nr. 103 689q und 48 (1£54), Nr. 10 062e, sind Mischungen aus Pyrrolidoncarboxylat und Arginin bzw. Aminosäurelösungen, die durch Neutralisation der basischen Fraktion eines Proteinhydrolysates mit einer physiologisch verträglichen organischen Säure erhalten wurden, beschrieben. Diese Mischungen sind insbesondere in ihren pharmakologischen Eigenschaften von der erfindungsgemäßen Verbindung wesentlich verschieden. So wurde durch Versuche festgestellt daß Argininpyroglutamat sich in Lösung im Organismus so verhält als ob es die Zellwände als molekulare Additionsverbindung unverändert passiere, während dies bei einem Gemisch aus Arginin und Pyroglutaminsäure nicht der Fall ist
35
45
In der britischen Patentschrift 10 06 728 sind das Cholinpyroglutamat und das Betainpyroglutamat beschrieben. Die erfindungsgemäße Verbindung ist diesen Verbindungen des Standes der Technik ausweislich des nachfolgenden Versuchsberichts überraschend überlegen. Diese Überlegenheit besteht auch gegenüber dem N-Dimethylaminoäthanolsalz der Pyroglutaminsäure gemäß der französischen Patentschrift M 6761, bei der es sich im Gegensatz zur erfindungsgemäßen Verbindung um eine nicht-physiologische Substanz handelt
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine neue, reine und strukturell wohl definierte chemische Substanz zu schaffen, die zu der Klasse von Verbindungen gehört die durch Zusammenfügen von «-Aminosäuren gebildet wird, ein Verfahren zu ihrer Synthese sowie ein Arzneimittel zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die Lehre der Ansprüche gelöst
Die erfindungsgemäße Verbindung ist chemisch als Arginin-2-pyrroIidon-5-carboxyIat (Argininpyroglutamat) definiert und entspricht der Summenformel Ci t H2I NsOs, der die folgende Struktur entspricht:
V V-COO
I...J
H,N — C — N — (CH2)., — CH — COOH NH H NH2
Ihr Molekulargewicht beträgt 303,31. Das Ergebnis ihrer Elementaranalyse, ausgedrückt in Prozent ist wie folgt:
Ben: C 43,56, H 638, N 23,09, Ο26.37; gef.: C 43,71, H 7,12, N 23,53, O durch
Differenz.
Die Substanz tritt in Form von Kristallen oder farblosen oder weißen kristallinen Massen auf. Sie ist löslich in Wasser, weniger löslich in den niedrigeren aliphatischen Alkoholen, unlöslich in den üblichen organischen Lösungsmitteln. Sie kristallisiert wie im folgenden ausgeführt wird, aus wäßrigem Äthanol und schmilzt in diesem Fall bei 216 bis 217°C (auf der Kofier-Bank).
55
f)5
Die erfindungsgemäße Verbindung wird hergestellt indem man in einer konzentrierten wäßrigen Lösung in der Hitze, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Mischung, L-Arginin und Pyroglutaminsäure,, vorzugsweise in äquimoiarem Verhältnis, reagieren läßt Die Mischung wird zur Trockne eingeengt worauf der Rückstand mehrfach mit absolutem Äthanol aufgenommen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel
Man löst 17,4 g (0,1 Mol) L-Arginin in der kleinstmöglichen Menge warmem Wasser und gibt eine wäßrige und konzentrierte wärme Lösung von 123 g (0,1 Mol)
Pyroglutaminsäure, auch bekannt als 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, zu. Man kocht die Mischung einige Minuten und gibt sie danach in eine Verdampfungsvorrichtung, die unter Vakuum rotiert und engt sie im Wasserbad der Vorrichtung bis zur Trockne ejn. Der Rückstand wird dreimal mit absolutem Äthanol aufgenommen und wird auf die bereits genannte Weise jedesmal zur Trockne eingeengt
Der zum Schluß erhaltene Rückstand wird gesammelt und aus einer Mischung von 95%igem Äthanol/Wasser ι ο im Verhältnis 7 :3 kristallisiert, wobei man ungefähr 25 g des Endproduktes erhält, das das oben beschriebene kristalline Aussehen besitzt und einen Schmelzpunkt von 216 bis 217°C auf der Kofler-Bank aufweist
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde nach dem folgenden Testprogramm untersucht:
a) Kontrolle des Einflusses, der durch die Verbindung auf die Geschwindigkeit des Labyrinth-Lernens ausgeübt wird;
b) Kontrolle des Einflusses, der durch die Verbindung auf die spontane Mobilität und auf die durch depressive Mittel bewirkte Verringerung der spontanen Mobilität ausgeübt wird;
c) antagonistische Wirkung der Verbindung bei einer 23 Gruppe III durch Arzneimittel bewirkten Depressioa
Einfluß der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung auf die spontane oder durch Behandlung
mit Pentobarbital-Natrium reduzierte Mobilität
Zur Ausführung dieser Tests wurde eine Vorrichtung verwendet, die mit einem mechanischen Bewegungszähler versehen war, der eine Zählgeschwindigkeit bis zu 10 Impulsen/Sek. besaß. Die Vorrichtung wurde ir» eine Ruhekammer gestellt und die Zählung wurde nach einer lOminütigen Anpassungsperiode konstant durchgeführt Der Test wurde mit einer Gruppe von 50 erwachsenen männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die in Gruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt wurden und die Testbedingungen wurden wie folgt gewählt:
Gruppe I
20
Gruppe II Kontrolltiere; 4 ml/kg einer 10%igen Gummi-arabicum-Lösung wurde den Tieren endoperitoneal verabreicht Nach 1 Std. wurde die spontane Mobilität 15 Min. lang gemessen;
wie in Gruppe 1, jedoch wurden zusammen mit dem Träger 100 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht;
Experimentelle Ergebnisse
Einfluß der Behandlung mit der erfindungsgemäßen J0 Verbindung auf das Labyrinth-Lernen
Zur Durchführung dieser Untersuchung wurde ein 1,20 m langes Labyrinth verweist, in dem 12 Möglichkeiten eines Irrtums vorgesehen waren. Die y, Wirkung der Verbindung wurde bestimmt, indem man ihren Einfluß auf die zur Durchquerung des Labyrinths erforderliche Zeit und auf die Anzahl Fehler in Rechnung stellte, die während des Durchgangs zu der Kammer erfolgten, in die das Futter gegeben worden
Versuchsbedingungen
Der Versuch wurde mit einer Gruppe von 18 erwachsenen männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die in zwei Gruppen zu je 8 Tieren aufgeteilt wurden. Vor Beginn des Tests ließ man die Tiere 72 Std. hungern. Eine Stunde, bevor die Tiere in das Labyrinth geschickt wurden, wurde der einen Gruppe 4 ml/kg einer Lösung von 10% Gummi arabicum injiziert Der anderen Gruppe wurden 100 mg/kg der Verbindung injiziert, wobei dasselbe Trägervolumen verwendet wurde. Anschließend führte man die erste Bestimmung durch. Nachdem die Tiere den Durchgang beendet hatten, erhielten sie 5 g ausgewogene Nahrung, die ihnen 30 Min. zur Verfügung stand. Danach ließ man sie wieder hungern. Unter Konstanthaltung dieser Testbedingung wurde der Test sechsmal wiederholt, und zwar mit 24stündigen Unterbrechungen.
Die Testergebnisse sind in Tabelle I dargestellt Es ist w zu bemerken, daß die von den Kontrolltieren benötigten Zeiten und begangenen Irrtümer merklich höher als die sind, die bei den erfindungsgemäß behandelten Tieren gemessen wurden, und obgleich die Unterschiede im allgemeinen nicht in der Nähe der statistischen Signifikanz liegen, muß dies der beträchtlichen individuellen Schwankung beim Ansprechen zugeschrieben werden.
wie Gruppe I, jedoch wurden zusammen irat dem Träger 10 mg/kg Pentobarbital-Natrium verabreicht Nach den Ergebnissen früherer Untersuchungen verringert die Dosis des verwendeten Barbiturate merklich die spontane Mobilität der Tiere;
Gruppen IV
und V = wie bei den vorhergehenden Gruppen,
jedoch wurde zusammen mit 10 mg/kg Pentobarbital-Natrium an Gruppe IV 50 mg und an Gruppe V 100 mg/kg erfindungsgemäße Verbindung verabreicht
Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle II gezeigt Die folgenden Ergebnisse sind bemerkenswert: Bei einer Dosis von 100 mg/kg bewirkt die erfindungsgemäße Verbindung keine Änderungen der spontanen Mobilität der Tiere; bei einer Dosis von 10 mg/kg verringert Pentobarbital-Natrium merklich die spontane Mobilität; die erfindungsgemäße Verbindung wirkt dem Barbiturat eindeutig entgegen und die antagonistische Wirkung steigt mit der Zunahme der Dosis an Argininpyroglu tamat
Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung auf die durch Arzneimittel induzierte Depression
Das Verhalten der erfindungsgemäßen Verbindung bezüglich der Verminderung der negativen Wirkung, die durch Pentobarbital-Natrium auf die spontane Mobilität ausgeübt wird, war Anlaß zur Untersuchung, ob dieselbe Verbindung die durch Pharmazeutika hervorgerufenen depressiven Phänomene erfolgreich verhindern kann.
Um die antagonistische Wirkung zu messen, wurden die Zeitintervalle zwischen der Injektion des Depressivums und dem Verschwinden des Stellreflexes (Induktionszeit) bestimmt und die Dauer der Anästhesie wurde festgelegt, indem man das Zeitintervall zwischen dem Verlust und dem Auftreten der Stellreflexe maß.
Die Tests wurden mit 24 erwachsenen männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die in vier Gruppen zu je sechs Tieren aufgeteilt wurden. Die Testbedingungen waren wie folgt:
Gruppe I = 25 mg/kg Pentobarbital-Natrium wurden endoperitoneal verabreicht;
Gruppe II <= 100 mg/kg erfindungsgemäße Verbindung und 10 Min, später 25 mg/kg Pentobarbital-Natrium wurden endoperitoneal verabreicht;
Gruppe Iü = 5 mg/kg Medazepam und 30 Min. später 25 mg/kg Pentobarbital-Natrium wurden per os verabreicht;
Gruppe IV = 5 mg/kg Medazepam per os und 10 Min. später 100 mg/kg erfindungsgemäße Verbindung und 20 Min. später 25 mg/kg Pentobarbital-Natrium wurden oral verabreicht
Die Arzneimittel wurden verabreicht, indem man geeignete Volumina einer 10%igen Gummi-arabicum-Lösung als Träger verwendete. Die Testergebnisse sind in Tabelle III dargestellt Die folgenden Ergebnisse sind bemerkenswert:
In dem Fall, in dem die Tests unter Verwendung von Pentobarbital-Natrium aileine durchgeführt wurden, wurden alle Tiere anästhesiert; die Anästhesie dauerte im Mittel 17,6 Min, während die mittlere Induktionszeit 83 Mia betrug.
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkte dem anästhetischen Effekt von Pentobarbital-Natrium eindeutig entgegen: Bei der Gruppe, die mit Argininpyroglutamat vorbehandelt war, wurden nur zwei von sechs Tieren in eine allgemeine Anästhesie gebracht die im Mittel erheblich kurzer war, während die Induktionszeit verlängert war; bei zwei weiteren Tieren trat Somno-
TabeIIe I
lenz, gefolgt von Schlaf, auf, während bei den zwei anderen Tieren nur eine Sedierung bemerkt wurde.
Die Vorbehandlung mit Medazepam verkürzt die Induktionsperiode und protrahiert die Anästhesie-Periode, die durch Pentobarbital-Natrium hervorgerufen ist
Trotz der Zunahme des depressiven Zustands, der durch das Zusammengeben von Medazepam mit Pentobarbital-Natrium erhalten wird, bewirkt die erfindungsgemäße Verbindung dennoch einen eindeutigen antagonistischen Effekt der durch eine Vermindc rung der Zahl der Tiere, die anästhesiert werden, und durch eine beträchtliche Verkürzung der Dauer der Anästhesie gekennzeichnet ist
Die obigen Tests zeigen, daß Argininpyroglutamat pharmakodynamische Eigenschaften besitzt die es zur Verbesserung des Funktionszustands des Zentralnervensystems geeignet macht
Bei der Verabreichung an F„wten verbessert diese neue Verbindung ihre Lernkapazitäi, wenn sie sich in normalem Zustand befinden und wirkt eindeutig den durch zentrale Depressiva ausgeübten Wirkungen entgegen.
Da darüber hinaus Argininpyroglutamat bei den Dosen, die die oben zusammengestellten Wirkungen hervorrufen, keine Zunahme der spontanen Mobilität bewirkt, ist es berechtigt anzunehmen, daß die vorteilhaften Wirkungen auf die cerebrale Aktivität nicht einem Zustand unspezifischer Excititation zugeschrieben werden können.
Für pharmazeutische Zwecke sind auch die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen geeignet
Kör Erfin- 100 Mittel P Läufe 249 in Sekunden III IV V VI VII Irrtümer bei II den Tests IV V VI VII
perge dungsgem. 97 115 133 173 123 112 19 16 11 10 9
wicht Verb. >250 56 37 78 60 39 18 4 9 3 2
g mg/kg I 242 II 122 76 55 72 47 I 15 III II 4 3 1
204 172 148 109 88 83 65 50 20 15 10 18 15 11 10
207 137 60 73 63 50 25 41 11 15 6 13 9 8 4
210 204 171 96 58 56 49 56 20 17 7 II 8 3 2
213 >250 131 116 96 98 101 114 17 14 10 7 9 4 3
219 >200 112 131 102 77 64 57 14 ■!8 5 8 4 6 4
221 141 102 82 83 69 64 15 16,3 9 11,0 8,6 6,0 4,3
227 246 156 ±25 ±30 ±40 ±10 ±31 15 ±1,8 8 ±4,7 ±3,7 ±2,9 ±3,4
236 130 197 131 66 36 60 53 20 7 10 9 5 9 6
217 Mittel 12 139 109 19 14 23 24 16 4 8,1 4 4 4 3
±11 23 ±41 13 10 8 4 II 7 ±2,0 6 5 6 4
201 66 20 15 22 21 15 8 9 10 14 U 8 5 5
211 119 17 73 29 31 20 9 7 10 11 5 5 2 2
216 96 32 101 42 27 16 8 3 4 6 4 5 4 2
219 58 22 41 18 22 11 13 12 9 8 5 4 3 3
224 93 106 72 19 25 14 9 Il 8 13 8 4 5 2
229 ±74 73 70 28 23 20 16 4 7,3 6 6,5 4,8 4,7 3,3
232 27 ±41 ±18 ±9 ±17 ±16 Il ±2,4 4 ±2,7 ±1,3 ±2,1 ±1,5
235 49 n.s. >0,l >0,l n.s. n.s. 9 <0,01 7 n.s. n.s. n.s. n.s.
220 43 8,2 8,7
±12 ±31 ±3,2 ±3,6
>0,l n.s.
Einfluß der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Geschwindigkeit des Labyrinth-Lernens. P = berechnet auf der Grundlage der Kontrollwerte und nur für Werte angegeben, die statistische Signifikanz oder annähernd statistische Signifikanz besitzen.
24 16 339 7 Mittel 8
Tabelle II Arzneimittel mg/kg erfindungsgemäße Verbindung 100 Anzahl Bewegungen in
Körper .10 Minuten
gewicht, g - 761
251 542
256 427
264 631
275 566
277 647
281 521
284 586
286 Mittel 702
291 436
294 P 582
276 Pentobarbital-Natrium 10 ±109
±15 596
248 658
2M 802
263 536
268 482
275 621
279 574
286 698
287 502
289 Mittel 581
296 605 (+3.9)
275 P ±94
±15 Pentobarbital-Natrium 10 n. s.
erfindungsgemäße Verbindung 50 231
257 198
263 »y
264 241
270 156
275 173
279 202
282 209
289 125
291 184
304 181 (-69,0)
277 ±47
±15 0,01
521
263 371
269 421
270 365
276 281
277 527
281 324
284 261
285 456
289 321
294
(Fortsetzung)
10
Körpergewicht, g
Arzneimittel
mg/kg
Anzahl Bewegungen in 30 Minuten
279 Mittel 381 (-34,6)
±10 ±92
P n. s.
243 Pentobarbital-Natrium 10 431
256 erfindungsgemiißc Verbindung |qq 624
264 327
269 516
271 408
276 604
277 325
28! 409
288 531
295 376
272 Mittel 455 (-11,9)
±15 ±109
P n. s.
Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung und Pentobarbital-Natrium, alleine oder assoziiert, auf die spontane Mobilität von Ratten.
P = berechnet auf der Grundlage der Kontrollwerte und nur für Werte angegeben, die statistische Signifikanz oder annähernd statistische Signifikanz besitzen.
Tabelle III
Körpergewicht
Arzneimittel
mg/kg
Induktions^
zeit
in Minuten
Anästhesiezeit in Minuten
248 Pentobarbital-Natrium (i. p.) 25 8 12
256 9 32
260 7 10
2U3 7 17
267 IU 14
271 9 21
260 Mittel 8,3 17,6
±8 ±7,9
251
254
263		 erfindungsgemäße Verbindung
(i. p.) nach 10 Min. Pento-
barbital-Nsiriurn (:.p.)		 100
25		 5
17
5		 I
15
I
267 0 0
273 19 13
275 0 0
263 Mittel (X) 18,0 (X) 4,0
±10
239
246		 Medazepam os nach 30 Min.
Pentobarbital-Natrium (i. p.)		 5 4
6		 76
28
251 25 7 74
258 5 39
274 6 58
281 3 31
258 Mine! 5,1 51,0
±16 ±20,6
Fortsetzung
Körpergewicht
Arzneimittel
mg/kg Induktions- Anästhesie/eil
zeit in Minuten
in Minuten
244
247
251
258
262
279
Medazepam os nach 10 Min. erfindungsgemäße Verbindung (i.p.) nach 20 Min. Pentobarbital-Natrium
5 8 2
7 16
100 9 28
S I
25 S 1
8 10
Mittel
(X) 8,0
(X) 14,0
Einfluß der Behandlung mit der ernndungsgemäßen Verbindung auf die Depression durch Pento-
barbiiai-Nairium oder Medazepam-Pentobarbitai-Nairium.
S = Torpor oder reduzierte Reaktivität auf Stimuli.
I = Schlaf, aus dem das 'Her durch starke Stimuli aufgeweckt wurde.
Die Zeiten von I und S wurden aufgrund der Schwierigkeit, ihre Dauer zu messen, nicht bestimmt.
Gruppe I:
Es wurde zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung Argininpyroghitamat und den Verbindungen der britischen Patentschrift 10 06 728, nämlich dem Cholinpyroglutamat und dem Betainpyroglutamat ein Vergleichsversuch durchgeführt Bei diesem Vergleichsversuch wurde die antidepressive Wirksamkeit der genannten Verbindungen nach der Verabreichung eines m Gruppe II: Barbiturate, nämlich Pentobarbital-Natrium, untersucht
Bei der Bestimmung der Aktivität wurden die folgenden Faktoren berücksichtigt:
männlichen Wistar-Ratten, die 2> aufgeteilt waren, durchgeführt
Die Versuchsbedingungen waren wie folgt:
in vier Gruppen
25 mg/kg Pentobarbital-Natrium intraperitoneal verabreicht;
150 mg/kg Argininpyroglutamat und 30 Min. später 25 mg/kg Pentobarbital-Natrium subcutan verabreicht;
1) die zwischen der Injektion eines depressiven Mittels bis zum Verschwinden des Stellreflexes verstrichene Zeitspanne (Induktionszeit);
2) die Narkosedauer; diese wird durch Messen des Zeitraums zwischen dem Verschwinden des Stellreflexes bis zu «einem Wiederauftreten definiert
Die Untersuchungen wurden bei erwachsenen, Tabelle IV
Gruppe III: 150 mg/kg Cholinpyroglutamat und 30 Min. später 25 mg/kg Pentobarbital-Natrium subcutan verabreicht;
Gruppe IV: 150 mg/kg Betainpyroglutamat und 30 Min. später 25 mg/kg Pentobarbital-Natrium subcutan verabreicht
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengestellt
Korpergewicht
(g)
Arzneimittel
Dosis mg/kg Induktionszeit
(Min.)
Narkosedauer
(Min.)
230 Pentobarbital-Natrium (i. p.) 25 7 19
235 C)O !6
230 8 13
240 10 14
240 9 21
230 7 28
Mine! 8,16 18,5
235 Argininpyroglutamat (s. c.) 150 16 15
235 Pentobarbital-Natrium (i.p.) 11 8
245 25 15 12
230 17 11
230 19 16
240 15 14
Mittel 15,5 12,6
Fortsetzung
Körpergewicht
(g)
Arzneimittel Dosis
mg/kg
Induktionszeit
(Min.)
Narkosedauer
(Min.)
Cholinpyroglutamat (s.c.) Pentobarbital-Natrium (i.p.)
Betainpyroglutamat (s.c.) Pentobarbital-Natrium (i.p.)
240 240 240 235 230 230
235 230 230 245 240 240
s.c. = subcutan.
i. p. = intraperitoneal.
Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, daß Argininpyroglutamat im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der Technik sowohl hinsichtlich der Induktionszeit als auch der Narkosedauer, eine höhere Aktivität aufweist. Setzt man die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung hinsichtlich der Narkosedauer mit 100 an, so erhält man bei den Vergleichsverbindungen wesentlich niedrigere Werte. Cholinpyroglutamat besitzt dann eine Wirksamkeit von nur 62,7% und Betainpyroglutamat besitzt eine Wirksamkeit von 71,1%.
150 14 18
11 14
25 13 21
9 12
14 Il
12 13
Mittel 12,16 14,8
150 18 13
8 22
25 13 Il
9 18
15 12
16 10
Mittel 13,1 14,3
Die akute Toxizität der erfmdungsgemäßen Verbindung beträgt bei:
Maus: bis 6000 mg/kg per os bis 4000 mg/kg intraperitoneal
Ratte: bis 8000 mg/kg per os
bis 3000 mg/kg intraperitoneal
Meerschweinchen: bis 5000 mg/kg per os
bb 3000 mg/kg intraperitoneal.

Claims (1)

Palentansprüche:
1. Argininpyrogliiiamat der Formel
η Η
V N Y V-COO H3N-C-N-(CH,),-CH-COOH
I 1 μ ι ι
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