DE19929647A1

DE19929647A1 - Oral verabreichbares Nifedipinpellet sowie Verfahren zur Herstellung desselben

Info

Publication number: DE19929647A1
Application number: DE19929647A
Authority: DE
Inventors: Fang-Yu Lee; Shang-Chiung Chen; Han-Chiang Kuo
Original assignee: Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Current assignee: Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 1999-06-28
Publication date: 2000-09-07
Also published as: JP2000256195A; TWI243063B; CN1265884A; US6168806B1

Abstract

Die Erfindung betrifft einen rasch freisetzenden sowie einen über einen längeren Zeitraum (retardiert) freisetzenden Typ von Nifedipinpellet und ein Verfahren zur Herstellung desselben. Der schnell freisetzende Typ von Nifedipinpellets umfaßt einen teilchenförmigen Kern, der mit einer Nifedipinbeschichtungsschicht überzogen ist. Der teilchenförmige Kern umfaßt einen oder mehrere wasserlösliche oder wasserunlösliche Hilfsstoffe und einen pharmakologisch verträglichen Träger. Die Nifedipinbeschichtungsschicht umfaßt eine wirksame Menge von in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln gelöstem Nifedipin. Diese Nifedipinbeschichtungsschicht kann außerdem mit einer Suspension vermischt sein, die ein Haftmittel, einen Emulgator und ein Dispergiermittel umfaßt. Die bevorzugte Zusammensetzung des rasch freisetzenden Nifedipintyps umfaßt 20 bis 70% teilchenförmigen Kern, 3 bis 15% Nifedipin, 1 bis 20% Emulgator, 1 bis 20% Haftmittel und 1 bis 30% Dispergiermittel. Der über einen längeren Zeitraum freisetzende Nifedipinpellettyp umfaßt außer dem teilchenförmigen Kern und der Nifedipinbeschichtungsschicht eine Oberflächenüberzugsschicht, die aus mindestens einer der Substanzen Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose hergestellt ist. Diese Oberflächenüberzugsschicht umfaßt außerdem einen Weichmacher, der aus der aus Triethylcitrat, Triacetin und Diehtylphthalat bestehenden Gruppe ausgewählt wird.

Description

I. Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein oral verabreichbares Nife dipinpellet und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Nifedipin ent haltendes Pellet, das sowohl ein rasches als auch ein längeranhaltendes Nifedipinfreisetzungsmuster bei ora ler Verabreichung zur Verfügung stellt, und das Ver fahren zu seiner Herstellung.

II. Hintergrund der Erfindung

Nifedipin, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)- pyridindicarbonsäuredimethylester, ist eine bekannte aktive Verbindung aus der Substanzenklasse der Dihydro pyridine, die den Kreislauf beeinflußt. Nifedipin ist verbreitet als Mittel zur Erweiterung der Herzkranz gefäße oder Calciumkanalantagonist bei der Behandlung von Koronarinsuffizienz und Angina pectoris eingesetzt worden.

Nifedipin ist sehr schlecht in Wasser löslich. Nife dipin löst sich in Wasser nur in einem Ausmaß von etwa 1 zu 200.000, löst sich in geringem Maße in Ethanol und Glycerol, jedoch leichter in Chloroform und Aceton. Aufgrund seiner geringen Löslichkeit wurde Nifedipin in den meisten Fällen in lösliche hydrophile Polymere wie Polyethylenglycol (PEG), Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Celluloseether eingebettet. Dadurch erhält man feste Lösungen, wenn es sich in der geschmolzenen Form von beispielsweise PEG auflöst, oder gemeinsame Ausfällun gen, z. B. in PVP, oder Co-Präzipitate mit geeigneten Lösungsmitteln und anschließendes Ausfällen in sehr fein verteilter Form durch Entfernen der Lösungsmittel.

Nifedipin wird im allgemeinen in zwei Mustern abgege ben, d. h. einer schnell und einer langsam freisetzenden Form, je nach Art der medizinischen Therapie. Bei spielsweise ist es für die Akutbehandlung von Angina pectoris wünschenswert, rasch relativ hohe Nifedipin konzentrationen im Plasma zu erhalten; daher werden rasch freisetzende Nifedipinzubereitungen bevorzugt. Bei der Behandlung von Bluthochdruck ist es dagegen er wünscht, die Nifedipinkonzentrationen im Plasma in viel niedrigeren Konzentrationsbereichen zu halten; deshalb bevorzugt man hier eine langsam freisetzende Nifedipin zubereitung.

Die rasch freisetzende Nifedipinform bietet derzeit ei ne Zubereitung, die aus einer wäßrigen oder wäßrig-al koholischen Lösung von Nifedipin mit einem Polyalkylen glycol und/oder einer Polyoxyethylenesterkomponente mit einer weichen Gelatinekapsel besteht (siehe z. B. US-A- 4,978,553 und 5,200,192). Die langsam freisetzende Ni fedipinform ist derzeit dadurch erhältlich, daß man mi krokristalline Nifedipinteilchen in Gegenwart von Poly vinylpyrrolidon (PVP) auflöst (siehe zum Beispiel US-A- 4,145,683). Jedoch lassen sich beide der vorstehend aufgeführten Nifedipinformen nur schwierig herstellen, was die Herstellungskosten erheblich beeinflußt.

In der im folgenden vorgestellten Erfindung wird eine neuartige Form eines Nifedipinverabreichungssystems vorgestellt. Dieses neue Nifedipinverabreichungssystem liegt in Form eines oral verabreichbaren Nifedipin pellets vor, das zur leichteren Aufnahme eingekapselt werden kann. Dieses neue Nifedipinpellet kann sowohl als rasch als auch als langsam freisetzende Nifedipin form fungieren, je nach der Zusammensetzung und der strukturellen Konfiguration des Pellets. Außerdem ist dieses neue Nifedipinpellet kosteneffektiv, weil es durch jede herkömmliche Teilchenbeschichtungsvorrich tung wie Glatt und Huttlin hergestellt werden kann.

Zusammenfassung der Erfindung

Die erste Ausführungsform der Erfindung stellt eine rasch freisetzende Form von Nifedipinpellet zur Ver fügung, das (1) einen teilchenförmigen Kern und (2) ei ne Nifedipinbeschichtungsschicht umfaßt, mit der der teilchenförmige Kern überzogen wird. Dieses Nifedipin pellet kann oral verabreicht werden.

Der teilchenförmige Kern umfaßt einen Hilfsstoff, der wasserlöslich oder wasserunlöslich sein kann, und einen pharmakologisch verträglichen Träger. Der wasserlös liche Hilfsstoff umfaßt mindestens einen aus der aus Mannose, Galactose, Glucose, Fructose, Saccharose, Lac tose, Maltose, Dextrin, Glycogen und Inulin bestehenden Gruppe. Der wasserunlösliche Hilfsstoff ist mindestens einer aus der aus Stärke, mikrokristalliner Cellulose und Talkum bestehenden Gruppe. Der bevorzugte pharmako logisch verträgliche Träger ist Saccharose.

Die Nifedipinbeschichtungsschicht umfaßt eine wirksame Menge Nifedipin, die in organischen Lösungsmitteln ge löst ist. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel um fassen Aceton, Alkoholrund Isopropanol. Das bevorzugte organische Lösungsmittel zum Auflösen von Nifedipin enthält ein Gemisch aus Aceton und Alkohol im Verhält nis (Vol./Vol.) von 1 zu 1,1 bis 1 zu 4. Null bis 30 Vol.-% destilliertes Wasser können dem Gemisch aus Ace ton und Alkohol zugesetzt werden.

Das in einem organischen Lösungsmittel aufgelöste Nife dipin kann außerdem mit einer emulgierten Dispersions suspension vermischt sein, die einen Emulgator, ein Haftmittel und ein Dispergiermittel umfaßt. Der bevor zugte Emulgator umfaßt Poloxamer 188, Tween 80 und Na triumlaurylsulfat. Das bevorzugte Haftmittel umfaßt Po lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Methylcellu lose und Hydroxypropylmethylcellulose. Das bevorzugte Dispergiermittel umfaßt Lactose, Saccharose, Fructose, Maltose, Mannose, Glucose und Polyethylenglycol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 4.000, 6.000, 8.000 und 20.000. Von den verschiedenen PEG-Molekulargewichten ist PEG 20.000 das am meisten bevorzugte. Wenn die emulgierte Dispersionssuspension zur Herstellung der Nifedipinbeschichtungsschicht verwendet wird, beträgt das Gewichtsverhältnis des teilchenförmigen Kerns und der Nifedipinbeschichtungsschicht 1 zu 0,04 bis 0,14% Nifedipin, 1 bis 7% Emulgator, 0,4 bis 7% Haftmittel, 0,9 bis 11% Dispergiermittel, 7 bis 15% organisches Lösungsmittel und 4 bis 10% destilliertes Wasser. Die bevorzugte Zusammensetzung des Nifedipinpellets umfaßt 20 bis 70 Gew.-% teilchenförmigen Kern, 3 bis 15 Gew.-% Nifedipin, 1 bis 20 Gew.-% Emulgator, 1 bis 20 Gew.-% Haftmittel und 1 bis 30 Gew.-% Dispergiermittel.

Die zweite Ausführungsform der Erfindung stellt eine Nifedipinpelletform mit verlängerter Freisetzung zur Verfügung, die (1) einen teilchenförmigen Kern, (2) ei ne den teilchenförmigen Kern bedeckende Nifedipinbe schichtungsschicht und (3) eine Oberflächenüberzugs schicht umfaßt, die die Nifedipinbeschichtungsschicht überzieht.

Die chemischen Zusammensetzungen des teilchenförmigen Kerns und der Nifedipinbeschichtungsschicht sind die gleichen wie für die erste Ausführungsform beschrieben. Die Oberflächenüberzugsschicht umfaßt mindestens eine aus der aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellu lose, Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose bestehenden Gruppe ausgewählte Substanz. Diese Oberflä chenüberzugsschicht kann außerdem mindestens eine Sub stanz aus der Gruppe Triethylcitrat, Triacetin und Die thylphthalat umfassen.

Die dritte Ausführungsform der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung des Nifedipinpellets wie in der ersten und zweiten Ausführungsform beschrieben zur Verfügung. Das Verfahren zur Herstellung des in der er sten Ausführungsform beschriebenen Pellets umfaßt fol gende Schritte: (1) Herstellung eines teilchenförmigen Kerns und (2) Aufsprühen einer Nifedipinbeschichtungs schicht auf den teilchenförmigen Kern. Das Verfahren zur Herstellung des in der zweiten Ausführungsform be schriebenen Nifedipinpellets weist einen weiteren Schritt auf, bei dem eine Oberflächenüberzugsschicht auf die Nifedipinbeschichtungsschicht aufgesprüht wird.

Der teilchenförmige Kern wird in folgenden Schritten hergestellt: (1) Auflösen von Polyvinylpyrrolidon in einem organischen Lösungsmittel (wie Isopropanol); (2) Vermischen des aufgelösten Polyvinylpyrrolidons mit destilliertem Wasser zur Herstellung einer Haftmittel lösung; (3) Vermischen eines pharmakologisch verträg lichen Trägers und eines Hilfsstoffs in einer Vorrich tung zum Pelletisieren von Teilchen (durch Rotation) und (4) Aufsprühen der Haftmittellösung durch Sprüh düsen in der Vorrichtung zum Pelletisieren von Teilchen auf den pharmakologisch verträglichen Träger und den Hilfsstoff. Der neugebildete teilchenförmige Kern kann außerdem durch filtrierte oder erhitzte Luft innerhalb der Vorrichtung zum Pelletisieren von Teilchen getrock net werden. Die bevorzugten Vorrichtungen zum Pelleti sieren von Teilchen sind solche von der Art, wie sie von Glatt oder Huttlin hergestellt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Nifedipinbeschich tungsschicht umfaßt folgende Schritte: (1) Lösen von Nifedipin in einem organischen Lösungsmittel und (2) Aufsprühen des gelösten Nifedipins auf den teil chenförmigen Kern. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, das gelöste Nifedipin in eine emulgierte Dis persionssuspension einzumischen, die durch Vermischen des Haftmittels, des Emulgators und des Dispergiermit tels zur Herstellung einer Nifedipinbeschichtungslösung hergestellt wurde, und anschließend die Nifedipinbe schichtungslösung auf den teilchenförmigen Kern auf zusprühen. Dieses Verfahren kann auch in jeder belie bigen herkömmlichen Vorrichtung zum Pelletisieren von Teilchen durchgeführt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Oberflächenüberzugs schicht umfaßt folgende Schritte (1) Lösen eines Ober flächenbeschichtungsmaterials in Alkohol oder destil liertem Wasser, wobei das Oberflächenbeschichtungsma terial mindestens eines aus der aus Polyvinylpyrroli don, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu lose und Ethylcellulose bestehenden Gruppe ist, und (2) Aufsprühen dieses in Alkohol oder destilliertem Wasser gelösten Oberflächenüberzugsmaterials auf die Nifedi pinbeschichtungsschicht des Nifedipinpellets. Dieses Verfahren kann außerdem einen Schritt einschließen, bei dem dem Oberflächenüberzugsmaterial Triethylcitrat, Triacetin oder Diethylphthalat zugesetzt wird.

IV. Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt den Zeitverlauf der Nifedipinkonzentra tionen im Plasma nach der Verabreichung von Nifedipin pellets, die nach der ersten Ausführungsform der Er findung hergestellt wurden (d. h. ein Nifedipinpellettyp mit rascher Freisetzung, der einen teilchenförmigen Kern und eine Nifedipinbeschichtungsschicht enthält).

Fig. 2 zeigt den Zeitverlauf, der die prozentuale Frei setzung von gemäß der zweiten Ausführungsform herge stellten Nifedipinpellets mißt (d. h. ein erfindungsge mäßer Nifedipinpellettyp mit Freisetzung über einen längeren Zeitraum, der einen teilchenförmigen Kern, ei ne Nifedipinbeschichtungsschicht und eine Oberflächen überzugsschicht enthält.

V. Detaillierte Beschreibung der Ausführungsformen A. Rasch freisetzender Nifedipinpellettyp

Der in dieser Ausführungsform beschriebene, rasch frei setzende Nifedipinpellettyp umfaßt (1) einen teil chenförmigen Kern und (2) eine Nifedipinbeschichtungs schicht. Der teilchenförmige Kern enthält hauptsächlich einen Hilfsstoff und einen pharmakologisch verträgli chen Träger. Der Hilfsstoff kann entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Der wasserlösliche Hilfs stoff umfaßt Mannose, Galactose, Glucose, Fructose, Saccharose, Lactose, Maltose, Dextrin, Glycogen und Inulin. Die bevorzugten wasserlöslichen Hilfsstoffe sind Saccharose und Lactose, obwohl zu diesem Zweck al le wasserlöslichen Saccharide (allein oder in beliebi ger Kombination) verwendet werden können. Der oder die wasserunlöslichen Hilfsstoffe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Stärke mikrokristalline Cellulose und Talkum. Diese Hilfsstoffe können entweder allein oder in einer beliebigen Kombination zusammen verwendet werden. Eine detaillierte Beschreibung der Formulierung zur Herstellung des wasserunlösliche Hilfsstoffe ent haltenden teilchenförmigen Kerns ist in Absatz (i) von Beispiel 1 beschrieben (siehe unten). Der bevorzugte pharmakologisch verträgliche Träger ist Saccharose. Ei ne detaillierte Beschreibung der Formeln zur Herstel lung des wasserlösliche Hilfsstoffe enthaltenden teil chenförmigen Kerns ist in Absatz (i) von Beispiel 3 be schrieben (siehe unten).

Die Nifedipinbeschichtungsschicht umfaßt eine wirksame Menge Nifedipin. Aufgrund der Unlöslichkeit von Nife dipin in Wasser muß es in einem organischen Lösungs mittel gelöst werden. Obwohl Nifedipin mit organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Alkohol oder Isopropanol vermischt werden kann, löst man es bevorzugt in einem organischen Gemisch, das Aceton und Alkohol in einem Verhältnis (Vol./Vol.) von 1 zu 1,1 bis 1 zu 4 enthält. Diesem organischen Gemisch kann man 0 bis 30 Vol.-% de stilliertes Wasser zusetzen.

Das gelöste Nifedipin (in einem organischen Lösungsmit tel) wird vorzugsweise weiter in einer emulgierten Dis persionssuspension dispergiert, die mindestens einen Emulgator, ein Haftmittel und ein Dispergiermittel ent hält. Emulgator wie Poloxamer 188, Tween 80 und Natri umlaurylsulfat, Haftmittel wie Polyvinylpyrrolidon, Hy droxypropylcellulose, Methylcellulose und Hydroxypro pylmethylcellulose, Dispergiermittel wie Lactose, Sac charose, Fructose, Maltose, Mannose, Glucose und Polye thylenglycol (PEG) (mit Molekulargewichten von 4.000, 6.000, 8.000 und 20.000) können in beliebigen Kombina tionen und Mengen miteinander vermischt werden. Die be sten Ergebnisse erzielt man, wenn das Gewichtsverhält nis des teilchenförmigen Kerns und der Nifedipinbe schichtungsschicht 1 zu 0,04 bis 0,14% Nifedipin, 1 bis 7% Emulgator, 0,4 bis 7% Haftmittel, 0,9 bis 11% Dispergiermittel, 7 bis 15 Gew.-% organisches Lösungs mittel und 4 bis 10% destilliertes Wasser beträgt. Ei ne detaillierte Beschreibung der Herstellung der Nife dipinbeschichtungsschicht ist in Absatz (ii) der fol genden Beispiele 1 bis 5 beschrieben.

Die bevorzugte Zusammensetzung des rasch freisetzenden Nifedipinpellettyps besteht aus 20 bis 70 Gew.-% teil chenförmigem Kern, 3 bis 15 Gew.-% Nifedipin, 1 bis 20 Gew.-% Emulgator, 1 bis 20 Gew.-% Haftmittel und 1 bis 30 Gew.-% Dispergiermittel.

B. Nifedipinpellet mit Freisetzung über einen längeren Zeitraum

Der rasch freisetzende Nifedipinpellettyp kann zu einem Nifedipinpellet mit verlängerter Freisetzung umgewan delt werden, wenn man über der Nifedipinbeschichtungs schicht noch eine Oberflächenüberzugsschicht aufbringt. Diese Oberflächenüberzugsschicht umfaßt mindestens ei nes der folgenden Materialien: Polyvinylpyrrolidon, Hy droxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose. Zusätzlich können dieser Oberflächen überzugsschicht die Weichmacher Triethylcitrat, Triace tin und Diethylphthalat zugesetzt werden, um ihre Fle xibilität zu verbessern. Eine detaillierte Beschreibung der Formel zur Herstellung der Oberflächenüber zugsschicht ist in Beispiel 6 (siehe unten) enthalten.

C. Verfahren zur Herstellung des rasch und des langsam freisetzenden Nifedipinpellettyps

Das Nifedipinpellet kann mit jedem herkömmlichen Appa rat zur Pelletisierung von Teilchen, z. B. Glatt und Huttlin, hergestellt werden. Die Grundverfahren zur Herstellung der Pellets umfassen folgende Schritte:
(1) Aufsprühen eines fluidisierten Materials oder einer Suspension auf einen Hilfsstoff oder eine Tablette (in einer Trommel) mittels Sprühdüsen unter Rotation zur Herstellung feuchter Pellets und (2) Einblasen von fil trierter oder erwärmter Luft oder möglicherweise auch Schutzgas in die Trommel, um die feuchten Pellets zu trocknen.

Bei der Herstellung des teilchenförmigen Kerns wurde eine Haftmittelzusammensetzung, die Polyvinylpyrrolidon (gelöst in einem organischen Lösungsmittel wie Isopro panol) und destilliertes Wasser enthielt, in Gegenwart eines pharmakologisch verträglichen Trägers durch die Sprühdüsen in der Vorrichtung zum Pelletisieren von Teilchen auf einen Hilfsstoff (oder eine Kombination verschiedener Hilfsstoffe) aufgesprüht, um ein feuchtes Pellet zu bilden, und dieses dann durch Einblasen fil trierter oder erwärmter Luft getrocknet. Detaillierte Beschreibungen des Verfahrens zur Herstellung des teil chenförmigen Kerns sind in Absatz (i) von Beispiel 1 und 3 (siehe unten) beschrieben.

Beim Überziehen der teilchenförmigen Kerne mit einer Nifedipinbeschichtungsschicht löst man eine effektive Menge Nifedipin in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Alkohol oder Isopropanol. Diese gelöste Nifedi pinlösung wurde dann durch die Sprühdüsen in der Vor richtung zum Pelletisieren von Teilchen auf den teil chenförmigen Kern aufgesprüht. Damit die Nifedipin schicht besser auf dem teilchenförmigen Kern haftet, wurde die aufgelöste Nifedipinlösung außerdem mit einer emulgierten Dispersionssuspension vermischt, die durch Mischen eines Haftmittels, eines Emulgators und eines Dispergiermittels hergestellt wurde, ehe man sie auf den teilchenförmigen Kern aufsprühte.

Beim Aufbringen der Oberflächenüberzugsschicht auf die Nifedipinbeschichtungsschicht wurde die Oberflächen überzugsschicht zuerst dadurch hergestellt, daß man die Oberflächenbeschichtungsmaterialien (wie Polyvinylpyr rolidon, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Hydroxypropylcellulose) in organischen Lösungsmitteln löste und die gelöste Lösung dann auf die Nifedipinbe schichtungsschicht aufsprühte. Die Oberflächenüberzugs materialien können entweder allein oder in einer belie bigen Kombination miteinander verwendet werden. Vor zugsweise gibt man außerdem Triethylcitrat, Triacetin oder Diethylphthalat zum Oberflächenüberzugsmaterial, um die Weichheit und Flexibilität der Oberflächenüber zugsschicht auf der Nifedipinbeschichtungsschicht zu erhöhen.

Die folgenden Beispiele umfassen detaillierte Beschrei bungen der Bildung von Nifedipinpellets, die die vor stehenden Ausführungsformen besser erläutern.

Beispiel 1 (i) Wasserunlösliche Hilfsstoffe enthaltender teilchenförmiger Kern

Polyvinylpyrrolidon (PVP K30)	40 g
Isopropanol	300 ml
Destilliertes Wasser	200 ml
Saccharose	400 g
Stärke	800 g
Talkum	900 g

Der wasserunlösliche Hilfsstoffe enthaltende teil chenförmige Kern wurde nach folgenden Verfahren herge stellt: (1) Lösen von 40 g PVP K30 in 300 ml Isopro panol; (2) Zusetzen und Einmischen von 200 ml destil liertem Wasser zu dem gelösten PVP K30 zur Herstellung einer Haftmittellösung; (3) Mischen von 800 g Stärke und 900 g Talkum (als Hilfsstoffe); (4) Einbringen von 400 g Saccharose (als Träger) in die Vorrichtung zum Pelletisieren von Pellets (Glatt); (5) Aufsprühen der Haftmittellösung (wie in (2) aufgeführt) über Sprühdü sen der Vorrichtung zum Pelletisieren von Teilchen auf die Saccharose, während man gleichzeitig das Gemisch aus Stärke und Talkum (wie in (3) aufgeführt) zugibt, um feuchte Pellets herzustellen, und (6) die Pellets dadurch trocknet, daß man erwärmte oder filtrierte Luft durch die feuchten Pellets leitet.

(ii) Nifedipinbeschichtungsschicht

Nifedipin	63 g
Poloxamer 188	90 g
Polyvinylpyrrolidon (PVP K30)	30 g
Lactose	60 g
Aceton	567 ml
Alkohol	633 ml

Hier verwendete man 1.557 g von (i) für den wasserun lösliche Hilfsstoffe enthaltenden teilchenförmigen Kern auf die Menge der in (ii) angegebenen Nifedipinbe schichtungsschicht.

Das Verfahren zum Aufbringen einer Nifedipinbeschich tungsschicht auf den teilchenförmigen Kern umfaßte fol gende Schritte: (1) Lösen von 63 g Nifedipin in 567 ml Aceton; (2) Vermischen der gelösten Nifedipinlösung mit einer emulgierten Dispersionssuspension, um eine Nife dipinbeschichtungslösung herzustellen, und (3) Aufsprü hen der Nifedipinbeschichtungslösung auf den wasserun löslichen teilchenförmigen Kern durch Sprühdüsen inner halb der Vorrichtung zum Pelletisieren von Teilchen, zur Herstellung des rasch freisetzenden Nifedipinpel lettyps.

Die emulgierte Dispersionssuspension wurde dadurch her gestellt, daß man (1) 60 g Lactose durch ein Sieb von 104 µm (150 mesh) siebte; (2) 30 g Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) mit 633 ml Alkohol und 90 g Poloxamer 188 vermischte, um eine emulgierte Suspension herzustellen, und (3) die gesiebte Lactose mit der emulgierten Sus pension vermischte, um die emulgierte Dispersionssus pension herzustellen.

Beispiel 2 (i) Wasserunlösliche Hilfsstoffe enthaltender teilchenförmiger Kern

Die Zusammensetzung des die wasserunlöslichen Hilfs stoffe enthaltenden teilchenförmigen Kerns in Beispiel 2 war die gleiche wie in Absatz (i) von Beispiel 1 auf geführt.

Das Verfahren zur Herstellung des teilchenförmigen Kerns in Beispiel 2 war ebenfalls das gleiche wie in Absatz (i) von Beispiel 1 aufgeführt.

(ii) Nifedipinbeschichtungsschicht

Nifedipin	63 g
Poloxamer 188	90 g
Polyvinylpyrrolidon (PVP K30)	30 g
Saccharose	120 g
Aceton	567 ml
Alkohol	633 ml

Hier wurden 1.497 g von (i) für den die wasserunlös lichen Hilfsstoffe enthaltenden Kern auf die Menge der in (ii) aufgeführten Nifedipinbeschichtungsschicht ver wendet.

Das Verfahren zum Aufbringen der Nifedipinbeschich tungsschicht auf den teilchenförmigen Kern in Beispiel 2 war im Grunde das gleiche wie in Beispiel 1 beschrie ben mit dem Unterschied, daß man 120 g Saccharose ver wendete, um 60 g Lactose als Dispergiermittel zu erset zen.

Beispiel 3 (i) Wasserlöslichen Hilfsstoff enthaltender teilchenförmiger Kern

Polyvinylpyrrolidon (PVP K30)	70 g
Isopropanol	500 ml
Destilliertes Wasser	200 ml
Saccharose	500 g
Lactose	1.800 g

Der wasserlösliche teilchenförmige Kern wurde durch folgende Verfahren hergestellt: (1) Lösen von 70 g PVP K30 in 500 ml Isopropanol; (2) Vermischen von 200 ml destilliertem Wasser mit dem gelösten PVP K30, um eine Haftmittellösung herzustellen, (3) Einbringen von 500 g Saccharose (als Träger) in die Vorrichtung zum Pelleti sieren von Teilchen (Glatt); (4) Aufsprühen der Haft mittellösung (wie in (2) aufgeführt) über Sprühdüsen der Vorrichtung zum Pelletisieren von Teilchen unter gleichzeitiger Zugabe von 1.800 g Lactose (als wasser löslichen Hilfsstoff) auf die Saccharose, um feuchte Pellets herzustellen und (5) Trocknen der Pellets, in dem man erwärmte oder filtrierte Luft hindurchleitet.

(ii) Nifedipinbeschichtungsschicht

Nifedipin	72 g
Poloxamer 188	108 g
Polyvinylpyrrolidon	180 g
Lactose	270 g
Aceton	720 ml
Alkohol	1.800 ml

Hier wurden 1.170 g von (i) als teilchenförmiger, einen wasserlöslichen Hilfsstoff enthaltener Kern auf die Menge der in (ii) angegebenen Nifedipinbeschichtungs schicht verwendet.

Das Verfahren des Aufbringens der Nifedipinbeschich tungsschicht auf den teilchenförmigen Kern in Beispiel 3 war überwiegend das gleiche wie in Beispiel 1 be schrieben mit dem Unterschied, daß die Verhältnisse von Polyvinylpyrrolidon, Lactose und Alkohol zu Nifedipin in Beispiel 3 (d. h. die Verhältnisse von Polyvinyl pyrrolidon, Lactose und Alkohol zu Nifedipin in Bei spiel 3 2,5 zu 1 (Gew./Gew.), 3,8 zu 1 (Gew./Gew.) bzw. 25 zu 1 (Vol./Gew.) viel höher waren als die für Bei spiel 1 angegebenen (d. h. die Verhältnisse von Poly vinylpyrrolidon, Lactose und Alkohol zu Nifedipin be trugen 0,5 zu 1 (Gew./Gew.), 0,1 zu 1 (Gew./Gew.) bzw. 10 zu 1 (Vol./Gew.).

Beispiel 4 (i) Einen wasserlöslichen Hilfsstoff enthaltender teilchenförmiger Kern

Die Zusammensetzung des einen wasserlöslichen Hilfsstoff enthaltenden teilchenförmigen Kerns in Beispiel 4 war die gleiche wie in Absatz (i) von Beispiel 3 angegeben.

Das Verfahren zur Herstellung des wasserlöslichen teil chenförmigen Kerns in Beispiel 4 war ebenfalls das gleiche wie in Absatz (i) von Beispiel 3 angegeben.

(ii) Nifedipinbeschichtungsschicht

Nifedipin	89,25 g
Tween 80	238 g
Polyvinylpyrrolidon (PVP K30)	238 g
Lactose	357 g
Aceton	935 ml
Alkohol	1.700,00 ml

Hier wurden 1.200 g von (i) als einen wasserlöslichen Hilfsstoff enthaltender teilchenförmiger Kern auf die Menge der in (ii) angegebenen Nifedipinbeschichtungs schicht verwendet.

Das Verfahren zum Aufbringen der Nifedipinbeschich tungsschicht über den teilchenförmigen Kern in Beispiel 4 war überwiegend das gleiche wie in Beispiel 3 be schrieben mit dem Unterschied, daß man Poloxamer 188 durch Tween 80 als Emulgator ersetzte.

Beispiel 5 (i) Einen wasserlöslichen Hilfsstoff enthaltender teilchenförmiger Kern

Die Zusammensetzung des einen wasserlöslichen Hilfs stoff enthaltenden teilchenförmigen Kerns in Beispiel 5 war die gleiche wie in Absatz (i) von Beispiel 3 an gegeben.

Das Verfahren zur Herstellung des wasserlöslichen teil chenförmigen Kerns in Beispiel 5 war ebenfalls das gleiche wie in Absatz (i) von Beispiel 3 angegeben.

(ii) Nifedipinbeschichtungsschicht

Nifedipin	81,6 g
Poloxamer 188	224 g
Polyvinylpyrrolidon (PVP K30)	224 g
Lactose	336 g
PEG 20.000	56 g
Destilliertes Wasser	400 ml
Aceton	928 ml
Alkohol	1.600 ml

Hier wurden 1.300 g von (i) als einen wasserlöslichen Hilfsstoff enthaltender teilchenförmiger Kern auf die Menge der in (ii) angegebenen Nifedipinbeschichtungs schicht verwendet.

Das Verfahren zum Aufbringen der Nifedipinbeschich tungsschicht über den teilchenförmigen Kern in Beispiel 5 war überwiegend das gleiche wie in Beispiel 3 be schrieben mit dem Unterschied, daß man eine PEG 20.000 Lösung (die durch Lösen von 56 g PEG 20.000 in 400 ml destilliertem Wasser hergestellt wurde) zu der emul gierten Dispersionssuspension gab.

Beispiel 6 Formulierung der Oberflächenüberzugsschicht

Ethylcellulose	67,2 g
Alkohol	960 ml
Triethylcitrat	13,4 g

Die Oberflächenüberzugsschicht kann auf alle in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Nifedipinpellets auf gebracht werden. Die Oberflächenbeschichtungsschicht wurde durch Auflösen von 67,2 g Ethylcellulose in 960 ml Alkohol und anschließendes Vermischen von 13,44 g Triethylcitrat mit der gelösten Ethylcellulose herge stellt.

Das Beschichtungsverfahren war im wesentlichen das gleiche wie für die Beispiele 1 bis 5 beschrieben, d. h. die Oberflächenbeschichtungsschicht wurde durch die Sprühdüsen in der Vorrichtung zur Pelletisierung von Teilchen auf die Nifedipinpellets aufgesprüht, um den Nifedipinpellettyp mit länger anhaltender Freisetzung herzustellen.

Die Studien der Stabilität und der prozentualen Frei setzung von Nifedipin in den vorstehenden Beispielen zeigten folgende Ergebnisse:

Experiment 1: Stabilitätsstudie

Die Stabilitätsstudie der in den Beispielen 1 bis 5 formulierten Nifedipinpellets ist in Tabelle 1 zusam mengefaßt. Die Stabilitätsstudie wurde unter folgenden Bedingungen durchgeführt: (1) Relative Luftfeuchtig keit: 75%; (2) Temperaturen: 30, 37 und 45°C und (3) Lagerzeiträume 0, 1, 2, 3 und 6 Monate. Die in Ta belle 1 aufgeführten Daten sind die Prozentsätze des verbleibenden Nifedipins am Ende der Lagerzeiten, die durch Teilen der Menge (nach Gewicht) an Nifedipin nach der Lagerzeit durch die Nifedipinmenge vor der Lagerung gemessen wurden.

Tabelle 1

Wie Tabelle 1 zeigt, verfügten alle in den Beispielen 1 bis 5 formulierten Nifedipinpellets über eine äußerst hohe Stabilität. Tatsächlich blieben selbst von unter den ungünstigsten Bedingungen, z. B. 6 Monate bei 45°C, gelagerten Nifedipinpellets mehr als 90% erhalten. Wenn man die Beispiele 1 bis 5 miteinander vergleicht, sieht man, daß die Stabilität von Beispiel 1 etwas ge ringer war als in den anderen Beispielen.

Experiment 2: Prozentsatz der Nifedipinfreisetzung

Die Studie der prozentualen Freisetzung der in den Bei spielen 1 bis 5 formulierten Nifedipinpellets ist in Tabelle 2 zusammengefaßt. Diese Studie wurde nach den im U.S. Arzneimittelbuch vorgeschriebenen Vorgaben ("The National Formulary") vom 1. Januar 1995 durchge führt. Kurz gesagt wurden die Freisetzungsgeschwindig keiten durch Messen der Prozentsätze an Nifedipin be stimmt, die nach 20 Minuten im Vergleich zu 0 Minuten in eine Lösung mit einem pH von 1,2 freigesetzt wurden.

Tabelle 2

Die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß mindestens 90% des Nifedipins in den gemäß den Bei spielen 1 bis 5 formulierten Nifedipinpellets in 20 Mi nuten in die Lösung freigesetzt wurden. Von den fünf Beispielen schien die Freisetzungsgeschwindigkeit in Beispiel 5 am größten zu sein (99,3%), während die Freisetzung in Beispiel 1 am geringsten war (89,4%). Weil der Hauptunterschied zwischen Beispiel 5 und den anderen Beispielen darin bestand, daß in Beispiel 5 ei ne PEG 20.000-Lösung zugesetzt wurde, geht man davon aus, daß die PEG 20.000 Lösung zu der höheren Freiset zungsgeschwindigkeit von Nifedipin in der Erfindung beigetragen hat.

Eine Zeitverlaufsstudie der Konzentrationen von gemäß der ersten Ausführungsform hergestelltem Nifedipin (d. h. des rasch freisetzenden Nifedipinpellettyps, der einen teilchenförmigen Kern und eine Nifedipinbeschich tungsschicht enthält) im Blut zeigt Fig. 1. Die in die ser Zeichnung verwendeten Nifedipinpellets enthielten einen wasserlöslichen teilchenförmigen Kern und eine wie in Beispiel 5 formulierte Nifedipinbeschichtungs schicht. An dieser Studie nahmen zwölf gesunde Männer teil, denen man oral eingekapselte Nifedipinpellets verabreichte. Die Nifedipinkonzentrationen im Blut wur den durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer LiChroCART® 125-4 Säule 4.125 mm, 5 µm (Merck, Charge L228433) bei UV-Wellen längen von 340 nm bei 0,005 AUFS überwacht. In der Säu le verwendete man eine mobile Phase, die 0,1 M KH₂PO₄ (pH 4,0) zu CH₃CN = 48 zu 35 (Vol./Vol.) enthielt. Die Fließgeschwindigkeit der Säule betrug 1,0 ml/min; der Säulendruck wurde auf 70 bar gehalten.

Wie Fig. 1 zeigt, wurde der Großteil des Nifedipins in nerhalb der ersten beiden Stunden der Nifedipinverab reichung mit einem Peak bei 30 Minuten ins Blut frei gesetzt. Das Nifedipin kann ungefähr 8 Stunden im Blut gehalten werden.

Eine Zeitverlaufsstudie der prozentualen Freisetzung des Nifedipintyps mit länger anhaltender Freisetzung (der einen teilchenförmigen Kern, eine Nifedipinbe schichtungsschicht und eine Oberflächenüberzugsschicht enthielt) ist in Fig. 2 zu sehen. Der Prozentsatz der Freisetzung wurde durch Messen der Prozentsätze an Ni fedipin, die zu verschiedenen Zeitpunkten im Vergleich zu 0 Minuten in eine Lösung mit einem pH von 1,2 frei gesetzt wurden, mittels des HPLC-Verfahrens bestimmt. Das Nifedipinpellet für diese Studie wurde nach der Formulierung von Beispiel 6 hergestellt.

Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Tabelle 2, wo nach 20 Minuten in einer Lösung mit einem pH von 1,2 mehr als 90% des Nifedipins freigesetzt worden waren, waren nach 30 Minuten bei einem pH von 1,2 nur 6,5% Nifedi pin aus den Nifedipinpellets mit einer Oberflächen überzugsschicht freigesetzt worden. Außerdem erreichte die Freisetzung von Nifedipin in dieser Studie zwischen 7 und 12 Stunden ein Plateau von 21%, obwohl diese Ni fedipinpellets den gleichen teilchenförmigen Kern und die gleiche Nifedipinbeschichtung aufwiesen wie dieje nigen, die in Tabelle 2 beschrieben sind.

Die Erfindung ist zwar anhand von Beispielen und be vorzugten Ausführungsformen beschrieben worden, ist je doch selbstverständlich nicht auf die offenbarten Aus führungsformen beschränkt. Vielmehr erstreckt sie sich auch auf verschiedene Modifikationen, die für Fachleute offensichtlich sind. Deshalb sollten die beigefügten Ansprüche möglichst breit ausgelegt werden, um alle diese Modifikationen zu berücksichtigen.

Claims

1. Nifedipinpellet, umfassend
einen teilchenförmigen Kern und
eine Nifedipinbeschichtungsschicht, die den teil chenförmigen Kern überzieht.

2. Nifedipinpellet nach Anspruch 1, bei dem der teil chenförmige Kern einen wasserlöslichen Hilfsstoff und einen pharmakologisch verträglichen Träger um faßt, wobei der wasserlösliche Hilfsstoff minde stens ein wasserlösliches, aus der aus Mannose, Galactose, Glucose, Fructose, Saccharose, Lactose, Maltose, Dextrin, Glycogen und Inulin bestehenden Gruppe ausgewähltes Saccharid ist.

3. Nifedipinpellet nach Anspruch 2, in dem der phar makologisch verträgliche Träger Saccharose ist.

4. Nifedipinpellet nach Anspruch 1, in dem der teil chenförmige Kern einen wasserunlöslichen Hilfs stoff umfaßt, wobei der wasserunlösliche Hilfs stoff mindestens eine aus der aus Stärke, mikro kristalliner Cellulose und Talkum bestehenden Gruppe ausgewählte Substanz ist.

5. Nifedipinpellet nach Anspruch 1, bei dem die Nife dipinbeschichtungsschicht eine wirksame Menge von in einem organischem Lösungsmittel aufgelöstem Ni fedipin enthält.

6. Nifedipinpellet nach Anspruch 5, bei dem das orga nische Lösungsmittel mindestens eines aus der aus Aceton, Alkohol und Isopropanol bestehenden Gruppe ist.

7. Nifedipinpellet nach Anspruch 5, bei dem das or ganische Lösungsmittel Aceton und Alkohol in einem Verhältnis (Vol./Vol.) von 1 zu 1,1 bis 1 zu 4 um faßt.

8. Nifedipinpellet nach Anspruch 7, bei dem das or ganische Lösungsmittel außerdem 0 bis 30 Vol.-% destilliertes Wasser umfaßt.

9. Nifedipinpellet nach Anspruch 5, bei dem die Nife dipinbeschichtungsschicht außerdem einen Emulga tor, ein Haftmittel und ein Dispergiermittel um faßt.

10. Nifedipinpellet nach Anspruch 9, bei dem ein Ge wichtsverhältnis des teilchenförmigen Kerns und der Nifedipinbeschichtungsschicht 1 zu 0,04 bis 0,14 Gew.-% Nifedipin, 1 bis 7 Gew.-% Emulgator, 0,4 bis 7% Haftmittel, 0,9 bis 11% Dispergier mittel, 7 bis 15 Gew.-% organisches Lösungsmittel und 4 bis 10% destilliertes Wasser beträgt.

11. Nifedipinpellet nach Anspruch 9, bei dem das Nife dipinpellet 20 bis 70 Gew.-% teilchenförmigen Kern, 3 bis 15 Gew.-% Nifedipin, 1 bis 20 Gew.-% Emulgator, 1 bis 20 Gew.-% Haftmittel und 1 bis 30 Gew.-% Dispergiermittel umfaßt.

12. Nifedipinpellet nach Anspruch 9, bei dem der Emul gator mindestens einer aus der aus Poloxamer 188, Tween 80 und Natriumlaurylsulfat bestehenden Grup pe ist.

13. Nifedipinpellet nach Anspruch 9, bei dem das Haft mittel mindestens eines aus der aus Polyvinyl pyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulo se und Hydroxypropylmethylcellulose bestehenden Gruppe ist.

14. Nifedipinpellet nach Anspruch 9, bei dem das Dis pergiermittel mindestens eines aus der aus Lacto se, Saccharose, Fructose, Maltose, Mannose, Gluco se und Polyethylenglycol bestehenden Gruppe ist, wobei das Polyethylenglycol ein Molekulargewicht im Bereich zwischen 6.000 und 20.000 aufweist.

15. Nifedipinpellet nach Anspruch 1, das außerdem eine Oberflächenüberzugsschicht umfaßt, die die Nife dipinbeschichtungsschicht bedeckt, wobei die Ober flächenüberzugsschicht mindestens eine aus der aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose bestehenden Gruppe ausgewählte Substanz umfaßt.

16. Nifedipinpellet nach Anspruch 15, bei dem die Oberflächenüberzugsschicht außerdem mindestens ei nen aus der aus Triethylcitrat, Triacetin und Di ethylphthalat bestehenden Gruppe ausgewählten Weichmacher umfaßt.

17. Verfahren zur Herstellung eines Nifedipinpellets, das folgende Schritte umfaßt:
Herstellung eines teilchenförmigen Kerns und
Aufsprühen einer Nifedipinbeschichtungsschicht auf den teilchenförmigen Kern.

18. Verfahren zur Herstellung eines Nifedipinpellets nach Anspruch 17, das außerdem einen Schritt um faßt, bei dem man eine Oberflächenüberzugsschicht auf die Nifedipinbeschichtungsschicht aufsprüht.

19. Verfahren zur Herstellung eines Nifedipinpellets nach Anspruch 17, bei dem die Herstellung des teilchenförmigen Kerns folgende Schritte umfaßt:
Lösen von Polyvinylpyrrolidon in einem organischen Lösungsmittel;
Vermischen des aufgelösten Polyvinylpyrrolidons mit destilliertem Wasser, um eine Haftmittellösung herzustellen,
Vermischen eines pharmakologisch verträglichen Trägers und eines Hilfsmittels in einer Vorrich tung zur Pelletisierung von Teilchen, wobei das Hilfsmittel wasserlöslich oder wasserunlöslich ist, und
Aufsprühen der Haftmittellösung auf den pharma kologisch verträglichen Träger und den Hilfsstoff.

20. Verfahren zur Herstellung eines Nifedipinpellets nach Anspruch 17, bei dem die Herstellung der Ni fedipinbeschichtungsschicht folgende Schritte um faßt:
Lösen von Nifedipin in einem organischen Lösungs mittel und
Aufsprühen des aufgelösten Nifedipins auf den teilchenförmigen Kern.

21. Verfahren zur Herstellung eines Nifedipinpellets nach Anspruch 20, bei dem die Herstellung der Ni fedipinbeschichtungsschicht außerdem folgende Schritte umfaßt:
Herstellung einer emulgierten Dispersionssuspen sion durch Vermischen eines Haftmittels, eines Emulgators und eines Dispergiermittels,
Vermischen des im organischen Lösungsmittel aufge lösten Nifedipins mit der emulgierten Disper sionssuspension zur Herstellung einer Nifedipin beschichtungslösung und
Aufsprühen der Nifedipinbeschichtungslösung auf den teilchenförmigen Kern.

22. Verfahren zur Herstellung eines Nifedipinpellets nach Anspruch 18, bei dem die Herstellung der Oberflächenüberzugsschicht folgende Schritte um faßt:
Lösen eines Oberflächenüberzugsmaterials in Alko hol oder destilliertem Wasser, wobei das Ober flächenüberzugsmaterial mindestens eine aus der aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose bestehenden Gruppe ausgewählte Substanz ist und
Aufsprühen des in Alkohol oder destilliertem Was ser gelösten Oberflächenüberzugsmaterials auf die Nifedipinbeschichtungsschicht des Nifedipin pellets.

23. Verfahren zur Herstellung eines Nifedipinpellets nach Anspruch 22, bei dem außerdem Triethylcitrat, Triacetin oder Diethylphthalat zum Oberflächen überzugsmaterial gegeben wird.