Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems, das als aktiven Bestandteil Norpseudoephedrin enthält.The invention relates to a process for the preparation of a transdermal therapeutic system containing as active ingredient norpseudoephedrine.

Die Amphetamine, die chemische Gruppe, in die viele Antladlposita gehören, wurden schon in den 30er Jahren entdeckt, zunächst aber als Mittel gegen Müdigkeit verordnet. Erst später erkannte man, daß diese Arzneistoffe noch einen anderen therapeutisch nutzbaren Effekt ha ^n - sie reduzieren das Hungergefühl. Durch gezielte Arzneistoffsynthese gelang es, Substanzen zu entwickeln, bei denen die Reduktion des Hungergefühls in den Vordergrund tritt, während die stimulierende Komponente in den Hintergrund verlagert wird. Dennoch müssen bei Applikationen derartiger Antiadiposita folgende Gesichtspunkte berücksichtigt werden:The amphetamines, the chemical group in which many Antladlposita belong, were discovered in the 30s, but initially prescribed as a remedy for fatigue. Only later did they realize that these drugs had yet another therapeutically useful effect - they reduce the feeling of hunger. Through targeted drug synthesis, it has been possible to develop substances in which the reduction of hunger sensation comes to the fore, while the stimulating component is shifted to the background. Nevertheless, the following aspects must be considered in applications of such anti-obesity:

- Sie dürfen nicht mit bestimmten anderen Medikamenten (und nicht mit Alkohol) kombiniert werden.- They must not be combined with certain other medicines (and not with alcohol).

- Die Gewohnheitsbildung und Suchtgefahr sind zu beachten.- The habitual habit and addictiveness are to be considered.

- Intravenöse Injektionen sind wegen der Gefahr der Induktion von Blutspiegelspitzen zu vermeiden.- Intravenous injections should be avoided because of the risk of inducing blood levels.

Gesetzgeberund pharmazeutische Industrie tragen dem gleichermaßen Rechnung, indem zum einen flüssige Arzneiformen der Rezeptpflicht unterliegen, während die festen derselben dem OTC-Sektor angehören, zum anderen aber auch durch die Entwicklung von oralen Depotformen die Dosierung von Antiadiposita gesenkt, deren Blutspiegel aber konstant gehalten werden kann. Da unter Medizinern in jüngster Zeit die These vertreten wird, daß zum Suchtpotential eines Wirkstoffes die Arzneiform beiträgt (ein konstanter Blutspiegel ist erheblich günstiger als der rasche Wechsel von Blutspiegelspitzen mit Überdosis zu Zeitintervallen mit Unterversorgung), liegt es nahe, solche Retardformen zu entwickeln, die noch besser als orale Depotformen ein konstantes Konzentrationsplateau erzeugen. Denn obwohl die gängigen oralen Depotformen galenischtechnologische Meisterleistungen sind, die unter In-vitro Bedingungen, d.h. in künstlichem Magen- bzw. Darmsaft optimale Freisetzungsprofile erzeugen, können sie dennoch keine konstanten Blutspiegel garantieren, da die Pharmakonresorption aus dem Gastrointestinaltrakt entscheidend beeinflußt wird durch die Magenentleerungs*eit, die bei der Nahrungsaufnahme in Abhängigkeit vom Volumen und von der Nahrungszusammensetzung verzögert wird. Außerdem kommt es bei Nahrungsaufnahme zu pH-Wert-Verschiebungen im Magen und durch die Vermischung des Magensaftes mit dem Speisebrei zu einer Abnahme diffusionswirksamer Gradienten. Die Bedeutung der pH-Wert-Bedingungen im Magen für die gastrale Rosorption wird auch durch Untersuchungen, bei denen der Magensaft alkalisiert wurde, unterstrichen. So wurde in Tierversuchen nachgewiesen, daß nach Alkalisieren des Mageninhaltes mit NaHCO₃ auf pH: 8,0, die Resorption aus dem Magen bei schwachen Säuren entsprechend ihrem pKa-Wert reduziert und bei schwachen Basen erhöht wird. Da Amphetamine mittelstarke Basen sind (pKa-WertD-Norpseudoephedrin: 8,9), ist der Effekt der pH-wertabhängigen Resorptionzwar nicht stark ausgeprägt, keineswegs aber vernachlässigbar.Legislators and the pharmaceutical industry take this into account, as liquid prescriptions are subject to the prescription requirement, while the solid ones belong to the OTC sector, but also because of the development of oral depot forms the dosage of anti-adiposity is lowered, but the blood level can be kept constant , Since it is recently argued among medical scientists that contributes to the addictive potential of a drug, the dosage form (a constant blood level is considerably cheaper than the rapid change of blood levels with overdose at intervals with undersupply), it seems obvious to develop such forms of delayed release even better than oral depot forms create a constant concentration plateau. Although the common oral depot forms are galenic technological masterpieces that produce optimal release profiles under in-vitro conditions, ie in artificial gastric or intestinal juices, they nevertheless can not guarantee constant blood levels since the pharmacon resorption from the gastrointestinal tract is decisively influenced by the gastric emptying * which is delayed in food intake as a function of volume and nutritional composition. In addition, it comes to food intake to pH shifts in the stomach and by mixing the gastric juice with the chyme to a decrease in diffusion -effective gradient. The importance of gastric pH conditions for gastric rosorption is also underlined by studies in which the gastric juice was alkalized. Thus, it was demonstrated in animal experiments that, after alkalization of the stomach contents with NaHCO ₃ to pH: the resorption from the stomach is in weak acids reduced in accordance with their pKa and increases with weak bases 8.0. Since amphetamines are medium-strong bases (pKa-WertD-norpseudoephedrine: 8.9), the effect of pH-dependent absorption is not pronounced, but by no means negligible.

Zur Erzeugung einer möglichst konstanten Wirkstoffkonzentration ist der Einsatz sogenannter therapeutischer Systeme geeignet, die definiert sind als eine arzneistoffenthaltende Vorrichtung bzw. eine Darreichungsform, welche einen Arzneistoff oder mehrere in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum an einen festgelegten Anwendungsort abgibt (siehe Heilmann, »Therapeutische Systeme", 4. Aufl., Enke Verlag Stuttgart 1984, Seite 26). Ein orales therapeutisches System, wie beispielsveise im EP 0237159 beschrieben, ist aber keine Lösung des geschilderten Problems, da sich mittelstarke Basen im sauren Magen-aft besser lösen als im neutralen. Dadurch wird die Freisetzung pH-Wert-abhängig. In der US-PS 4.292.301 ist schon die transdermale Verabreichung von Ephedrin aus einer nichtklebenden Polymermatrix beschrieben, doch kommt dem Ephedrin nur eine schwache wirkung als Antiadipositum zu.To generate as constant an active ingredient concentration as possible, the use of so-called therapeutic systems is suitable, which are defined as a drug-containing device or a dosage form, which delivers a drug or more continuously at a predetermined rate over a specified period to a specified place of use (see Heilmann, "Therapeutic Systeme ", 4th ed., Enke Verlag Stuttgart 1984, page 26.) An oral therapeutic system, as beispielsveise described in EP 0237159, but is not a solution to the problem described, since medium-strength bases dissolve better in the acid gastric aft than in In U.S. Patent 4,292,301 transdermal administration of ephedrine from a non-adhesive polymer matrix is described, but ephedrine has only a weak anti-obesity effect.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird ein transdermales therapeutisches System zur Verabreichung eines Antiadipositums οί die Haut bereitgestellt, das die Nachteile des Standes der Technik überwindet.The method of the present invention provides a transdermal therapeutic system for administering an anti-obesity to the skin which overcomes the disadvantages of the prior art.

gegenüber der oralen Depotform ein weit verbesserter, konstanter Wirkstoffspiegel erzielt wird, um damit die Nachteile desa much improved, constant drug level is achieved compared to the oral depot form, so that the disadvantages of

zur Verabreichung eines Antiadipositums an die Haut aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einer Reservoirschicht und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht bereitgestellt wird, dadurch gekennzeichnet, daß diefor administering an antiadipositum to the skin from an active substance impermeable backing layer, a reservoir layer and optionally a redetachable protective layer, characterized in that

eines Antiadipositums als Wirkstoff an die Haut, bestehend aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, eineran antiadipositum as active ingredient to the skin, consisting of an active substance impermeable backing layer, a

vermischt, das Gemisch auf die wirkstoffundurchlässige Rückschicht aufgebracht, gegebenenfalls das Lösemittel entfernt und anschließend auf die Klebeschicht eine Schutzschicht aufgebracht wird. Die Reservoirschicht ist haftklebend und besteht vorteilhaft aus 10-90Gew.-% Polymrirmaterial, 0-30Gew.-% Weichmacher und 0,1-20Gew.-% Norpseudoephedrin alsthe mixture is applied to the active substance impermeable backing layer, if necessary the solvent is removed and subsequently a protective layer is applied to the adhesive layer. The reservoir layer is pressure-sensitive and advantageously consists of 10-90% by weight of polymer, 0-30% by weight of plasticizer and 0.1-20% by weight of norpseudoephedrine

bestehend aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einer haftklebenden Schicht, die zur Aufnahme eines Wirkstoffs geeignet ist, sowie gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß dieconsisting of a drug-impermeable backing layer, a pressure-sensitive adhesive layer, which is suitable for receiving an active ingredient, and optionally a removable protective layer, which is characterized in that

ihrer Herstellung verwendet werden können, sind Polymerfolien oder Metallfolien, wie Aluminiumfolid.diealleinodermiteinem polymeren Substrat beschichtet, angewandt werden. Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, wenn diepolymer foils or metal foils, such as aluminum foil coated with a polymeric substrate, may be used. It can also be used textile fabrics, if the

bevorzugten Ausführungsform ist die Rückschicht ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium bedampften Folie.In the preferred embodiment, the backing layer is a composite of an aluminum vapor-deposited film.

der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind. Besonders bevorzugt sind solche, die aus Blockcopolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen, Polyisobutylen, Polymeren auf Acrylat- und/oder Methacrylat bestehen. Von den Blockcopolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen werden ganz besonders lineare Styrol-Isopren-the production of pressure-sensitive adhesives are used and are physiologically harmless. Particularly preferred are those consisting of block copolymers based on styrene and 1,3-dienes, polyisobutylene, polymers on acrylate and / or methacrylate. Of the block copolymers based on styrene and 1,3-dienes, very particular preference is given to linear styrene-isoprene

und Glycerinester verwendet.and glycerol esters used.

einteilen in Weichmacher, Klebrigmacher, Stabilisatoren, Trägerstoffe diffusions- und penetrationsregulierende Zusätze oderin plasticizers, tackifiers, stabilizers, carriers diffusion- and penetration-regulating additives or

mittelkettige Triglyceride der CapryI/Caprinsäure des Kokosöls zu nennen. Weitere Beispiele für einen geeigneten Weichmacher sind Glycerin, Propandiol (1,2) u. a„medium chain triglycerides of CapryI / capric acid of coconut oil. Further examples of a suitable plasticizer are glycerol, propanediol (1,2) u. a "

beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht benutzt werden, vorausgesetzt, daß sie ablösbar gemacht werden, wie z.B. durch eine Siliconbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z.B. Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u. ä. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in thcapiegerechte Formate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschichtformate eh überstehendesfor example, from the same materials used to make the backsheet, provided that they are made releasable, e.g. by a silicone treatment. Other peelable protective layers are e.g. Polytetrafluoroethylene, treated paper, cellophane, polyvinyl chloride, and the like. If the laminate according to the invention is divided into thin-film formats (plaster) prior to application of the protective layer, then the protective layer formats to be applied can eh

wirkstoffundurchlässige Rückschicht aufgestrichen wird, worauf gegebenenfalls das Lösemittel oder die Lösemittel entfernt wird/werden. Anschließend wird die Klebeschicht mit einer entsprechenden Schutzschicht versehen.active substance-impermeable backing layer is painted, where appropriate, the solvent or solvents is / are removed. Subsequently, the adhesive layer is provided with a corresponding protective layer.

4,3g n-Heptan und 15,7 g Butanon werden gemischt. Darin werden 4,0g Norpseudoephedrin, freie Base, gelöst. Nach vollständiger Auflösung des Wirkstoffes gibt man portionsweise 23,5g eines Glycerinesters von völlig hydriertem Kolophonium, 15,5g eines linearen Styrol Butadien-Styrol Blockcopolymers, 3,9g Methylester von hydriertem Kolophonium und 3,1 g Triglyceride der Capryl/Caprinsäure des Kokosöls (.Mittelkettige Triglyceride" DAB8), zu. Unter Lichtausschluß rührt man bis zur vollständigen Auflösung (ca. 8 Stunden) und streicht die erhaltene Lösung mit einem 300 pm Rakel auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyethylenfolie.4.3 g of n-heptane and 15.7 g of butanone are mixed. In it, 4.0 g of norpseudoephedrine, free base, are dissolved. After complete dissolution of the active ingredient, 23.5 g of a glycerol ester of fully hydrogenated rosin, 15.5 g of a linear styrene-butadiene-styrene block copolymer, 3.9 g of methyl ester of hydrogenated rosin and 3.1 g of triglycerides of caprylic / capric acid of coconut oil (. Medium-chain triglycerides "DAB8), with exclusion of light until complete dissolution (about 8 hours) and the resulting solution is coated with a 300 pm squeegee on an aluminized and siliconized polyethylene film.

Nachdem das Lösemittel durch 25minütiges Trocknen bei 50°C im Trockenkanal entfernt wurde, deckt man den Klebfilm mit einer Polyester-Folie 15 pm ab. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man Flächen von 16cm² bzw. 50cm² aus und entfernt die Ränder durch Abgittern. Die In-vitro-Freisetzungsgraphik ist in Fig. 1 wiedergegeben. Sie zeigt die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes aus einem 16cm² Pflaster in physiologischer Kochsalz-Lösung. Außerdem wurde von einem gesunden Freiwilligen ein 50cm² Pflaster 12 Stunden getragen, das bei einem Flächengewicht von 130g/m² 52 mg Norpseudoephedrin, freie Base, enthält. Nach dem Entfernen des Systems wurde sein Restgehalt mit ca. 17 mg bestimmt, so daß in einer Zeit von 12 Stunden ca. 35 mg/50 cm² durch menschliche Haut diffundiert sindAfter the solvent has been removed by drying for 25 minutes at 50 ° C. in a drying tunnel, the adhesive film is covered with a 15 μm polyester film. Using suitable cutting tools, you punch out areas of 16cm ² or 50cm ² and remove the edges by scarfing. The in vitro release graph is shown in FIG. It shows the controlled release of the drug from a 16cm ² patch in physiological saline solution. In addition, a 50cm ² patch from a healthy volunteer was worn 12 hours the m contains at a basis weight of 130g / 52 mg phentermine ² free base. After removal of the system, its residual content was determined to be about 17 mg, so that in a time of 12 hours about 35 mg / 50 cm ² are diffused through human skin

Damit wird der therapeutisch geforderte Wert noch übertroffen. Thus, the therapeutically required value is exceeded.

25g Butanon und 15g Ethylacetat werden gemischt. Darin werden 10,0g Norpseudoephedrin, freie Base, gelöst. Nach vollständiger Auflösung des Wirkstoffs gibt man portionsweise 17,5g eines Glycerinesters von völlig hydriertem Kolophonium und 22,5g eines linearen Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymeres hinzu. Unter Lichtausschluß rührt man bis zur vollständigen25 g of butanone and 15 g of ethyl acetate are mixed. 10.0 g of norpseudoephedrine, free base, are dissolved in it. After complete dissolution of the active ingredient, 17.5 g of a glycerol ester of fully hydrogenated rosin and 22.5 g of a linear styrene-butadiene-styrene block copolymer are added in portions. Under exclusion of light, stir until complete

durch Abgittern. Die In-vitro-Freisetzungskurve ist in Figur 2 wiedergegeben. Sie zeigt die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs aus einem 16cm² Pflaster in physiologischer Kochsalzlösung. Außerdem wurde die In-vitro-Penetration an exzidierter Mäusehaut bestimmt. Sie beträgt 9,8mg/16cm² χ 24h und liegt damit, ohne Wetchmacherzusatz, in der Größenordnung von Rezepturbeispiel 1.by exterminating. The in vitro release curve is shown in FIG. It shows the controlled release of the drug from a 16cm ² patch in saline. In addition, in vitro penetration of excised mouse skin was determined. It is 9.8mg / 16cm ² χ 24h and is thus, without Wetchmacherzusatz, in the order of Formulation Example 1.