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DE20221578U1 - Device for continuous release of vanillin vapor used to regulate food intake, comprises impermeable reservoir layer, permeable covering layer and removable protective layers - Google Patents

Device for continuous release of vanillin vapor used to regulate food intake, comprises impermeable reservoir layer, permeable covering layer and removable protective layers Download PDF

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DE20221578U1
DE20221578U1 DE20221578U DE20221578U DE20221578U1 DE 20221578 U1 DE20221578 U1 DE 20221578U1 DE 20221578 U DE20221578 U DE 20221578U DE 20221578 U DE20221578 U DE 20221578U DE 20221578 U1 DE20221578 U1 DE 20221578U1
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Abstract

Device for continuous release of vanillin (and/or its derivative(s)) (I) comprises: (a) a layer impermeable to gaseous (I), in the form of a container; (b) a covering layer permeable to gaseous (I), fixed to (a); (c) adhesive on the side of (a); (d) a first protective layer, adhered to (c); (e) a second protective layer adhered to (a) facing (b), and (f) an insecticide-free (I) composition contained in (a). Device for continuous release of vanillin (and/or its derivative(s)) (I) comprises: (a) a layer impermeable to gaseous (I), in the form of a container; (b) a covering layer permeable to gaseous (I), fixed to (a) sufficiently strongly for a force of at least 0.5 N to be required for removal; (c) adhesive on the side of (a) facing away from (b); (d) a first protective layer, adhered to the adhesive (c) and removable by hand so that adhesive remains on (a); (e) a second protective layer, impermeable to gaseous (I), adhered to the side of (a) facing (b) and removable by a force less than that required to remove (b); and (f) an insecticide-free (I) composition contained in (a). Independent claims are also included for: (i) three variants of the device, e.g. in the form of a plaster; and (ii) methods for producing the devices, e.g. by filling the container (a) with (I)-containing composition then closing the reservoir with the layer (b). ACTIVITY : Anorectic. MECHANISM OF ACTION : Serotonin release stimulant.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung in Form eines Pflasters zur kontinuierlichen Freisetzung von Vanillin und/oder Ethylvanillin.The The present invention relates to a device in the form of a plaster for continuous release of vanillin and / or ethylvanillin.

Viele Aromen entfalten ausgeprägte Wirkungen an verschiedenen Rezeptoren von Neurotransmittern (GABA, NMDA, KA, nACh). Duftstoffe wie Geraniol ("Rose") und Essigsäurebutylester ("Frucht") stimulieren den GABA-Rezeptor. Hochdosiert wirken solche Rezeptorstimulantien sogar hypnotisch und anästhesierend. Vanillin hingegen hemmte ähnlich wie Coffein diesen Rezeptor. Da nach heutiger Erkenntnis die wichtigsten physiologischen Wirkungen des Coffeins auf dieser Hemmung beruhen, könnte Vanillin ähnlich stimulieren wie Coffein. Vanillin hemmte außerdem den nicotinischen Acetylcholin-Rezeptor (nACh), eine Eigenschaft, die es mit dem Schlangengift Kobratoxin oder dem Pfeilgift Curare teilt. Auch gegenüber den Glutamat-Rezeptoren (NMDA, KA) wirkte Vanillin hemmend. Dieser Effekt ist prinzipiell vergleichbar mit dem des Phencyclidins, das auch als Rauschmittel ("Angel Dust") bekannt ist.Lots Aromas unfold pronounced Effects on various receptors of neurotransmitters (GABA, NMDA, KA, nACh). Fragrances like geraniol ("rose") and butyl acetate ("fruit") stimulate the GABA receptor. High-dose such receptor stimulants even act hypnotic and anesthetic. Vanillin, on the other hand, inhibited similarly like caffeine this receptor. Since, according to today's knowledge, the most important physiological effects of caffeine are based on this inhibition, could Similar to vanillin stimulate like caffeine. Vanillin also inhibited the nicotinic acetylcholine receptor (nACh), a property associated with the snake venom Kobratoxin or the arrow poison Curare shares. Also opposite the glutamate receptors (NMDA, KA) inhibited vanillin. This effect is in principle comparable to that of phencyclidine, which is also used as an intoxicant ("Angel Dust") is known.

Neben dieser Rezeptorhemmung beeinflusst Vanillin im Zentralnervensystem auch das Verlangen, Nahrung aufzunehmen. In diesem Zusammenhang wird vermutet, dass das Vanillin die Konzentration des Neurotransmitters Serotonin im Gehirn zu Erhöhen vermag. Eine erhöhte Serotoninkonzentration im Gehirn jedoch führt nachweislich zu einem verminderten Verlangen, Nahrung aufzunehmen.Next This receptor inhibition affects vanillin in the central nervous system also the desire to eat. In this context will The vanillin is thought to be the concentration of the neurotransmitter To increase serotonin in the brain can. An increased Serotonin concentration in the brain, however, has been shown to diminish Desire to absorb food.

Da Serotonin nicht synthetisch hergestellt werden kann und, eine Aufnahme dieses Neurotransmitters in das Gehirn aufgrund der dort lokalisierten Schrankensysteme ohnehin kaum möglich ist, wurde nun versucht, eine Erhöhung der Serotoninkonzentration im Gehirn durch die Verwendung des Duftstoffes Vanillin zu erzielen.There Serotonin can not be produced synthetically and, a receptacle this neurotransmitter enters the brain due to the localization there Barrier systems is hardly possible anyway, was now trying to raise the serotonin concentration in the brain through the use of the fragrance To achieve vanillin.

Eine Aufnahme dieses Duftstoffes ist aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften über die Blut-Hirn-Schranke möglich. Als zweiter Aufnahmepfad neben der Blut-Hirn-Schranke bietet sich der Riechnerv (Bulbus olfactorius) an, der einen transneuralen Transport ins Gehirn erlaubt (Neurotoxicology and Teratology 1990/12/5.455–459). Vanillin kann demnach über die Nase in das Zentralnervensystem gelangen. In der Patentliteratur wurden demnach zahlreich Vorrichtungen beschrieben, mit deren Hilfe dieser Duftstoff im Körpernahen Bereich verdampft und so kontinuierlich eingeatmet werden kann (Aufnahme des Vanillins über den Riechnerv) oder mit denen Vanillin kontinuierlich dem Blutkreislauf zugeführt werden kann (Aufnahme über die Blut-Hirn-Schranke).A Intake of this fragrance is due to its lipophilic properties across the blood-brain barrier possible. The olfactory nerve is the second pathway next to the blood-brain barrier (Bulbus olfactorius), who has a transneurial transport to the brain allowed (Neurotoxicology and Teratology 1990/12 / 5.455-459). Vanillin can accordingly over get the nose into the central nervous system. In the patent literature Accordingly, numerous devices have been described with the help of this perfume in the body Evaporated area and so can be inhaled continuously (intake vanillin the olfactory nerve) or with which vanillin continuously the blood circulation supplied can be (recording over the blood-brain barrier).

So beschreibt EP-A-844 872 eine Vorrichtung zur Verabreichung von Vanillin umfassend Mull oder ein ähnliches Material, welches mit der das Vanillin freisetzenden Substanz getränkt ist, wobei der Mull in einem selbstklebenden Pflaster zum Aufbringen auf die Haut enthalten ist und wobei die Oberfläche des Pflasters, welche frei liegt, ein mittiges Loch aufweist, durch welches das Vanillin aus dem Mull austreten kann. Der Nachteil dieser Vorrichtung liegt jedoch darin, dass die Geschwindigkeit, mit der das Vanillin austritt, nicht ausreichend reguliert werden kann.So EP-A-844 872 describes a device for administering vanillin comprising gauze or something similar Material impregnated with the vanillin-releasing substance, taking the gauze in a self-adhesive patch for application is contained on the skin and where the surface of the plaster, which is free has a central hole through which the vanillin from can escape the garbage. The disadvantage of this device, however, lies in that the speed at which the vanillin exits can not be regulated properly.

EP-A-645 081 beschreibt ein Vorrichtung zu Bekämpfung von Insekten umfassend einen Behälter, welcher mit einer für gasförmige etherische Öle undurchlässigen Folie bedeckt ist. Die in diesem Behälter enthaltenen Insektiziden Zusammensetzungen treten nach dem Entfernen einer Schutzschicht kontinuierlich durch die Folie hindurch aus dem Behälter aus. Der Nachteil dieser Behälter liegt darin, dass sie nicht zur kontinuierlichen Freisetzung von Vanillin im Körpernahen Bereich geeignet sind.EP-A-645 081 describes a device for controlling insects a container, which with a for gaseous essential oils impermeable film is covered. The in this container contained insecticidal compositions occur after removal a protective layer continuously through the film through out of the container. The disadvantage of this container is that they are not for the continuous release of Vanillin in the body Range are suitable.

Die der vorliegenden Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe bestand darin, die sich aus dem Stand der Technik ergebenden Nachteile zu überwinden.The The object underlying the present invention was that to overcome the disadvantages resulting from the prior art.

Zudem bestand die erfindungsgemäße Aufgabe darin, eine Vorrichtung bereitzustellen, mit deren Hilfe es möglich ist, Vanillin kontinuierlich im körpernahen Bereich freizusetzen, so dass dieses über die Nase aufgenommen werden kann.moreover was the task of the invention in providing a device by means of which it is possible Vanillin continuous in the body Freeze area so that this can be picked up over the nose can.

Weiterhin lag die erfindungsgemäße Aufgabe darin, eine Vorrichtung bereitzustellen, mit der Vanillin kontinuierlich über die Haut aufgenommen werden kann.Farther was the task of the invention to provide a device with the vanillin continuously over the Skin can be absorbed.

Die vorstehenden Aufgaben wurden gelöst durch eine Vorrichtung zu kontinuierliche Freisetzung von Vanillin (3-Methoxy-4-hydroxybenzaldehyd) oder mindestens eines Vanillinderivats, vorzugsweise Ethylvanillin (3-Ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd), oder deren Mischungen, umfassend eine für gasförmiges Vanillin oder für das gasförmige Vanillinderivat oder für deren gasförmige Mischungen impermeable Schicht, eine für gasförmiges Vanillin oder für das mindestens eine gasförmige Vanillinderivat oder für deren gasförmige Mischungen permeable Schicht sowie eine Zusammensetzung beinhaltend Vanillin oder das mindestens eine Vanillinderivat oder deren Mischungen, die zwischen diesen beiden Schichten lokalisiert ist. Die Vorrichtung wird im körpernahen Bereich eines Trägers, vorzugsweise durch Aufkleben auf die Haut des Trägers, eingesetzt. Bei dem Träger handelt es sich vorzugsweise um einen Menschen, einen Hund, ein Schwein, einen Hamster, eine Katze, einen Hase, ein Kaninchen, wobei ein Mensch besonders bevorzugt ist.The above objects have been achieved by a device for continuous release of vanillin (3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde) or at least one vanillin derivative, preferably ethylvanillin (3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehyde), or mixtures thereof, comprising one for gaseous vanillin or for the gaseous vanillin derivative or impermeable layer for its gaseous mixtures, a layer permeable to gaseous vanillin or for the at least one gaseous vanillin derivative or their gaseous mixtures and a composition comprising vanillin or the at least one vanillin derivative or mixtures thereof located between these two layers , The device is used in the body region of a wearer, preferably by adhering to the skin of the wearer. The carrier is preferably a human, a dog, a pig, a hamster, a cat, a rabbit, a rabbit, a human is particularly preferred.

Bei der für gasförmiges Vanillin, für gasförmiges Vanillinderivat oder für deren Mischungen impermeablen Schicht handelt es sich vorzugsweise um eine Folie beinhaltend Polyester, Polypropylen, Polyethylen, Ethylen-Propylen-Copolymere, Polyamide, wie Nylon-6,6, Metalle, beispielsweise Aluminium, Polyethylen, Teflon, Polycarbonat, Polyethylentherephthalat, Polybutyrat, Polyurethan oder Polyvinylchlorid, wobei eine Folie beinhaltend Polypropylen oder Polyethylen oder eine Folie beinhaltend ein Ethylen-Propylen-Copolymer besonders bevorzugt sind. Unter diesen Folien ganz besonders bevorzugt sind Polyethylenfolien, die unter der Handelbezeichung Sclairfilm® von DuPont, Canada, erhältlich sind. Die Dicke der für gasförmiges Vanillin, für gasförmige Vanillinderivate oder für deren Mischungen impermeablen Schicht wird vorzugsweise so gewählt, dass innerhalb eines Zeitintervalls von 24 Stunden höchstens 1 Gew.-%, bevorzugt höchstens 0,1 Gew.-% und darüber hinaus bevorzugt höchstens 0,01 Gew.-% der Zusammensetzung bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 bar über diese Folie verdampfen können. Vorzugsweise weist diese Schicht eine Dicke in einem Bereich von 0,001 bis 1 mm, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,01 bis 0,5 mm und darüber hinaus bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 0,25 mm auf.The gaseous vanillin, gaseous vanillin derivative or their mixture impermeable layer is preferably a film including polyester, polypropylene, polyethylene, ethylene-propylene copolymers, polyamides such as nylon-6,6, metals such as aluminum, polyethylene , Teflon, polycarbonate, polyethylene terephthalate, polybutyrate, polyurethane or polyvinyl chloride, with a film comprising polypropylene or polyethylene or a film comprising an ethylene-propylene copolymer being particularly preferred. Among these films very particularly preferably polyethylene films, which are under the Handelbezeichung Sclairfilm ® DuPont Canada, available. The thickness of the layer impermeable to gaseous vanillin, to gaseous vanillin derivatives or to their mixtures is preferably chosen such that within a time interval of 24 hours at most 1% by weight, preferably at most 0.1% by weight and more preferably at most 0 , 01 wt .-% of the composition at room temperature and a pressure of 1 bar can evaporate over this film. Preferably, this layer has a thickness in a range of 0.001 to 1 mm, more preferably in a range of 0.01 to 0.5 mm, and more preferably in a range of 0.1 to 0.25 mm.

Bei der für gasförmiges Vanillin, für gasförmiges Vanillinderivat oder für deren Mischungen impermeablen Schicht handelt es sich vorzugsweise um eine Folie, welche die Eigenschaft aufweist, dass innerhalb eines Zeitintervalls von 24 Stunden beim Raumtemperatur und bei einem Druck von 1 bar mindestens 10 Gew.-%, bevorzugt mindestens 25 Gew.-% und darüber hinaus bevorzugt mindestens 50 Gew.-% des in der Zusammensetzung enthaltenen Vanillins, Ethylvanillins oder von deren Mischungen über diese Folie verdampfen können. Bevorzugte Folien sind Folien beinhaltend Polyethylen, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer oder Mischungen dieser Monomere. Die permeable Schicht weist vorzugsweise eine Dicke in einem Bereich von 0,001 bis 1 mm, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,01 bis 0,5 mm und darüber hinaus bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 0,25 mm auf. Es ist diesem Zusammenhang weiterhin bevorzugt, dass über die Wahl des Materials der permeablen Schicht und deren Dicke die in einem bestimmten Zeitintervall bei einer definierten Temperatur und einem definierten Druck durch diese Schicht verdampfte Menge der Zusammensetzung reguliert werden kann. In einer besonderen Ausführungsform dieser Vorrichtung weist permeable Schicht mikroskopisch kleine Löcher mit einem Durchmesser in einem Bereich zwischen 1 und 100 Å, besonders bevorzugt in einem Bereich zwischen 10 und 50 Å aufweist, die vorzugsweise durch den Beschuss der Schicht mit Schweratomen, beispielsweise mit Bariumatomen, erhältlich ist. Durch die Lochdichte in der Folie, angegeben in der Anzahl der Löcher pro mm2, und dem Durchmesser der Löcher kann ebenfalls die in einem bestimmten Zeitintervall bei einer definierten Temperatur und einem definierten Druck durch die permeable Schicht verdampfte Menge der Zusammensetzung reguliert werden.The layer impermeable to gaseous vanillin, to gaseous vanillin derivative or to mixtures thereof is preferably a film which has the property that within a time interval of 24 hours at room temperature and at a pressure of 1 bar at least 10% by weight. , preferably at least 25 wt .-% and more preferably at least 50 wt .-% of the vanillin contained in the composition, ethyl vanillin or mixtures thereof can evaporate over this film. Preferred films are films comprising polyethylene, polyamide, ethylene-vinyl acetate copolymer or mixtures of these monomers. The permeable layer preferably has a thickness in a range of 0.001 to 1 mm, more preferably in a range of 0.01 to 0.5 mm, and more preferably in a range of 0.1 to 0.25 mm. It is further preferred in this connection that the choice of the material of the permeable layer and its thickness can regulate the amount of the composition which has been vaporized through this layer at a defined time interval at a defined temperature and pressure. In a particular embodiment of this device, permeable layer has microscopically small holes with a diameter in a range between 1 and 100 .ANG., More preferably in a range between 10 and 50 .ANG., Which are preferably formed by the bombardment of the layer with heavy atoms, for example with barium atoms, is available. The hole density in the film, expressed in the number of holes per mm 2 , and the diameter of the holes can also be used to regulate the amount of the composition vaporized through the permeable layer at a defined time interval at a defined temperature and pressure.

Es ist in diesem Zusammenhang weiterhin bevorzugt, dass sowohl die permeable Schicht als auch die impermeabel Schicht eine Dicke von höchstens 0,1 mm, besonders bevorzugt von höchstens 0,01 mm aufweisen, so dass die erfindungsgemäße Vorrichtung nicht starr ist und sich bei Auflage auf eine unebene Fläche dieser Fläche anpassen kann.It is further preferred in this context that both the permeable layer as well as the impermeable layer has a thickness of at the most 0.1 mm, more preferably of at most 0.01 mm, so that the device according to the invention is not rigid and when placed on an uneven surface of this area can adapt.

Die Erfindung wird nun in ihren bevorzugten Ausführungsformen anhand nicht limitierender Figuren näher erläutert.The Invention will now be described in its preferred embodiments by way of non-limiting Figures closer explained.

1 zeigt eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung als Querschnitt, bei der die impermeable Schicht in der Form eines Gefäßes ausgebildet ist. Mit dieser Vorrichtung ist eine kontinuierliche Aufnahme von Vanillin, Ethylvanillin oder von deren Mischungen auf nasalem oder pulmonalem Weg möglich. 1 shows an embodiment of the device according to the invention as a cross section, in which the impermeable layer is formed in the shape of a vessel. With this device, a continuous intake of vanillin, ethylvanillin or mixtures thereof by the nasal or pulmonary route is possible.

2 zeigt eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung als Querschnitt, bei der die impermeable Schicht in der Form eines Gefäßes ausgebildet ist. Mit dieser Vorrichtung ist eine kontinuierliche Aufnahme von Vanillin, Ethylvanillin oder von deren Mischungen auf transdermalem Weg möglich. 2 shows an embodiment of the device according to the invention as a cross section, in which the impermeable layer is formed in the shape of a vessel. With this device, a continuous uptake of vanillin, ethylvanillin or mixtures thereof by transdermal route is possible.

3 zeigt eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung in Form eines Pflasters als Querschnitt. Mit diesem Pflaster ist eine kontinuierliche Aufnahme von Vanillin, Ethylvanillin oder von deren Mischungen auf nasalem oder pulmonalem Weg möglich. 3 shows an embodiment of the device according to the invention in the form of a patch as a cross section. With this patch, continuous intake of vanillin, ethylvanillin or their mixtures is possible by nasal or pulmonary route.

4 zeigt eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung in Form eines Pflasters als Querschnitt. Mit diesem Pflaster ist eine kontinuierliche Aufnahme von Vanillin oder Vanillinderivate oder von deren Mischungen auf transdermalem Weg möglich. 4 shows an embodiment of the device according to the invention in the form of a patch as a cross section. With this patch is a continuous uptake of vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof by transdermal route possible.

In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst diese

  • – die für gasförmiges Vanillin oder für gasförmiges Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen impermeablen Schicht, wobei diese Schicht die Form eines Behältnisses (1) aufweist,
  • – die für gasförmiges Vanillin oder für gasförmiges Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen permeable Schicht als Deckschicht (2),
  • – wobei die Deckschicht (2) so fest auf dem Behältnis (1) haftet, dass zur Abtrennung der Deckschicht (2) vom Behältnis (1) eine Kraft F1 von mindestens 0,5 N, bevorzugt von mindestens 1 N und besonders bevorzugt von mindestens 5 N notwendig ist erforderlich ist,
  • – und wobei die der Deckschicht (2) gegenüberliegende Seite des Behältnisses (1) an ihrer der Deckschicht (2) abgewandten Seite mit einem Klebstoff versehen ist,
  • – eine erste, abdeckende Schutzschicht (3), die auf der mit dem Klebstoff versehenen Seite des Behältnisses (1) klebend haftet und durch Abziehen mit der Hand, vorzugsweise durch Einwirkung einer Kraft von weniger als 10 N, besonders bevorzugt von weniger als 1 N und darüber hinaus bevorzugt von weniger als 0,1 N, vom Behältnis (1) abgetrennt werden kann, wobei der Klebstoff auf dem Behältnis (1) verbleibt,
  • – eine zweite, abdeckende Schutzschicht (4) aus einem für gasförmiges Vanillin oder für gasförmiges Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen impermeablen Material, die auf der dem Behältnis (1) abgewandten Seite der Deckschicht (2) klebend haftet und durch Einwirkung einer Kraft F2, die kleiner ist als die Kraft F1, von der Deckschicht (2) abgetrennt werden kann, sowie
  • – die in dem Behältnis (1) befindliche Zusammensetzung (Z), die frei von insektiziden Wirkstoffen ist und Vanillin oder Vanillinderivate oder deren Mischungen beinhaltet.
In one embodiment of the device according to the invention, this comprises
  • - the layer impermeable to gaseous vanillin or gaseous vanillin derivatives or their gaseous mixtures, this layer being in the form of a container ( 1 ) having,
  • The layer permeable to gaseous vanillin or gaseous vanillin derivatives or their gaseous mixtures ( 2 )
  • - wherein the top layer ( 2 ) so firmly on the container ( 1 ), that for the separation of the outer layer ( 2 ) from the container ( 1 ) a force F 1 of at least 0.5 N, preferably of at least 1 N and particularly preferably of at least 5 N is necessary,
  • - and where the top layer ( 2 ) opposite side of the container ( 1 ) at its top layer ( 2 ) facing away from side is provided with an adhesive,
  • A first covering protective layer ( 3 ) located on the side of the container provided with the adhesive ( 1 ) and adhering by hand, preferably by the action of a force of less than 10 N, more preferably of less than 1 N and more preferably of less than 0.1 N, of the container ( 1 ) can be separated, with the adhesive on the container ( 1 ) remains,
  • A second covering protective layer ( 4 ) of gaseous vanillin or of gaseous vanillin derivatives or their gaseous mixtures impermeable to the container ( 1 ) facing away from the cover layer ( 2 ) adheres and by the action of a force F 2 , which is smaller than the force F 1 , of the cover layer ( 2 ) can be separated, as well
  • - in the container ( 1 ) which is free of insecticidal active substances and contains vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof.

Wird diese Vorrichtung nach dem Entfernen der ersten Schutzschicht (3) auf die Haut des Trägers aufgeklebt, wobei das impermeable Behältnis (2) in Kontakt mit der Haut des Trägers tritt, so ermöglicht sie die kontinuierliche Aufnahme von Vanillin oder Vanillinderivate oder von deren Mischungen durch die Nase (nasale Aufnahem) oder die Lunge (pulmonale Aufnahem) des Trägers. Dies wird dadurch ermöglich, dass bedingt durch die Körpertemperatur des Trägers die Verdampfung der Zusammensetzung im Behältnis und somit auch der Durchtritt des Vanillins oder des Vanillinderivats oder von deren Mischungen durch die Deckschicht (2), nachdem die zweite, abdeckende Schutzschicht (4) entfernt worden ist, gefördert wird.If this device after removal of the first protective layer ( 3 ) adhered to the skin of the wearer, the impermeable container ( 2 ) comes in contact with the skin of the wearer, it allows the continuous uptake of vanillin or vanillin derivatives or their mixtures through the nose (nasal Aufnahem) or the lung (pulmonale Aufnahem) of the wearer. This is made possible by the fact that due to the body temperature of the carrier evaporation of the composition in the container and thus also the passage of the vanillin or the vanillin derivative or mixtures thereof through the cover layer ( 2 ) after the second covering protective layer ( 4 ) has been removed.

Vorzugsweise ist bei der vorstehend beschriebenen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtungen das Behältnis (1) durchsichtig. Es ist weiterhin bevorzugt, dass das Behältnis (2) die Form einer Wanne aufweist, deren offene Seite einen flachen, nach außen gebogenen Rand besitzt. Die Deckschicht (2) ist in diesem Falle an dem flachen, nach außen gebogenen Rand der durchsichtigen Wanne befestigt. Es ist im Zusammenhang mit dieser bevorzugten Ausführungsform weiterhin bevorzugt, dass die Vorrichtung neben dem gegebenenfalls durchsichtigen, wannenförmigen Behältnis (1), der Deckschicht (2) und den Schutzschichten (3) und (4) eine Verpackung aus Pappe umfasst, die so gefaltet ist, dass die Pappe zweilagig ist und zwischen diesen beiden Lagen im zweilagigen Bereich die flachen, nach außen gebogenen Ränder und die Deckschicht (2) sowie die Schutzschicht (4) bzw. aufnimmt, während die durchsichtige Wanne sichtbar und durchsichtig außerhalb dieser Verpackung angeordnet ist. Im Falle eines durchsichtigen Behältnisses (2) besteht dieses vorzugsweise aus Polyethylen oder Polypropylen. Der Vorteil bei der Verwendung eines durchsichtigen Behältnisses liegt darin, dass jederzeit für den Träger die noch im Behältnis befindliche Menge der Zusammensetzung bestimmt werden kann. Die Verpackung dient vorzugsweise als Werbefläche.Preferably, in the embodiment of the devices according to the invention described above, the container ( 1 ) transparent. It is further preferred that the container ( 2 ) has the shape of a trough whose open side has a flat, outwardly bent edge. The cover layer ( 2 ) is in this case attached to the flat, outwardly bent edge of the transparent tub. It is further preferred in the context of this preferred embodiment that the device, in addition to the possibly transparent trough-shaped container ( 1 ), the top layer ( 2 ) and the protective layers ( 3 ) and ( 4 ) comprises a cardboard packaging which is folded so that the cardboard is double-layered and between these two layers in the two-ply region the flat, outwardly bent edges and the cover layer ( 2 ) as well as the protective layer ( 4 ) while the transparent tub is visibly and transparently disposed outside of this package. In the case of a transparent container ( 2 ) this is preferably made of polyethylene or polypropylene. The advantage of using a transparent container is that at any time for the carrier, the amount of the composition still in the container can be determined. The packaging is preferably used as an advertising space.

In einer anderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst diese

  • – die für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen impermeablen Schicht, die die Form eines Behältnisses (5) aufweist,
  • – die für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen permeable Schicht als Deckschicht (6),
  • – wobei die Deckschicht (6) so fest auf dem Behältnis (5) haftet, dass zur Abtrennung der Deckschicht (6) vom Behältnis (5) eine Kraft F1 von mindestens 0,5 N, bevorzugt von mindestens 1 N und besonders bevorzugt von mindestens 5 N notwendig ist erforderlich ist,
  • – und wobei die der Deckschicht (6) an der dem Behältnis (5) abgewandten Seite mit einem Klebstoff versehen ist,
  • – eine abdeckende Schutzschicht (7) aus einem für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren Mischungen impermeablen Material, die auf der mit dem Klebstoff versehenen Seite der Deckschicht (6) klebend haftet und durch Einwirkung einer Kraft F2, die kleiner ist als die Kraft F1, vorzugsweise durch Abziehen mit der Hand, von der Deckschicht (6) abgetrennt werden kann, wobei der Klebstoff auf der Deckschicht (6) verbleibt,
  • – die in dem Behältnis (5) befindliche Zusammensetzung (Z), die frei von insektiziden Wirkstoffen ist und Vanillin oder Vanillinderivate oder deren Mischungen beinhaltet.
In another embodiment of the device according to the invention this includes
  • - the layer impermeable to gaseous vanillin or gaseous vanillin derivatives or their gaseous mixtures, which is in the form of a container ( 5 ) having,
  • The layer which is permeable to gaseous vanillin or to gaseous vanillin derivatives or to their gaseous mixtures ( 6 )
  • - wherein the top layer ( 6 ) so firmly on the container ( 5 ), that for the separation of the outer layer ( 6 ) from the container ( 5 ) a force F 1 of at least 0.5 N, preferably of at least 1 N and particularly preferably of at least 5 N is necessary,
  • - and where the top layer ( 6 ) at the container ( 5 ) facing away from side is provided with an adhesive,
  • - a covering protective layer ( 7 ) of gaseous vanillin or of gaseous vanillin derivatives or their mixtures of impermeable material deposited on the adhesive side of the topcoat ( 6 Adhesive adheres and by the action of a force F 2 , which is smaller than the force F 1 , preferably by pulling by hand, from the cover layer ( 6 ) can be separated, wherein the adhesive on the cover layer ( 6 ) remains,
  • - in the container ( 5 ) which is free of insecticidal active substances and contains vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof.

Wird diese Vorrichtung nach dem Entfernen der Schutzschicht (7) auf die Haut des Trägers aufgeklebt, wobei die permeable Deckschicht (6) mit der Haut des Trägers in Kontakt tritt, so ermöglicht sie die kontinuierliche, transdermale Aufnahme von Vanillin oder Vanillinderivate oder deren Mischungen durch den Träger.If this device after removing the protective layer ( 7 ) is adhered to the skin of the wearer, the permeable cover layer ( 6 ) contacts the skin of the wearer, so as to allow continuous, transdermal uptake of vanillin or vanillin derivatives or their mixtures by the wearer.

Das Behältnis (1) bzw. (5) weist vorzugsweise eine Länge x und eine Breite y in einem Bereich von 0,5 bis 20 cm, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 cm und darüber hinaus bevorzugt in einem Bereich von 2 bis 5 cm und eine Höhe z in einem Bereich von 0,01 bis 0,5 cm, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 0,4 cm und darüber hinaus bevorzugt in einem Bereich von 0,2 bis 0,3 cm auf. Es ist weiterhin bevorzugt, dass die Länge x und die Breite y des Pflasters um einen Faktor von mindestens 2, bevorzugt von mindestens 5 und darüber hinaus bevorzugt von mindestens 10 größer sind als die Höhe z des Behältnisses (1) bzw. (5). Es ist weiterhin bevorzugt, dass das Nutzvolumen des Behältnisses (1) bzw. (5) in einem Bereich von 0,0025 bis 200 cm3, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,01 bis 10 cm3 und darüber hinaus bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 1 cm3 liegt.The container ( 1 ) respectively. ( 5 ) preferably has a length x and a width y in a range of 0.5 to 20 cm, more preferably in a range of 1 to 10 cm and more preferably in a range of 2 to 5 cm and a height z in a range of 0 , 01 to 0.5 cm, more preferably in a range of 0.1 to 0.4 cm, and more preferably in a range of 0.2 to 0.3 cm. It is further preferred that the length x and the width y of the plaster are greater than the height z of the container by a factor of at least 2, preferably of at least 5 and moreover of at least 10. 1 ) respectively. ( 5 ). It is further preferred that the useful volume of the container ( 1 ) respectively. ( 5 ) is in a range of 0.0025 to 200 cm 3 , more preferably in a range of 0.01 to 10 cm 3, and more preferably in a range of 0.1 to 1 cm 3 .

Vorzugsweise haftet die Deckschicht (2) bzw. (6) so fest auf dem Behältnis (1) bzw. (5), dass sie nicht mit der Hand ergriffen oder durch Ziehen mit der Hand vom Behältnis abgerissen werden kann.Preferably, the cover layer ( 2 ) respectively. ( 6 ) so firmly on the container ( 1 ) respectively. ( 5 ) that it can not be grasped by hand or torn off from the container by pulling it by hand.

Die unterschiedlich starke Haftung zwischen der Deckschicht (2) bzw. (6) und dem Behältnis (1) bzw. (5) einerseits und zwischen der abdeckenden Schutzfolie (4) bzw. (7) und der Deckschicht (2) bzw. (6) andererseits, die dazu führt, dass die Kraft F2, die zum Abreißen der Schutzfolie von der Deckschicht erforderlich ist, kleiner ist als die Kraft F1, die zum Abreißen der Deckschicht vom Behältnis erforderlich ist, wird vorzugsweise durch die Verwendung unterschiedlich stark verbindender Klebstoffe oder aber durch unterschiedlich große Areale, in denen eine Haftung zwischen den einzelnen Komponenten erfolgt, ermöglicht.The different degrees of adhesion between the top layer ( 2 ) respectively. ( 6 ) and the container ( 1 ) respectively. ( 5 ) on the one hand and between the covering protective film ( 4 ) respectively. ( 7 ) and the cover layer ( 2 ) respectively. ( 6 On the other hand, which results in the force F 2 required for tearing off the protective film from the cover layer being smaller than the force F 1 required for tearing the cover layer from the container, it will preferably be joined differently by use Adhesives or by different areas, where adhesion between the individual components takes place, allows.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist diese als Pflaster ausgebildet und umfasst

  • – die für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen impermeablen Schicht (8),
  • – die darüber liegende, für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen permeable Schicht (9) sowie die Zwischen beiden Schichten lokalisierte Zusammensetzung (Z),
  • – wobei für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen impermeablen Schicht (8) an ihrer der permeablen Schicht (9) abgewandten Seite mit einem Klebstoff versehen ist,
  • – eine erste, abdeckende Schutzschicht (10), die auf der mit dem Klebstoff versehenen Seite der impermeablen Schicht (8) haftet durch Abziehen mit der Hand, vorzugsweise durch Einwirkung einer Kraft von weniger als 10 N, besonders bevorzugt von weniger als 1 N und darüber hinaus bevorzugt von weniger als 0,1 N, von dieser Folie abge trennt werden kann, wobei der Klebstoff auf impermeablen Schicht (8) verbleibt,
  • – eine zweite, abdeckende Schutzschicht (11) aus einem für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen impermeablen Material, die auf der permeablen Schicht (9) an ihrer der impermeablen Schicht (8) abgewandten Seite klebend haftet und durch Abziehen mit der Hand, vorzugsweise durch Einwirkung einer Kraft von weniger als 10 N, besonders bevorzugt von weniger als 1 N und darüber hinaus bevorzugt von weniger als 0,1 N, von der permeablen Schicht (9) abgetrennt werden kann.
In another preferred embodiment of the device according to the invention, this is designed as a patch and comprises
  • - the layer impermeable to gaseous vanillin or gaseous vanillin derivatives or their gaseous mixtures ( 8th )
  • - the layer above, permeable to gaseous vanillin or to gaseous vanillin derivatives or to their gaseous mixtures ( 9 ) and the composition (Z) located between both layers,
  • - where for gaseous vanillin or for gaseous vanillin derivatives or for their gaseous mixtures impermeable layer ( 8th ) at its permeable layer ( 9 ) facing away from side is provided with an adhesive,
  • A first covering protective layer ( 10 ) provided on the adhesive side of the impermeable layer ( 8th ) adheres by peeling by hand, preferably by the action of a force of less than 10 N, more preferably less than 1 N and more preferably less than 0.1 N, abge of this film can be separated, wherein the adhesive on impermeable layer ( 8th ) remains,
  • A second covering protective layer ( 11 ) of a material which is impermeable to gaseous vanillin or gaseous vanillin derivatives or to gaseous mixtures thereof, which is deposited on the permeable layer ( 9 ) at its impermeable layer ( 8th ) and adhering by hand, preferably by application of a force of less than 10 N, more preferably of less than 1 N and more preferably of less than 0.1 N, of the permeable layer ( 9 ) can be separated.

Wird dieses Pflaster in den köpernahen Bereich gebracht, beispielsweise durch das Aufkleben dieses Pflasters auf die Haut des Trägers nach dem entfernen der ersten Schutzschicht (10), wobei die impermeable Schicht (8) in Kontakt mit der Haut tritt, so ermöglicht es die kontinuierliche Verdampfung der Zusammensetzung und somit die Aufnahme des Vanillins oder der Vanillinderivate oder von deren Mischungen von durch die Nase oder die Lunge des Trägers. Dies wird dadurch ermöglich, dass bedingt durch die Körpertemperatur des Trägers die Verdampfung der Zusammensetzung im Pflaster und somit auch der Durchtritt des Vanillins oder der Vanillinderivate oder von deren Mischungen durch die permeable Schicht (9), nachdem die zweite, abdeckende Schutzschicht (11) entfernt worden ist, gefördert wird.If this plaster is brought close to the body, for example by sticking this patch on the skin of the wearer after removing the first protective layer ( 10 ), wherein the impermeable layer ( 8th ) is in contact with the skin, it allows the continuous vaporization of the composition and thus the uptake of the vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof through the nose or lungs of the wearer. This is made possible by the fact that, due to the body temperature of the carrier, the vaporization of the composition in the plaster and thus also the passage of vanillin or vanillin derivatives or their mixtures through the permeable layer ( 9 ) after the second covering protective layer ( 11 ) has been removed.

In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist diese ebenfalls diese als Pflaster ausgebildet und umfasst

  • – die für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen impermeablen Schicht (12),
  • – die darunter liegende, für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen permeable Schicht (13) sowie die Zwischen beiden Schichten lokalisierte Zusammensetzung (Z),
  • – wobei die für gasförmiges Vanillin oder für gasförmige Vanillinderivate oder für deren gasförmige Mischungen permeablen Schicht (13) an ihrer der impermeablen Schicht (12) abgewandten Seite mit einem Klebstoff versehen ist,
  • – eine abdeckende Schutzschicht (14), die auf der mit dem Klebstoff versehenen Seite der permeablen Schicht (13) haftet durch Abziehen mit der Hand, vorzugsweise durch Einwirkung einer Kraft von weniger als 10 N, besonders bevorzugt von weniger als 1 N und darüber hinaus bevorzugt von weniger als 0,1 N, von dieser Schicht abgetrennt werden kann, wobei der Klebstoff auf permeablen Schicht (13) verbleibt.
In a further embodiment of the device according to the invention, this is likewise designed as a patch and comprises
  • - the layer impermeable to gaseous vanillin or gaseous vanillin derivatives or their gaseous mixtures ( 12 )
  • - the underlying layer permeable to gaseous vanillin or gaseous vanillin derivatives or their gaseous mixtures ( 13 ) and the composition (Z) located between both layers,
  • Wherein the layer permeable to gaseous vanillin or to gaseous vanillin derivatives or to their gaseous mixtures ( 13 ) at its impermeable layer ( 12 ) facing away from side is provided with an adhesive,
  • - a covering protective layer ( 14 ) provided on the adhesive side of the permeable layer ( 13 ) by hand stripping, preferably by application of a force of less than 10 N, more preferably less than 1 N and more preferably less than 0.1 N, can be separated from this layer, the adhesive being permeable Layer ( 13 ) remains.

Wird dieses Pflaster in den köpernahen Bereich gebracht, beispielsweise durch das Aufkleben dieses Pflasters auf die Haut des Trägers nach dem entfernen der Schutzschicht (15), wobei die permeable Schicht in Kontakt mit der Haut tritt, so ermöglicht es die kontinuierliche transdermale Aufnahme von Vanillin oder Vanillinderivate oder deren Mischungen durch den Träger.Will this plaster in the near-body Be For example, by sticking this patch on the skin of the wearer after removing the protective layer ( 15 ), whereby the permeable layer comes into contact with the skin, it allows the continuous transdermal uptake of vanillin or vanillin derivatives or their mixtures by the carrier.

Wenn die erfindungsgemäße Vorrichtung in Form eines Pflasters ausgebildet ist, so ist es bevorzugt, dass dieses Pflaster kein Mull oder ähnliche Materialien umfasst, die mit der Zusammensetzung getränkt sind. Es ist in diesem Zusammenhang weiterhin bevorzugt, das die Zusammensetzung eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 102 bis 106, besonders bevorzugt in einem Bereich von 103 bis 105 mPa·s bei 20°C nach DIN 53211 aufweist.When the device according to the invention is in the form of a patch, it is preferred that this patch does not comprise gauze or similar materials impregnated with the composition. It is further preferred in this context that the composition has a dynamic viscosity in a range of 10 2 to 10 6 , particularly preferably in a range of 10 3 to 10 5 mPa · s at 20 ° C according to DIN 53211.

Bei dem in der erfindungsgemäßen Vorrichtung enthaltenen Klebstoff handelt es sich vorzugsweise um diejenigen, dem Fachmann bekannten Klebstoffe, die zum Anhaften eines Pflasters an die Haut eines Trägers eingesetzt werden. Bevorzugte Klebstoffe sind diejenigen, die von der Dow Corning Corporation, USA, unter der Handelbezeichnung BIO PSA angeboten werden, sowie Klebstoffe auf Acrylat- oder Siliconbasis, die für eine medizinische Verwendung zugelassen sind.at in the device according to the invention The adhesive contained is preferably those adhesives known to those skilled in the art for adhering a patch to the skin of a wearer be used. Preferred adhesives are those of Dow Corning Corporation, USA, under the trade designation BIO PSA as well as acrylate- or silicone-based adhesives for medical use allowed are.

Bei den abdeckenden Schutzschichten handelt es sich vorzugsweise um Folien, welche die im Zusammenhang mit der impermeablen Schicht aufgeführten Materialen beinhalten. Auch die Dicke dieser Schutzschichten entspricht vorzugsweise derjenigen der permeablen oder impermeablen Schicht. Besonders bevorzugt werden als Schutzschichten Folien beinhaltend Polyethylen oder Polypropylen eingesetzt.at the covering protective layers are preferably Foils, which are related to the impermeable layer listed Materials include. Also, the thickness of these protective layers corresponds preferably that of the permeable or impermeable layer. Particularly preferred as protective layers include films Polyethylene or polypropylene used.

Die auf der permeablen Schicht klebend haftenden Schutzschichten dienen dazu, ein Verdampfen der Zusammensetzung aus der Vorrichtung zu verhindern, bevor diese zur Kontrollierten Freisetzung von Vanillin oder Vanillinderivaten oder von deren Mischungen eingesetzt wird. Diese Schutzschichten müssen demnach impermeabel für Vanillin oder Vanillinderivaten oder für deren Mischungen sein. Aus diesem Grund weisen sie vorzugsweise eine solche Dicke auf, dass innerhalb eines Zeitintervalls von 24 Stunden höchstens 1 Gew.-%, bevorzugt höchstens 0,1 Gew.-% und darüber hinaus bevorzugt höchstens 0,01 Gew.-% der Zusammensetzung bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 bar über diese Schutzschicht verdampfen können.The serve on the permeable layer adhesive protective layers to prevent evaporation of the composition from the device, before these for the controlled release of vanillin or vanillin derivatives or of mixtures thereof is used. These protective layers have to therefore impermeable for Vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof. Out For this reason, they preferably have such a thickness that Within a time interval of 24 hours at most 1 wt .-%, preferably at most 0.1% by weight and above in addition, at most preferred 0.01 wt .-% of the composition at room temperature and pressure from 1 bar over this Protective layer can evaporate.

Die in der erfindungsgemäßen Vorrichtung enthaltene Zusammensetzung basiert vorzugsweise auf

  • (α1) Vanillin oder Vanillinderivate oder deren Mischungen in einer Menge in einem Bereich von 0,1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 1 bis 50 Gew.-% und darüber hinaus bevorzugt in einem Bereich von 5 bis 20 Gew.-%,
  • (α2) einen Träger in einer Menge in einem Bereich von 0 bis 99 Gew.-%, besonders bevorzugt in einem Bereich von 20 bis 70 Gew.-% und darüber hinaus bevorzugt in einer Menge in einem Bereich von 40 bis 60 Gew.-%, sowie
  • (α3) Hilfsstoffe in einer Menge in einem Bereich von 0 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge in einem Bereich von 10 bis 40 Gew.-% und darüber hinaus bevorzugt in einer Menge in einem Bereich von 20 bis 30 Gew.-%,
wobei die Summe der Komponenten (α1) bis (α3) 100 Gew.-% beträgt.The composition contained in the device according to the invention is preferably based on
  • (α1) Vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof in an amount in a range of 0.1 to 100 wt .-%, preferably in a range of 1 to 50 wt .-% and more preferably in a range of 5 to 20 wt .-%,
  • (α2) a carrier in an amount in a range of 0 to 99 wt .-%, particularly preferably in a range of 20 to 70 wt .-% and moreover preferably in an amount in a range of 40 to 60 wt. %, such as
  • (α3) auxiliaries in an amount in a range of 0 to 50 wt .-%, particularly preferably in an amount in a range of 10 to 40 wt .-% and moreover preferably in an amount in a range of 20 to 30 wt .-%
wherein the sum of components (α1) to (α3) is 100% by weight.

Bei dem Träger handelt es sich vorzugsweise um einwertige Alkohle, beispielsweise Ethanol, mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, Ethylenglykole oder deren Etherderivate, beispielsweise Diethylenglykol, Polyethylenglykol, Diethylenglykoldiethylether, Polyethylenglykoldimethylether, etherische Öle, beispielsweise Zedernholzöl, Zedernblätteröl, Thujaöl, Lavendelöl, Lavandinöl, Citronenöl, Litsea cubeba-Öl (May-Chang-Öl) oder Verty-Öl, Silikonöle, Wachse, Fette, beispielsweise Olivenöl, Erdnussöl oder Kokosfett, oder Mischungen aus mindestens zwei der vorstehend genannten Träger.at the carrier it is preferably monohydric alcohols, for example Ethanol, polyhydric alcohols, for example glycerol, ethylene glycols or their ether derivatives, for example diethylene glycol, polyethylene glycol, Diethylene glycol diethyl ether, polyethylene glycol dimethyl ether, essential oils, for example Cedarwood oil, Cedar leaf oil, thuja oil, lavender oil, lavandin oil, lemon oil, litsea cubeba oil (May-Chang-oil) or Verty oil, Silicone oils, Waxes, fats, such as olive oil, peanut oil or coconut fat, or mixtures at least two of the above mentioned carriers.

Als Hilfsstoffe sind vorzugsweise Substanzen enthalten, welche die Verdampfung des Vanillins, des Ethylvanillins oder die Verdampfung von deren Mischungen fördern. Bevorzugte, die Verdampfung fördernden Hilfsstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexylacetat, Isobutylacetat, Cyclohexylacetat, Prenylacetat, Isononylacetat, Isobornylacetat, Linalylacetat, Benzylacetat, Ethylbutyrat, Campher, Capronsäureethylester, Capronsäuremethylester, Carenen, Limonen, dem Terpenöl aus Orangen, Allylheptanoat, Methylhexenoat, Ethylisobutyrat, Methylpentylketon, Myrcen, Phellandren, Pinen, Butylvalerianat, Terpinolen, Paraffinölen oder Mischungen aus diesen mindestens zwei dieser Verbindungen. Als Hilfsstoffe sind weiterhin Farbstoffe, Konservierungsmitte, Viskositätsregler, UV-Stabilisatoren sowie weitere aromatische Verbindungen, beispielsweise Coumarin, bevorzugt. Weiterhin bevorzugt Hilfsstoffe sind von Vanillin oder Vanillinderivaten oder deren Mischungen verschiedene Duftstoffe, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Orange, Neroli, Jasmin, Melisse, Sandelholz, Bergamotte, Eichenmoos, Eukalyptus, Fenchel, Kamille, Kümmel, Salbei, Rosmarin, Sternanis, Teebaumöl, Weihrauch, Zimtrinde, Zirbelkiefer, Mandelöl, Jojoba oder Mischungen aus mindestens zwei davon. Wenn die Zusammensetzung in einer Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Vanillin oder Vanillinderivaten oder von deren Mischungen eingesetzt wird, so enthält die Zusammensetzung als Hilfsstoffe vorzugsweise auch Penetrationsverstärker, beispielsweise Mischungen aus 1-Menthol und Propylenglykol, eingesetzt werden.As auxiliaries substances are preferably included, which promote the evaporation of vanillin, Ethylvanillins or the evaporation of mixtures thereof. Preferred evaporation-promoting auxiliaries are selected from the group consisting of hexyl acetate, isobutyl acetate, cyclohexyl acetate, prenyl acetate, isononyl acetate, isobornyl acetate, linalyl acetate, benzyl acetate, ethyl butyrate, camphor, capronsäureethylester, Capronsäuremethylester, carene, limonene, the terpene oil from oranges, allylheptanoate, methylhexenoate, Ethyl isobutyrate, methyl pentyl ketone, myrcene, phellandrene, pinene, butyl valerate, terpinolene, paraffin oils or mixtures of these at least two of these compounds. As auxiliaries dyes, preservatives, viscosity regulators, UV stabilizers and other aromatic compounds, such as coumarin, are also preferred. Further preferred auxiliaries are vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof various fragrances, preferably selected from the group consisting of orange, neroli, jasmine, melissa, sandalwood, bergamot, oakmoss, eucalyptus, fennel, chamomile, cumin, sage, rosemary, star anise, tea tree oil , Frankincense, cinnamon bark, stone pine, almond oil, jojoba or mixtures of at least two of them. When the composition is used in a device for transdermal administration of vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof, the composition contains as Auxiliaries preferably also penetration enhancers, for example mixtures of 1-menthol and propylene glycol, can be used.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorstehend beschriebenen Vorrichtung enthält die Zusammensetzung als Hilfsstoff Verbindungen, in denen Vanillin, Ethylvanillin oder deren Mischungen eingeschlossen werden können. In diesem Zusammenhang bevorzugte Hilfsstoffe sind Cyclodextrine, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrine, Aktivkohle oder Zeolithe. Dabei liegen dieses Hilfsstoffe und das Vanillin, Ethylvanillin oder die Mischung hieraus in einem molaren Verhältnis in einem Bereich von 5 : 1 bis 1 : 5, besonders bevorzugt in einem Bereich von 2 : 1 bis 1 : 2 und besonders bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 vor. Es ist weiterhin in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform bevorzugt, dass die als Träger dienenden Hilfsstoffe so modifiziert sind, dass das Vanillin oder die Vanillinderivate oder deren Mischungen verzögert abgegeben werden. Hierzu eignet sich insbesondere ein Fester Träger wie Cellulose und von diesem Festen Träger absorbierter flüssiger Stoff wie Wasser oder Alkohol, der über einen längeren Zeitraum abgegeben wird und das ggf. mit einem Lösungsvermittler wie einem Tensid dem flüssigen Stoff beigegebene Vanillin oder Vanillinderivat oder deren Mischung im Vergleich zu einem System ohne diese Hilfsstoffkombination verzögert abgibt. Die Herstellung von in diesen Hilfsstoffen verkapseltem Vanillin, Ethylvanillin oder Mischungen aus Vanillin und Ethylvanillin erfolgt vorzugsweise dadurch, dass die einzelnen Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielweise Ethanol, miteinander in Kontakt gebracht werden oder aber dadurch, dass die Komponente in trockenem Zustand, vorzugsweise durch Kneten oder Aufschlämmen in geringen Mengen eines Lösungsmittels, vorzugs weise in geringen Mengen Wasser, miteinander vermischt werden. Die Freisetzung des Vanillins, des Ethylvanillins oder von deren Mischungen erfolgt vorzugsweise dadurch, das die so erhaltenen Mikrokapselstrukturen durch die Einwirkung einer mechanischen Kraft, vorzugsweise durch Druck, zerstört werden und sodann ein Verdampfen des Vanillins, des Ethylvanillins oder der Mischungen daraus ermöglicht wird. Der Vorteil der Verkapselung des Vanillins liegt vor allem darin, das dessen Freisetzung durch Anwendung eines Druckes, beispielsweise durch Drücken mit einem Finger auf die Vorrichtung, auf bestimmte Areale beschränkt werden kann. Hierdurch kann die Freisetzung von Vanillin, Ethylvanillin oder von deren Mischungen über einen längeren Zeitraum gewährleistet werden.In a preferred embodiment The apparatus described above contains the composition as Adjuvant compounds in which vanillin, ethylvanillin or their Mixtures can be included. In this context preferred excipients are cyclodextrins, for example α-, β- or γ-cyclodextrins, Activated carbon or zeolites. Here are these auxiliaries and the Vanillin, ethyl vanillin or the mixture thereof in a molar relationship in a range from 5: 1 to 1: 5, more preferably in one Range of 2: 1 to 1: 2, and more preferably in a molar relationship from 1: 1 ago. It is furthermore in an embodiment according to the invention preferred that as the carrier serving auxiliaries are modified so that the vanillin or the vanillin derivatives or their mixtures are delivered delayed. For this In particular, a solid carrier such as cellulose and of this is suitable Solid carrier absorbed liquid Substance such as water or alcohol, which is released over a longer period and if necessary with a solubilizer as a surfactant to the liquid Substance added vanillin or vanillin or their mixture delayed compared to a system without this excipient combination gives off. The preparation of vanillin encapsulated in these excipients, Ethylvanillin or mixtures of vanillin and ethylvanillin takes place preferably in that the individual components in a suitable Solvent, For example, ethanol, be contacted with each other or in that the component is in the dry state, preferably by kneading or slurrying in small amounts of a solvent, preference, in small amounts of water, are mixed together. The release of vanillin, Ethylvanillins or their Mixtures are preferably characterized by the microcapsule structures thus obtained by the action of a mechanical force, preferably by Pressure, destroyed and then evaporating the vanillin, Ethylvanillins or mixtures thereof becomes. The advantage of encapsulating the vanillin is above all therein, the release thereof by applying a pressure, for example by To press with a finger on the device, be confined to specific areas can. As a result, the release of vanillin, ethylvanillin or of their mixtures over a longer period guaranteed become.

Bevorzugt wird als Zusammensetzung eine Mischung aus Floral Vanillin (Ref. C6031/E Flora der A. Algto Ltd) und Ethanol eingesetzt. Zur Erhöhung der Viskosität kann diese Mischung zusätzlich Viskositätsregulatoren, beispielweise Glykol, enthalten.Prefers is a mixture of Floral Vanillin (Ref. C6031 / E Flora of A. Algto Ltd) and ethanol. To increase the viscosity This mixture may be additional Viscosity regulators, For example, glycol, included.

Es ist weiterhin bevorzugt, dass mindestens 50 %, bevorzugt mindestens 75 % und besonders bevorzugt mindestens 99 % des Nutzvolumen des Behältnisses (1) mit der Zusammensetzung gefüllt sind.It is further preferred that at least 50%, preferably at least 75% and particularly preferably at least 99% of the useful volume of the container ( 1 ) are filled with the composition.

Nachfolgend wird ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Vanillin, Ethylvanillin oder deren Mischungen beschrieben.following is a method for producing the above-described Device for the controlled release of vanillin, ethylvanillin or whose mixtures are described.

Wenn die impermeable Schicht in Form eines Behältnisses ausgebildet ist, so erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorzugsweise dadurch, dass

  • – die vorstehend beschriebene Zusammensetzung in das vorstehend beschriebene Behältnis eingebracht wird,
  • – und das Behältnis anschließend mit der impermeablen Schicht derart verschlossen wird, dass zur Abtrennung der impermeablen Schicht vom Behältnis eine Kraft von mindestens 0,5 N, bevorzugt von mindestens 1 N und besonders bevorzugt von mindestens 5 N notwendig ist erforderlich ist.
If the impermeable layer is designed in the form of a container, the production of the device according to the invention is preferably carried out in that
  • The above-described composition is introduced into the container described above,
  • - And the container is then sealed with the impermeable layer so that a force of at least 0.5 N, preferably of at least 1 N and particularly preferably of at least 5 N is necessary to separate the impermeable layer from the container is required.

Wenn die das Behältnis aufgrund der Dicke der impermeablen Schicht nicht starr ist, so kann das Behältnis zunächst in eine entsprechende Form eingelegt werden. Anschließend wird in das in der Form befindliche Behältnis die Zusammensetzung eingebracht.If the container due to the thickness of the impermeable layer is not rigid, so can the container first be inserted in a corresponding form. Subsequently, will introduced into the container in the form of the composition.

Wenn die Vorrichtung in Form eines Pflasters ausgebildet ist, so erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorzugsweise dadurch, dass die Zusammensetzung zwischen die permeable und die impermeable Schicht eingebracht wird. Vorzugsweise geschieht dies dadurch, dass die Zusammensetzung zunächst auf ein definiertes Areal der permeable oder die impermeable Schicht aufgebracht wird und die andere Schicht über die Zusammensetzung gelegt wird, wobei die permeable und die impermeable Schicht an den Stellen, an denen sie unmittelbar miteinander in Kontakt treten, miteinander verbunden werden. Das Verbinden erfolgt dabei vorzugsweise durch Verschweißen oder Verkleben.If the device is designed in the form of a plaster, so takes place the preparation of the device according to the invention preferably in that the composition between the permeable and the impermeable layer is introduced. This is preferably done in that the composition first on a defined area the permeable or impermeable layer is applied and the other layer over the composition is laid, being the permeable and the impermeable Layer in the places where they are directly in each other Contact, be joined together. The connection takes place preferably by welding or gluing.

Die Offenbarung umfasst weiterhin die durch vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlichen Vorrichtungen.The Disclosure further includes those described by the above Method available devices.

Die Offenbarung umfasst auch die Verwendung von auf transdermalem Weg aufgenommenem Vanillin oder Vanillinderivate oder von deren Mischungen zur Regulierung des Verlangens, Nahrung aufzunehmen.The Disclosure also includes the use of transdermal routes ingested vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof to regulate the desire to eat.

Die Offenbarung umfasst außerdem die Verwendung einer vorstehend beschriebenen Vorrichtung zur transdermalen, nasalen oder pulmonalen Aufnahem von Vanillin, Ethylvanillin oder von deren Mischungen zur Stimulation der Freisetzung von Serotonin im Zentralnervensystem.The disclosure also includes the use of a Vorrich described above for the transdermal, nasal or pulmonary uptake of vanillin, ethylvanillin or mixtures thereof to stimulate the release of serotonin in the central nervous system.

Die Offenbarung umfasst zudem die Verwendung von auf transdermalem Weg aufgenommenem Vanillin oder Vanillinderivate oder von deren Mischungen zur Herstellung eines Behandlungsmittels, vorzugsweise Arzneimittels, zur Regulierung des Verlangens, Nahrung aufzunehmen.The Disclosure also includes the use of transdermal route ingested vanillin or vanillin derivatives or mixtures thereof for producing a treatment agent, preferably a medicament, to regulate the desire to eat.

Die vorliegende Offenbarung umfasst ferner die Verwendung einer vorstehend beschriebenen Vorrichtung zur Herstellung eines Behandlungsmittles, vorzugsweise Arzneimittels, zur transdermalen, nasalen oder pulmonalen Aufnahem von Vanillin, Ethylvanillin oder von deren Mischungen zur Stimulation der Freisetzung von Serotonin im Zentralnervensystem.The The present disclosure further includes the use of an above described apparatus for producing a treatment agent, preferably pharmaceutical, for transdermal, nasal or pulmonary Aufnahem of vanillin, ethylvanillin or mixtures thereof Stimulation of the release of serotonin in the central nervous system.

Die Offenbarung umfast weiterhin die Verwendung von auf transdermalem Weg aufgenommenem Vanillin oder Vanillinderivate oder von deren Mischungen zur als Behandlungsmittels, vorzugsweise Arzneimittels, zur Regulierung des Verlangens, Nahrung aufzunehmen.The Disclosure further includes the use of transdermal Way taken vanillin or vanillin derivatives or from their Mixtures for as a treatment agent, preferably a medicament, to regulate the desire to eat.

Die vorliegende Offenbarung umfasst auch die Verwendung einer vorstehend beschriebenen Vorrichtung als Behandlungsmittles, vorzugsweise Arzneimittels, zur transdermalen, nasalen oder pulmonalen Aufnahem von Vanillin, Ethylvanillin oder von deren Mischungen zur Stimulation der Freisetzung von Serotonin im Zentralnervensystem.The The present disclosure also includes the use of an above described device as Behandlungsmittles, preferably drug, for transdermal, nasal or pulmonary uptake of vanillin, Ethylvanillin or mixtures thereof for stimulating release of serotonin in the central nervous system.

Schließlich umfasst die vorliegende Offenbarung auch die Verwendung einer vorstehend beschriebenen Vorrichtung in einem Diätplan oder in Kombination mit für eine Bestimmte Diät ausgewählte Nahrungsmittel. Beispielsweise wird die erfindungsgemäße Vorrichtung zusammen in einer Trennkostdiät in Kombination mit dafür geeigneten nur Eiweiß oder Kohlenhydrate enthaltenden Nahrungsmitteln eingesetzt. In einer anderen Diät wird die erfindungsgemäße Vorrichtung mit flüssiger Nahrung wie Frucht- und Gemüsesäften eingesetzt.Finally includes the present disclosure also includes the use of an above described device in a diet plan or in combination with for one Certain diet selected Food. For example, the device according to the invention together in a diet food diet in combination with it suitable only protein or Carbohydrate-containing foods used. In a other diet becomes the device according to the invention with liquid Used food such as fruit and vegetable juices.

Die Erfindung wird nun anhand nicht limitierender Beispiele näher erläutert.The Invention will now be explained in more detail by way of non-limiting examples.

BeispieleExamples

Beispiel 1:Example 1:

In den in 1 dargestellten, annähernd durchsichtigen wannenförmigen Behälter aus einer 0,1 mm dicken Polypropylenfolie und einer Bodenfläche von 14 cm2 und einer Höhe von 5 mm wurden 6,5 ml einer Zusammensetzung aus 50 Gew.-% Floral Vanillin und 50 Gew.-% Ethanol gegeben. Auf den nach außen gebogenen Rand des Wannenförmigen Behälters wurde anschließend ein Polyethylenfolie mit einer Dicke von 200 μm geklebt. Eine 280 μm dicke Schutzschicht aus Polypropylen wurde mit einem Klebstoff versehen, wobei eine Ecke der Schutzschicht klebstofffrei blieb, um ein Abziehen der Folie mit der Hand zu ermöglichen. Anschließend wurde die Schutzfolie auf die Polyethylenfolie geklebt. An der Unterseite des Behälters wurde ebenfalls Klebstoff aufgebracht. Die so erhaltene Vorrichtung wurde anschließend auf die Handfläche aufgeklebt. Nach dem Abziehen der Schutzschicht erfolgte eine kontinuierliche Verdampfung von Ethylvanillin über die permeable Schicht.In the in 1 The approximately transparent trough-shaped containers made of 0.1 mm thick polypropylene film and having a bottom area of 14 cm 2 and a height of 5 mm were given 6.5 ml of a composition of 50% by weight of floral vanillin and 50% by weight of ethanol , On the outwardly bent edge of the tub-shaped container, a polyethylene film was then stuck with a thickness of 200 microns. A 280 μm thick protective layer of polypropylene was provided with an adhesive, leaving one corner of the protective layer free of adhesive to allow the film to be peeled off by hand. Subsequently, the protective film was adhered to the polyethylene film. Adhesive was also applied to the bottom of the container. The device thus obtained was then adhered to the palm. After stripping off the protective layer, there was a continuous evaporation of ethyl vanillin over the permeable layer.

Beispiel 2:Example 2:

In den in 1 dargestellten, annähernd durchsichtigen wannenförmigen Behälter aus einer 0,1 mm dicken Polypropylenfolie und einer Bodenfläche von 14 cm2 und einer Höhe von 5 mm wurden 6,5 ml einer Zusammensetzung aus 50 Gew.-% Floral Vanillin und 50 Gew.-% Ethanol gegeben. Auf den nach außen gebogenen Rand des Wannenförmigen Behälters wurde anschließend ein Polyethylenfolie mit einer Dicke von 200 μm geklebt und auf die Oberfläche dieser Folie wurden anschließend ein Klebstoff aufgebracht. Die so erhaltene Vorrichtung wurde an schließend auf die Handfläche aufgeklebt. Es erfolgte eine kontinuierliche transdermale Aufnahme von Ethylvanillin.In the in 1 The approximately transparent trough-shaped containers made of 0.1 mm thick polypropylene film and having a bottom area of 14 cm 2 and a height of 5 mm were given 6.5 ml of a composition of 50% by weight of floral vanillin and 50% by weight of ethanol , On the outwardly bent edge of the tub-shaped container, a polyethylene film was then stuck with a thickness of 200 microns and then an adhesive was applied to the surface of this film. The device thus obtained was adhered to closing on the palm. There was a continuous transdermal uptake of ethylvanillin.

In beiden Beispielen konnte bei einer Gruppe von 10 erwachsenen Testpersonen mit einem Boddy Mas Index zwischen 25 und 27 bei einer Tragedauer von 45 Tagen pro Einheit eine Verringerung der Nahrungsaufnahme über einen Zeitraum von 31 Tagen beobachtet werden. Die Testpersonen nahmen im Mittel etwa 0,4 kg pro Tag ab.In Both examples could be found in a group of 10 adult volunteers with a Boddy Mas Index between 25 and 27 at a wearing time of 45 days per unit a reduction in food intake over one Period of 31 days are observed. The test persons took on average about 0.4 kg per day.

Claims (10)

Eine Vorrichtung in Form eines Pflasters zur kontinuierlichen Freisetzung von Vanillin und/oder Ethylvanillin, umfassend eine für gasförmiges Vanillin bzw. für gasförmiges Ethylvanillin impermeable Schicht, eine für gasförmiges Vanillin bzw. für gasförmiges Ethylvanillin permeable Schicht, sowie eine Zusammensetzung beinhaltend Vanillin bzw. Ethylvanillin, die zwischen diesen beiden Schichten lokalisiert ist, wobei die Vorrichtung kein Mull umfasst, das mit der Zusammensetzung getränkt ist.A device in the form of a patch for continuous Release of vanillin and / or ethylvanillin, comprising a for gaseous vanillin or for gaseous ethylvanillin impermeable layer, one for gaseous Vanillin or for gaseous Ethylvanillin permeable layer, as well as containing a composition Vanillin or Ethylvanillin, between these two layers is located, wherein the device comprises no gauze with soaked in the composition is. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 102 bis 106 mPas·s bei 20°C nach DIN 53211 aufweist.Apparatus according to claim 1, wherein the composition has a dynamic viscosity in a range of 10 2 to 10 6 mPas · s at 20 ° C according to DIN 53211. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 103 bis 105 mPas·s bei 20°C nach DIN 53211 aufweist.Apparatus according to claim 1 or 2, wherein the Composition has a dynamic viscosity in a range of 10 3 to 10 5 mPas · s at 20 ° C according to DIN 53211. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung auf (α1) Vanillin bzw. Ethylvanillin in einer Menge in einem Bereich von 0,1 bis 100 Gew.-%; (α2) einem Träger in einer Menge in einem Bereich von 0 bis 99 Gew.-%; sowie (α3) Hilfsstoffen in einer Menge in einem Bereich von 0 bis 50 Gew.-% basiert; wobei die Summe der Komponenten (α1) bis (α3) 100 Gew.-% beträgt.Device according to one of the preceding claims, wherein the composition on (Α1) Vanillin or ethyl vanillin in an amount in the range of 0.1 to 100% by weight; (Α2) a carrier in an amount ranging from 0 to 99% by weight; such as (α3) auxiliaries in an amount in a range of 0 to 50 wt .-% based; in which the sum of components (α1) to (α3) 100 Wt .-% is. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die impermeable Schicht mit einem Klebstoff versehen ist.Device according to one of the preceding claims, wherein the impermeable layer is provided with an adhesive. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei der permeablen Schicht um eine Folie handelt, die Löcher mit einem Durchmesser in einem Bereich zwischen 1 und 100 Å, insbesondere in einem Bereich zwischen 10 und 50 Å, aufweist.Device according to one of the preceding claims, wherein it is the permeable layer is a film, the holes with a diameter in a range between 1 and 100 Å, in particular in a range between 10 and 50 Å. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei der permeablen Schicht um eine Folie handelt, die Löcher mit einem Durchmesser und in einer solchen Lochdichte aufweist, dass innerhalb eines Zeitintervalls von 24 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 1 bar mindestens 10 Gew.-% des in der Zusammensetzung enthaltenen Vanillins bzw. Ethylvanillins verdampfen können.Device according to one of the preceding claims, wherein it is the permeable layer is a film, the holes with a diameter and in such a hole density has that within a time interval of 24 hours at room temperature and at a pressure of 1 bar, at least 10% by weight of that in the composition contained vanillin or Ethylvanillins can evaporate. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Folie Löcher mit einem solchen Durchmesser und in einer solchen Lochdichte aufweist, dass innerhalb eines Zeitintervalls von 24 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 1 bar mindestens 25 Gew.-% des in der Zusammensetzung enthaltenen Vanillins bzw. Ethylvanillins verdampfen können.Apparatus according to claim 7, wherein the film has holes having such a diameter and in such a hole density, that within a time interval of 24 hours at room temperature and at a pressure of 1 bar, at least 25% by weight of that in the composition contained vanillin or Ethylvanillins can evaporate. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Folie Löcher mit einem solchen Durchmesser und in einer solchen Lochdichte aufweist, dass innerhalb eines Zeitintervalls von 24 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 1 bar mindestens 50 Gew.-% des in der Zusammensetzung enthaltenen Vanillins bzw. Ethylvanillins verdampfen können.Apparatus according to claim 8, wherein the film has holes with having such a diameter and in such a hole density, that within a time interval of 24 hours at room temperature and at a pressure of 1 bar, at least 50% by weight of that in the composition contained vanillin or Ethylvanillins can evaporate. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei alternativ oder kumulativ zum Ethylvanillin mindestens ein anderes Vanillinderivat Verwendung findet.Device according to one of the preceding claims, wherein alternatively or cumulatively to Ethylvanillin at least one other Vanillin derivative is used.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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