DE19928306A1

DE19928306A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE19928306A1
Application number: DE1999128306
Authority: DE
Inventors: Frank Himmelsbach; Elke Langkopf; Birgit Jung; Thomas Metz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-06-21
Filing date: 1999-06-21
Publication date: 2000-12-28

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶d¶, A bis G und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero cyclen der allgemeinen Formel

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe,
R_b eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist,
wobei
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_4-6-Cycloalkoxy-, C_2-5-Alkenyl- oder C_2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C_3-5-Alkenyloxy- oder C_3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsul fonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₁ zusammen mit R₂, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C_1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe darstellen,
R_c und R_d, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Dimethylamino-, Di ethylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Methylgruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO₂-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO₂-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR₄-alkylen- oder -SO₂-NR₄-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls Dan ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-, (R₇O-PO-OR₈)-alkylen-NR₅- oder (R₇O- PO-R₉)-alkylen-NR₅-Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C_1-2-Alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Carboxy-, R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Alkyl) -aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylen gruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte Ethyl- oder Propylgruppe, die jeweils endständig durch eine C_1-6-Alkylcarbonylsulfenyl-, C_3-7-Cycloalkylcarbo nylsulfenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylcarbonylsulfenyl-, Arylcarbonylsulfenyl- oder Aryl-C_1-3-alkylcarbonylsulfenyl gruppe substituiert ist,
eine C_3-7-Cycloalkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylgruppe,
R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Wasserstoffatom,
eine C_1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe sub stituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylen gruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu ierte C_4-7-Cycloalkylgruppe,
eine C_3-5-Alkenyl- oder C_3-5-Alkinylgruppe, wobei der unge sättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-Gruppe, wobei
R_e und R_f, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe und
R_g eine C_1-4-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R₉ eine C_1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-4-alkylgruppe darstellen,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis- (R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vor stehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R₁₀ und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-al kyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Formyl-, C_1-4-Al kylcarbonyl- oder C_1-4-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-al kyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt de finiert sind,
eine Morpholino- oder Homomorpholinogruppe, die jeweils durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorste hend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R₁₀ substituierte Pyrrolidi nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätz lich an einem Kohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substi tuiert sind, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend erwähnt defi niert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-al kylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexa hydroazepinylgruppe, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 bis 4 C_1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-thiomorpholinogruppe, die durch 1 bis 4 C_1-2-Alkyl gruppen substituiert sein kann,
eine Morpholinogruppe, die in 2-Stellung durch eine C_1-4-Alkoxy gruppe substituiert ist,
eine Morpholinogruppe, die in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine Di-(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe sub stituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituier te 1,3-Dioxolan-2-yl- oder 1,3-Dioxan-2-yl-Gruppe substituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine R₁₁NR₅-Gruppe, in der R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R₁₁ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahy drofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahy dropyran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-, 2-Oxo-tetrahy drothiophen-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiophen-4-yl-, 2-Oxo tetrahydrothiopyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl-Gruppe darstellt,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkylen iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
eine C_3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe, in denen R_e bis R_g und R₇ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
F eine C_1-6-Alkylengruppe, eine -O-C_1-6-alkylengruppe, wobei der Alkylenteil mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoff atom, wobei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes G verknüpft sein kann, und
G eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-, (R₇O-PO-OR₈)-alkylen-NR₅- oder (R₇O-PO-R₉)-alkylen-NR₅-Gruppe, in denen jeweils der Alkylen teil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C_1-2-Alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei R₅ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R₁₀ und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-al kyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-al kyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Morpholino- oder Homomorpholinogruppe, die jeweils durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorste hend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R₁₀ substituierte Pyrrolidi nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zu sätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkyl gruppe substituiert sind, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkyl gruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahy droazepinylgruppe, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C_1-4-Alkyl-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt defi niert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinyl gruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe F ver knüpft sind,
eine Morpholinogruppe, die in 2-Stellung durch eine C_1-4-Alkoxy gruppe substituiert ist,
eine Morpholinogruppe, die in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine Di-(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe sub stituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituier te 1,3-Dioxolan-2-yl- oder 1,3-Dioxan-2-yl-Gruppe substituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine R_hNR₅-Gruppe, in der R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R_h eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgrup pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahy drofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahy dropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe dar stellt,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Al kylamino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wo bei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkylen iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogrup pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wo bei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
F und G zusammen ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls ab Position 2 durch eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituierte C_1-6-Alkoxygruppe,
eine C_1-6-Alkoxygruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C_4-7-Cycloalkoxy- oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkoxygruppe, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substitu ierte Aminogruppe,
eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vor stehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen je weils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste E, G oder F zusammen mit G eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe oder
D zusammen mit E eine R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe oder
E oder G eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholinyl gruppe,
eine in 2-Stellung oder in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituierte Morpholinogruppe,
eine Di(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe oder
eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Dioxolan-2-yl-, 1,3-Dio xan-2-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran- 4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran- 4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe oder
E eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-thiomorpholinogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-tetrahydrothio phen-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiophen-4-yl-, 2-Oxo-tetrahy drothiopyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl-Gruppe enthält.

Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R₁₂ monosubstituiert, durch R₁₃ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₁₂ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₃ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R₁₂ eine Cyano-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-4-alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C_1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C_1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R₁₃ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R₁₃, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C_3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.

Ferner ist unter den bei der Definition der vorstehend erwähn ten Resten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige hete roaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen heteroaromatischen Grup pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu iert sein können.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom darstellen,
R_c und R_d jeweils ein Wasserstoffatom,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine geradkettige C_1-3-Alkylengruppe oder eine -CO-NH-C-al kylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig ist und die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C über die Carbonyl gruppe erfolgt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung,
E eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-Gruppe, in der der Alkylenteil, wel cher geradkettig ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, zu sätzlich durch eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann, wobei
R₅ eine C_1-4-Alkyl-, R₆O-CO-CH₂-, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe und
R₆ eine C_1-6-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C_3-6-Cyclo alkylmethyl- oder Benzylgruppe darstellen,
eine durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine durch eine R₆O-CO-CH₂-Gruppe substi tuierte Piperidinogruppe, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl gruppe und in 2- oder 3-Stellung durch eine R₆O-CO-gruppe substituiert ist, wobei R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine (R₇O-PO-OR₈)-CH₂-NR₅- oder (R₇O-PO-R₉)-CH₂-NR₅-Gruppe, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methyl-, Ethyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-Gruppe, wobei
R_e ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe,
R_f ein Wasserstoffatom und
R_g eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder C_5-6-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R₉ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Tri fluormethyl-, Phenyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-Gruppe, in der R_e bis R_g wie vorstehend erwähnt definiert sind,
F eine -O-C_1-4-alkylengruppe, in der der Alkylenteil, der vorzugsweise geradkettig ist, mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoffatom, wobei dieses nicht mit einem Stick stoffatom des Restes G verknüpft sein kann, und
G eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-Gruppe, in der der Alkylenteil, wel cher geradkettig ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, zu sätzlich durch eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann, wobei R₅ und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine durch eine -R₆O-CO-CH₂-Gruppe substi tuierte Piperidinogruppe, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder F und G zusammen ein Wasserstoffatom oder eine gegebenen falls durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte C_1-3-Alkoxygruppe, in der R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste E, G oder F zusammen mit G eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-CH₃)-Gruppe oder
D zusammen mit E eine R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-Gruppe enthält,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, in der
R₁ und R₂ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R₃ ein Wasserstoffatom darstellen,
R_c und R_d jeweils ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
D eine Methylen- oder -CO-NH-C_2-3-alkylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig ist und die Verknüpfung mit der be nachbarten Gruppe C über die Carbonylgruppe erfolgt,
E eine R₆O-CO-CH₂-NR₅-Gruppe, in der
R₅ eine Methyl- oder R₆O-CO-CH₂-Gruppe darstellt und R₆ je weils eine C_1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe,
F eine -O-C_1-3-alkylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig und mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoffatom, wo bei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes G ver knüpft sein kann, und
G eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder eine Pipera zinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in denen jeweils der Alkylteil geradkettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder F und G zusammen ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy gruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste E oder G eine R₆O-CO-Gruppe enthält,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a bis R_d, A, F, G und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₁-B-C-D-E, (III)
in der
B bis E wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor ganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegen wart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zeckmäßiger weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri ethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese orga nischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kön nen, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium karbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁ eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py ridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycol diethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart ei nes Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver knüpft ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a bis R_d, A bis D, F, G und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substitu ierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-E', (V)
in der
E' einen der für E eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylen chlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethyl ether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor ganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcar bonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropyl amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkaliha logenid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in ei nem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allge meinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vor teilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor silan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen D und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhy drid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtem peratur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktions mittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.

Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines ent sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo rid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpent oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te trachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycar bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behand lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O'-Dialkyl phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl-methylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.

Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O'-Dialkyl-phos phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Aceto nitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri ethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder män erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XII).

Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allge meinen Formel II durch Umsetzung einer in 6-Stellung entspre chend substituierten Fluornitroverbindung mit einem ent sprechenden Alkoholat und anschließender Reduktion der so er haltenen Nitroverbindung oder
eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV durch Um setzung einer in 6-Stellung entsprechend substituierten Fluor nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat, anschlie ßender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung und an schließend Acylierung mit einer entsprechenden Verbindung.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell linie FDC-P₁, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP + E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.

Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera tion der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet. Hierbei wur den folgende Ergebnisse erhalten:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel zellen (Neoangiogenese).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib rose und hyperreaktiven Atemwegen.

Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie rende Adenome und Proteinverlustsyndrome.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti litäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation ins besondere Aerosolformulierungen geeignet sind.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly 75617 00070 552 001000280000000200012000285917550600040 0002019928306 00004 75498cerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin

Zu 465 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl) methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin in 20 ml Ethanol werden 180 mg Eisenpulver gegeben. Das Reaktionsge misch wird zum Sieden erhitzt und mit 0.6 ml Eisessig ver setzt, anschließend werden noch 2 ml Wasser zupipettiert. Die Reaktionslösung färbt sich dunkel und wird noch etwa eine halbe Stunde bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 ml 4 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird ab getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrock net und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit etwas Diethylether verrührt, abgesaugt und nachgewaschen. Die erhaltenen hell grauen Kristalle werden im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 350 mg (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 183-189°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545 [M+H]⁺

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(isopropyloxy carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin (die Umsetzung wird in Dioxan statt in Ethanol durchgeführt)
Schmelzpunkt: 188-193°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559 [M+H]⁺
(2) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyclohexyloxy carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin (die Um setzung wird in Dioxan statt in Ethanol durchgeführt)
Schmelzpunkt: 166-169°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 597, 599 [M+H]⁺
(3) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(ethoxycarbo nyl)ethyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 120-123°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559 [M+H]⁺
(4) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(ethoxycarbo nyl)propyl]-piperazin-1-yl)propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 119-122°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 571, 573 [M+H]⁺
(5) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl) methyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 147-161°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531 [M+H]⁺
(6) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl) methyl]-piperidin-4-yl}oxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 202°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺
(7) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl) methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 155°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 514, 516 [M+H]⁺
(8) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl) methyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 143°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺
(9) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl) methyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 181°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544 [M+H]⁺
(10) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphos phoryl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 201-205°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 607, 609 [M+H]⁺
(11) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino-7-(3-{4-[(butyloxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 158-160°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 571, 573 [M+H]⁺
(12) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-chinazolin
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 488, 490 [M+H]⁺
(13) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-chinazolin
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
(14) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 209°C
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester).

Beispiel II 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-pipe razin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin

Zu 780 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(piperazin-1-yl)propyl oxy]-6-nitro-chinazolin und 0.55 ml Triethylamin in 7 ml Ace tonitril werden 292 mg Bromessigsäureethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur, dann ca. 1.5 Stunden bei 65°C und anschließend noch weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Da die Umsetzung nicht vollständig ist, werden noch zweimal je 2 Tropfen Bromessigsäureethylester nachgegeben. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rück stand zwischen reichlich Essigester und verdünnter Kaliumcar bönat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird aus 7 ml Ethanol umkristallisiert. Die gelben Kristalle werden mit etwas kaltem Ethanol nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 640 mg (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575 [M+H]⁺

Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(isopropyloxycarbonyl) methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 71-74°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 587, 589 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyclohexyloxycarbonyl) methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 80-100°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 627, 629 [M+H]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin (Reaktion wird mit Acrylsäureethylester in Ethanol durchgeführt)
Schmelzpunkt: 153-156°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 587, 589 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-(4-[3-(ethoxycarbonyl)pro pyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 50-58°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 601, 603 [M+H]⁺
(5) 4-((3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 103-120°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 559, 561 [M+H]⁺
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}oxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 151°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 530, 532 [M+H]⁺
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 189°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 544, 546 [M+H]⁺
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 185-187°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 558, 560 [M+H]⁺
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 101°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 572, 574 [M+H]⁺
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 70-75°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 601, 603 [M+H]⁺.

Beispiel III 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(piperazin-1-yl)propyl oxyl-chinazolin

Zu einer Suspension aus 7.05 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-ni tro-7-{3-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}- chinazolin in 80 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 15 ml Trifluoressigsäure getropft. Unter Gasent wicklung entsteht rasch eine dunkle Lösung, die noch ca. 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der harzartige Rück stand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Eiswasser ver setzt und unter Rühren mit 4 N Natronlauge vorsichtig alkalisch gestellt. Durch Zugabe von weiterem Methylenchlorid und Metha nol wird teilweise ausgefallenes Produkt in Lösung gebracht. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid/Me thanol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge engt. Das Rohprodukt wird mit 25 ml tert-Butylmethylether zum Sieden erhitzt, unter Rühren abgekühlt und abgesaugt. Die auf diese Weise erhaltenen gelben Kristalle werden mit Diethyl ether nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5.16 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 179-182°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489 [M+H]⁺

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-nitro-7-[2-(piperazin-1-yl)eth oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 133-136°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 473, 475 [M+H]⁺
(2) 4-((3-Bromphenyl)amino-6-nitro-7-[(piperidin-4-yl)oxy]- chinazolin
Schmelzpunkt: 131°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 444, 446 [M+H]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-[(piperidin-4-yl)meth oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 145°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 458, 460 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-nitro-7-[2-(piperidin-4-yl)eth oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 228°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 472, 474 [M+H]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(piperidin-4-yl)pro pyloxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 194°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 486, 488 [M+H]⁺.

Beispiel IV 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[4-(tert-butyloxycarbo nyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}-chinazolin

Zu einer Lösung aus 6.35 g 3-[4-(tert-Butyloxycarbonyl)-pi perazin-1-yl]-propan-1-ol in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 1.08 g Natriumhydrid gegeben. Die Suspension wird ca. 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden 4.72 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-fluor- 6-nitro-chinazolin in 20 ml Tetrahydrofuran dazugegeben. Das Reaktionsgemisch färbt sich unter Gasentwicklung dunkelrot braun und wird ca. 25 Minuten unter leichtem Rückfluß erhitzt. Da nur eine teilweise Umsetzung stattgefunden hat, werden an schließend nochmals 0.52 g Natriumhydrid zugegeben. Das Reak tionsgemisch wird weitere 40 Minuten erhitzt, bis die Umset zung beendet ist. Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf ca. 250 ml Eiswasser gegossen und mit wenig Zitronensäure neutra lisiert. Das teilweise ausgefallene Produkt wird mit Essig ester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wenig Wasser, gefolgt von gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 11.30 g Rohprodukt als dunkles Harz, welches mit 25 ml Methanol unter Rühren zum Sieden erhitzt wird, wobei das Pro dukt auskristallisiert. Die Suspension wird mit Eiswasser ab gekühlt und abgesaugt. Die erhaltenen bräunlich-gelben Kris talle werden mit 10 ml kaltem Methanol nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 7.08 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152-156°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 587, 589 [M+H]⁺.

Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-nitro-7-{2-[4-(tert-butyloxycar bonyl)-piperazin-1-yl]ethoxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 219-222°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-{[1-(tert-butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]oxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 190°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544 [M-H]^-
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6--nitro-7-{[1-(tert-butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]methoxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 240°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 558, 560 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-{2-[1-(tert-butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]ethoxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 572, 574 [M+H]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[1-(tert-butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]propyloxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 203°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 584, 586 [M-H]^-
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy) propyloxy]-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.84 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 533, 535 [M+H]⁺
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy) ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 206-208°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 519, 521 [M+H]⁺
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-6- nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium tert-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 211-213°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 389, 391 [M+H]⁺.

Beispiel V 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-brom-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- chinazolin

Zu einer Lösung aus 1.65 g 4-Brom-2-butensäure in 15 ml Methy lenchlorid werden bei Raumtemperatur 1.74 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gas entwicklung vorüber ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lösungsmittel be freit. Das braune, ölige Rohprodukt wird in 25 ml Tetrahydro furan aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung zu einer Lösung aus 3.15 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-amino-chinazolin und 2.30 ml Hünigbase in 25 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsge misch wird 30 Minuten unter Eiskühlung und anschließend noch 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wer den 25 ml Wasser und 50 ml Essigester zugesetzt. Die organi sche Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge engt. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung in 30 ml Essigester aufgekocht und heiß abfiltriert. Das gelbe, kris talline Produkt wird mit heißem Essigester nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.00 g (65% der Theorie),
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, MethylenchloridjMethanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 463 [M+H]⁺

Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-brom-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.38 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1).

Beispiel VI 3-{N-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}propylamin-hydro chlorid

Zu einer Lösung aus 6.10 g N-[3-(tert-Butyloxycarbonylamino) propyl]-sarcosinethylester in 40 ml Methylenchlorid werden unter Eisbad-Kühlung 20 ml Trifluoressigsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend noch etwa drei Stunden bei 0°C gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Zur Aufarbei tung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum weitestgehend abdestilliert. Der Rückstand wird in etherischer Salzsäurelösung aufgenommen und erneut bis zur Trockne einge engt.
Ausbeute: 4.72 g (86% der Theorie),
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Acetonitril/Wasser/Trifluoessigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 174 [M]⁺.

Beispiel VII N-[3-(tert-Butyloxycarbonylamino)-propyl]-sarcosinethylester

Zu einer Mischung aus 11.55 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 28.8 ml Hünig-Base in 200 ml Acetonitril wird unter Eis bad-Kühlung innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 17.90 g 3-(tert-Butyloxycarbonylamino)propylbromid in 50 ml Acetoni tril getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Eisbad über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wird das Lö sungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rück stand in tert-Butylmethylether aufgenommen und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kiesel gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung (100 : 2 : 0.1) chromatographiert.
Ausbeute: 20.62 g (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te wäßrige Ammoniak-Lösung = 20 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 275 [M+H]⁺.

Beispiel VIII 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphosphoryl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin

Zu einer Suspension aus 487 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-ni tro-7-[3-(piperazin-1-yl)propyloxy]-chinazolin in 3 ml Dioxan werden 0.08 ml einer 37%igen Formaldehydlösung gegeben. Die Suspension wird im Ölbad kurz erhitzt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend werden unter Rühren bei Raumtemperatur 0.16 ml Diethylphosphit zupipettiert. Das Reaktionsgemisch Wird zunächst noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur ge rührt, dann im Ölbad auf 90-100°C erhitzt. Nach weiteren drei Stunden ist die Umsetzung beendet. Die Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand mit Eiswasser verrührt, abfiltriert und im Exsikkator getrocknet. Das Rohprodukt wird chromatogra phisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 540 mg (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-143°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 637, 639 [M+H]⁺.

Beispiel IX 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-{3-[4-(carboxymethyl) piperazin-1-yl]propyloxy}-chinazolin

Zu einer Lösung aus 440 mg 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7- (3-{4-[(butyloxycarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)- chinazolin in 25 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol werden 2.0 ml 1.0 N Natronlauge gegeben. Die entstandene dunkle Lö sung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak tionsgemisch wird mit 2.0 ml 1.0 N Salzsäure neutralisiert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der braune, harzartige Rückstand wird in Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) aufgenommen und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt, mit Toluol nachgedampft und im Exsikkator getrocknet.
Das braune Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 460 mg (116% der Theorie)
R_f-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 513, 515 [M-H]^-.

Beispiel X 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N- methylamino}propyloxy)-6-nitro-chinazolin

Eine Mischung aus 1.40 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(me thylsulfonyloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin und 5.60 g Sarcosinethylester wird 2.5 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Eiswasser verrührt. Die überstehende gelbe Emulsion wird dekantiert und der orange gelbe, schleimige Niederschlag in Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das orangebraune Roh produkt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (96 : 4) gereinigt.
Ausbeute: 763 mg (52% der Theorie)
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 518, 520 [M+H]⁺

Analog Beispiel X wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N- methylamino}ethoxy)-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 504, 506 [M+H]⁺.

Beispiel XI 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(methylsulfonyloxy)-propyloxy]-6- nitro-chinazolin

Zu 1.28 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-hydroxy-propyloxy)-6- nitro-chinazolin in 55 ml Methylenchlorid werden 1.10 ml Triethylamin gegeben. Anschließend wird unter Eisbad-Kühlung eine Lösung aus 0.47 ml Methansulfonsäurechlorid in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Da immer noch Aus gangsmaterial detektierbar ist, werden nochmals 20 Tropfen Triethylamin und 10 Tropfen Methansulfonsäurechlorid unter Eisbad-Kühlung zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare, orangerote Lösung entsteht. Diese wird zur Aufarbeitung mit Methylen chlorid verdünnt und auf 100 ml Wasser gegeben. Die organische Phase wird mit 3%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein braungelbes Harz zurück, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 1.4 g (92% der Theorie)
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel XI wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-[2-(methylsulfonyloxy)-ethoxy]- 6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 483, 485 [M+H]⁺.

Beispiel XII 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-hydroxy-propyloxy)-6-nitro- chinazolin

Zu 2.50 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(tert-butyldimethyl silyloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin in 25 ml Tetrahydro furan werden 5.60 g Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat ge geben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei Raumtem peratur gerührt. Nachdem die Abspaltung komplett ist, wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml einer 2%igen Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und im Eisbad gekühlt. Dabei fällt ein gelber Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen wird. Der noch feuchte Niederschlag wird in Methylenchlo rid/Methanol (6 : 4) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbe Rückstand wird mit wenig Petrolether verrührt und abgesaugt, mit etwas Petrolether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.29 g (66% der Theorie)
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 417, 419 [M-H]^-

Analog Beispiel XII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(2-hydroxy-ethoxy)-6-nitro- chinazolin
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 405, 407 [M+H]⁺.

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-pi perazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin

Unter Stickstoffatmosphäre werden 440 mg 6-Amino-4-[(3-brom phenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-piperazin- 1-yl}propyloxy)-chinazolin in 20 ml Methylenchlorid bei Raum temperatur suspendiert und mit 0.24 ml Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eis/Natriumchlorid-Bad auf -10°C abgekühlt, anschließend wird eine Lösung aus 84 mg Ac rylsäurechlorid in 5 ml Methylenchlorid innerhalb von ca. 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 10 Minuten ist die Umsetzung beendet. Die Reaktionslösung wird mit wenig verdünnter Kalium carbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge engt. Man erhält 526 mg Rohprodukt als braunes Harz, welches chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo rid/Ethanol (95 : 5) gereinigt wird.
Ausbeute: 300 mg (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-113°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 597, 599 [M+H]⁺

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{4-[(isopropyloxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chin azolin
Schmelzpunkt: 95-100°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 611, 613 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyclohexyloxycarbonyl) methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Schmelzpunkt: 96-104°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 651, 653 [M+H]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 97-102°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 611, 613 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{4-[3-(ethoxycarbonyl)pro pyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chin azolin
Schmelzpunkt: 107-111°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 625, 627 [M+H]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 75-79°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 583, 585 [M+H]⁺
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}oxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 95°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 554, 556 [M+H]⁺
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 141°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570 [M+H]⁺
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 156°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 582, 584 [M+H]⁺
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 124°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 596, 598 [M+H]⁺
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphosphoryl) methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Schmelzpunkt: 80-85°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 661, 663 [M+H]⁺
(11) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphosphoryl) methyl]-piperazin-1-yl)propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)ami no]-chinazolin (Reaktion wird mit 2-Butincarbonsäure und Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran durchge führt)
Schmelzpunkt: 137-139°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 673, 675 [M+H]⁺
(12) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{4- [(butyloxycarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6- [(vinylcarbonyl)aminol-chinazolin
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 625, 627 [M+H]⁺
(13) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544 [M+H]⁺
(14) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)aminol-chinazolin
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺.

Beispiel 2 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin

Zu einer Suspension aus 9.37 g Sarcosinethylesterhydrochlorid in 25 ml Tetrahydrofuran werden unter Eisbad-Kühlung 13.94 ml Hünigbase pipettiert. Anschließend wird eine Lösung aus 2.00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-brom-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- chinazolin in 10 ml Dimethylformamid innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Eisbad über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung werden 25 ml ge sättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Essigester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßri ge Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi schen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magneslumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dunkelbraune, ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewa schen. Das Rohprodukt wird chromatogtaphisch über eine Kiesel gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (50 : 1 bis 20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.00 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 182-183°C
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 496, 498 [M-H]^-.

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 121-125°C
Massenspektrum (EI): m/z = 527, 529 [M]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)me thyl]-amino-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 150-154°C
Massenspektrum (EI): m/z = 541, 543 [M]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxycarbonyl)-pyr rolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 539, 541 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(diethoxyphosphoryl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chin azolin
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 590, 592 [M-H]^-
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 553, 555 [M+H]⁺.

Beispiel 3 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}- chinazolin

Zu einer Lösung aus 200 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[(2- carboxy-vinyl)carbonyl]amino}-chinazolin in 2.5 ml Dimethyl formamid werden 106 mg Benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl uronium-tetrafluoroborat und 68 mg 1-Hydroxybenzotriazol gegeben. Die Lösung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt, anschließend werden 0.5 ml Hünig-Base und 148 mg 3-{N-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}propylamin, gelöst in 0.5 ml Dimethylformamid, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor es zur Aufarbeitung auf 50 ml Wasser gegossen wird. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinig ten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge engt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Methy lenchlorid/Ethanol (20 : 1 bis 9 : 1) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 106 mg (39% der Theorie),
Schmelzpunkt: 278-279°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 569, 571 [M+H]⁺.

Beispiel 4 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[(tert-butylcarbonyloxy)meth oxyl-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-chinazolin

Zu 200 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[(2-carboxy-vinyl)car bonyl]amino}-chinazolin in 2 ml Dimethylsulfoxid werden 207 mg Kaliumcarbonat und 0.144 ml Chlormethylpivalat gegeben. An schließend werden noch 30 mg Natriumiodid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Ex trakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt gemisch wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 10 mg (4% der Theorie),
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 526 [M]⁺.

Analog Beispiel 4 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[1-(ethyloxycarbonyloxy)- ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-chinazolin (Reaktion wird in Dimethylformamid durchgeführt)
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531 [M+H]⁺.

Beispiel 5 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin

Zu einer Lösung aus 842 mg 4-Brom-2-butensäure in 15 ml Me thylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.86 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch ca. eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml Methylen chlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von fünf Minuten zu einer Mischung aus 1.0 g 6-Amino-4-[(3-methyl phenyl)amino]-7-methoxy-chinazolin und 2.0 ml Hünigbase in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Eisbad-Kühlung und noch zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 6.7 ml Hünigbase, 5.48 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 3 ml Dimethylform amid zugegeben und das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch am Rota tionsverdampfer im Vakuum eingeengt und der Kolbenrückstand zwischen 75 ml Essigester und 75 ml Wasser verteilt. Die orga nische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge engt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kiesel gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt.
Aubeute: 326 mg (20% der Theorie)
Schmelzpunkt: 122-124°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 464 [M+H]⁺.

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy chinazolin
Schmelzpunkt: 118-120°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 484 [M+H]⁺
(2) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 478 [M+H]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(methoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
Schmelzpunkt: 197-199°C
Massenspektrum (EI): m/z = 513, 515 [M]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(butyloxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
Schmelzpunkt: 120-123°C
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyclohexyloxycarbonyl) methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy chinazolin
(Der eingesetzte Sarcosincyclohexylester wurde durch Behand lung von Sarcosin in Cyclohexanol mit gasförmiger Salzsäure erhalten)
Schmelzpunkt: 124-125°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 582, 584 [M+H]⁺
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 147-150°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 583, 585 [M+H]⁺ (7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(isopropyloxycarbonyl) methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy chinazolin
(Der eingesetzte Piperazin-1-yl-essigsäureisopropylester wurde aus N-Benzylpiperazin, durch Umsetzung mit Bromessigsäureiso propylester und anschließende hydrogenolytische Abspaltung des Benzylrestes erhalten.)
Schmelzpunkt: 125-127°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 597, 599 [M+H]⁺
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(2,2-dimethoxyethyl)-N- methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 135-137°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 530, 532 [M+H]⁺
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-ylme thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chi nazolin
Schmelzpunkt: 120-123°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-ethoxy-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 118-120°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 542, 544 [M+H]⁺
(11) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 511, 513 [M]⁺
(12) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinolin
Schmelzpunkt: 156°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 522, 524 [M+H]⁺
(13) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis(2,2-diethoxy ethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.43 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 660, 662 [M+H]⁺
(14) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[bis(methoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chi nazolin
(Das eingesetzte N-Bis(methoxycarbonyl)methyl-piperazin wird durch Umsetzung von N-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin mit Brommalonsäuredimethylester und anschließende Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erhalten.)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 597, 599 [M+H]⁺
(15) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis(methoxycarbo nyl)ethyl]-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazo lin
(Das eingesetzte N-[1,2-Bis(methoxycarbonyl)ethyl]-piperazin wird durch Umsetzung von N-Benzylpiperazin mit Maleinsäure dimethylester und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylschutzgruppe erhalten.)
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
(16) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert-butyloxycarbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino)-1-oxo-2-buten-1-yl)ami no]-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 584, 586 [M-H]^-
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 113-118°C
Massenspektrum (EI): m/z = 541, 543 [M]⁺
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 115-117°C
Massenspektrum (EI): m/z = 596, 598 [M]⁺
(19) 4-(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,3-bis(methoxycarbo nyl)prop-2-yl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chi nazolin
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 625, 627 [M+H]⁺.

Beispiel 6 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[4-(carboxymethyl)-piperazin-1- yl]propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin

Zu einer Suspension aus 440 mg 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)ami no]-7-{3-[4-(carboxymethyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}-china zolin in 15 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.43 ml Triethylamin und 0.15 ml Chlortrimethylsilan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten unter leichtem Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt. Die trübe Lösung wird mit einer Eis/Natriumchlorid- Mischung gekühlt und mit einer Lösung aus 82 mg Acrylsäure chlorid in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden im Abstand von je einer Stunde noch zweimal je 2 Trop fen Acrylsäurechlorid nachgesetzt, bis die Umsetzung nahezu vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Eiswasser und wenig Methanol verrührt. Die wäßrige Phase wird noch mehr mals mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) extrahiert. Die verei nigten Extrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Aceton verrührt, abgesaugt, mit Diethylether nachge waschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 105 mg (24% der Theorie)
Schmelzpunkt: 140°C (Zersetzung)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 567, 569 [M-H]^-.

Beispiel 7 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-diethoxy-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin

Zu 340 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis(2,2-dieth oxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin wird unter Eisbad-Kühlung 1 ml eisgekühlte konzentrierte Salz säure gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden stehengelassen, be vor zur Aufarbeitung 1.5 ml konzentrierte Ammoniaklösung unter Eisbad-Kühlung zugetropft werden. Der ausgefallene Nieder schlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Roh produkt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 50 mg (17% der Theorie)
Schmelzpunkt: 133-138°C
Massenspektrum (EI): m/z = 585, 587 [M]⁺.

Beispiel 8 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert-butyloxycarbonyl)me thyl]-N-[2-(acetylsulfanyl)ethyl]amino}-1-oxo-2-buten-1- yl)amino]-7-methoxy-chinazolin

Die Substanz wird durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 5(16) mit Thioessigsäure in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester in Tetrahydrofuran erhalten.
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 643, 645 [M-H]^-.

Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er halten werden:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphosphoryl) methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(ethoxycarbonyl)methoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(ethoxycarbonyl)ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(ethoxycarbonyl)propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}butyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[4-(carboxymethyl)-piperazin- 1-yl]propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphosphoryl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]- chinazolin
(11) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(methoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
(12) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(propyloxycarbonyl) methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(13) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(isobutyloxycarbonyl) methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(14) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyclohexyloxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(15) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(hexyloxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino)-7-methoxy-chi nazolin
(16) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyclopropylmethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(17) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyclohexylmethoxycar bonyl)methyl]-N-methylaminol-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(18) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(benzyloxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chin azolin
(19) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-ethylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(20) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-butylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(21) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-cyclopropylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chin azolin
(22) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(23) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(24) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[3-(ethoxycarbonyl)- propyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(25) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(26) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[2-(ethoxycarbonyl)-pyr rolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(27) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[4-(ethoxycarbonyl)-pipe ridin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(28) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(29) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(30) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(6-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}-1-oxo-2-hexen-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(31) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazo lin
(32) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[3-(ethoxycarbonyl)-4-me thyl-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chi nazolin
(33) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(34) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(35) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(36) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-((4-{N-[3-(ethoxycarbonyl)-pro pyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxy-china zolin
(37) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[(isopropylcarbonyloxy)- methoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(38) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[(methylcarbonyloxy)meth oxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(39) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-((4-[(tert-butylcarbonyloxy)- methoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(40) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[1-(ethyloxycarbonyloxy)- ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(41) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[1-(cyclohexyloxycarbonyl oxy)ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(42) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}ethylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-methoxy-chinazolin
(43) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-{N-[2-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}ethylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]ami no}-7-methoxy-chinazolin
(44) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-methoxy-chinazolin
(45) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(methoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-methoxy-chinazolin
(46) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(butyloxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-methoxy-chinazolin
(47) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-(3-{N-[(cyclohexyloxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(48) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(ethoxycarbonyl)- pyrrolidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinazolin
(49) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(methoxycarbonyl)- piperidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinazolin
(50) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{3-[4-(ethoxycarbonyl)- piperidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinazolin
(51) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{3-[3-(ethoxycarbonyl)- piperidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinazolin
(52) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-methoxy-chinazolin
(53) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-(4-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-chinazolin
(54) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(ethoxycarbonyl)-pyr rolidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]-china zolin
(55) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(N-(1-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-N-methylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(56) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(57) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(N-{((ethoxy)(methyl)-phos phoryl]methyl}-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-methoxy-chinazolin
(58) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-({[1-(propylcarbonyl oxy)-3-methyl-butyloxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methyl amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(59) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-(N-({[1-(ethylcarbonyloxy)- 2-methyl-propyloxy](methyl)phosphoryl)methyl)-N-methylamino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(60) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-({bis[(isopropylcarbonyl oxy)methoxy]-phosphoryl}methyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten- 1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(61) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(isobutyloxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-china zolin
(62) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-((cyclopentyloxycarbon yl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(63) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-(2-(ethoxycarbonyl)-pyrro lidin-1-yl]propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(64) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[2-(ethoxycarbonyl)-piperi din-1-yl]propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(65) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[1-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(66) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-china zolin
(67) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2,4-hexadien-1-yl)amino]- chinazolin
(68) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-((3-phenyl-1-oxo-2-propen-1-yl)- amino]-chinazolin
(69) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-china zolin
(70) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-4,4,4-trifluor-2-buten-1- yl)amino]-chinazolin
(71) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-6-[(1-oxo-4,4,4-trifluor-2-buten-1- yl)amino]-chinazolin
(72) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-china zolin
(73) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-china zolin
(74) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-[(1-oxo-2,4-hexadien-1-yl)amino]-chi nazolin
(75) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[2-({N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino}-7-meth oxy-chinazolin
(76) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[2-({N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino}-china zolin
(77) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
(78) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbon yl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(79) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
(80) 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(81) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl) methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(82) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(83) 4-[(3-Methoxyphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(84) 4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(85) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(86) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(87) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycar bonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin
(88) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)ami no]-chinazolin
(89) 4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl) methyl]-piperazin-1-yl)propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(90) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(91) 4-[(3-Methoxyphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chi nazolin
(92) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chi nazolin
(93) 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycar bonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl) amino]-chinazolin
(94) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chi nazolin
(95) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(3-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)-ami no]-chinolin
(96) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(2-{4-[(ethoxycarbon yl)methyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(97) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(3-{1-[(ethoxycarbon yl)methyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(98) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(2-{1-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(99) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-({1-[(ethoxycarbonyl) methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chi nolin
(100) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(3-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(101) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}butyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(102) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chino lin
(103) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinolin
(104) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-ethylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinolin
(105) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N,N-bis[(ethoxy carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinolin
(106) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-[2-(ethoxycarbo nyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy- chinolin
(107) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{4-[(ethoxy carbonyl)methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinolin
(108) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(diethoxy phosphoryl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinolin
(109) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-[N-({bis[(isopro pyl-carbonyloxy)methoxy]-phosphoryl}methyl)-N-methylamino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinolin
(110) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-{[4-(N-{[(ethoxy)(me thyl)phosphoryl]methyl}-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]ami no}-7-methoxy-chinolin
(111) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-[N-({[1-(ethyl carbonyloxy)-2-methyl-propyloxy](methyl)phosphoryl}methyl)- N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinolin
(112) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-[N-({[1-(ethyl carbonyloxy)ethoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methylamino]- 1-oxo-2-buten-1-y1}amino)-7-methoxy-chinolin
(113) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinolin
(114) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-{[2-({N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]ami no}-7-methoxy-chinolin
(115) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-{[4-(3-{N-[(ethoxy carbonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinolin
(116) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-{[4-(3-{N,N-bis[(eth oxycarbonyl)methyl]-amino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinolin
(117) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{3-[2-(ethoxycar bonyl)-pyrrolidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-methoxy-chinolin
(118) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-{[4-(3-{4-[(ethoxy carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-bu ten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinolin
(119) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-[(tert-butyl-car bonyloxy)methoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino)-7-methoxy-chi nolin
(120) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-[1-(ethoxycarbo nyloxy)ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chino lin
(121) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-[1-(cyclohexyloxy carbonyloxy)ethoxyl-1, 4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy- chinolin
(122) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(123) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(124) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-chinazolin
(125) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(4-methyl-2-oxo-morpholin- 6-yl)methyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-chinazolin
(126) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy carbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(127) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N,N-bis[(methoxy carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(128) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(diethoxy phosphoryl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(129) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxycarbo nyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(130) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxycarbo nyl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(131) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(132) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(diethoxy phosphoryl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(133) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-({bis[(tert- butylcarbonyloxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(134) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-({bis[1- (ethylcarbonyloxy)ethoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(135) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-({bis[1- (ethoxycarbonyloxy)ethoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(136) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-({bis[1-(cy clohexyloxycarbonyloxy)ethoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin- 1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-china zolin
(137) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-({bis[1-(eth oxycarbonyloxy)ethoxy]phosphoryl}methyl)-N-methylamino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(138) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-({bis[(ethyl carbonyloxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-N-methylamino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(139) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[3-(methoxycar bonyl)-morpholin-4-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(140) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methoxycarbo nyl-4-methyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cy clopropylmethoxy-chinazolin
(141) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin
(142) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(143) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(144) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6,6-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(145) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-ethoxy-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi nazolin
(146) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-diethoxy-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(147) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(2,2-dimethoxy ethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(148) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(149) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(2-oxo-tetrahy drofuran-3-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cy clopropylmethoxy-chinazolin
(150) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(2-oxo-tetrahy dropyran-4-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cy clopropylmethoxy-chinazolin
(151) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-[2-(acetylsulfanyl)ethyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(152) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl-N-[2-(isobutylcarbonylsulfanyl)ethyl]amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(153) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(154) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N,N-bis[(methoxy carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(155) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxycarbo nyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-butin-1-yl}amino)-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(156) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(157) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[bis(methoxy carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(158) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[1,2-bis(meth oxycarbonyl)ethyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(159) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-{1-[(methoxy carbonyl)methyl]-2-(methoxycarbonyl)-ethyl}-piperazin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(160) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N,N-bis[(meth oxycarbonyl)methyl]amino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(161) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(methoxy carbonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(162) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(3-diethoxyphospho ryl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(163) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(3-bis[(tert-butyl carbonyloxy)methoxy]phosphoryl-1-oxo-2-propen-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(164) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-thiomorpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(165) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-oxo-tetra hydro-thiophen-3-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chiriazolin.

Beispiel 9 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz

1 Dragéekern enthält:

Wirksubstanz	75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
230 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.

Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film über zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.

Beispiel 10 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz	100,0 mg
Milchzucker	80,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
220,0 mg

Herstellungsverfahren

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 11 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz	150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
300,0 mg

Herstellung

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschehweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach.

Beispiel 12 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff	150,0 mg
Maisstärke getr. ca.	180,0 mg
Milchzucker pulv. ca.	87,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
ca.	420,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 11 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff	150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500	550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000	460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 14 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz

100 ml Suspension enthalten:

Wirkstoff	1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,01 g
Rohrzucker	10,00 g
Glycerin	5,00 g
Sorbitlösung 70%ig	20,00 g
Aroma	0,30 g
Wasser dest. ad	100 ml

Herstellung

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und-propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 15 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff	10,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad	2,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 16 Ampullen mit 50 mg Wirksubtanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff	50,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad	10,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 17 Kapseln zur Pulverinhalaltion mit 5 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält:

Wirksubstanz	5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke	15,0 mg
20,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße = 3.

Beispiel 18 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz

1 Hub enthält:

Wirksubstanz	2,500 mg
Benzalkoniumchlorid	0,001 mg
AL=L<1 N-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad	15,000 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/ Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g.

Claims

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe,
R_b eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_4-6-Cycloalkoxy-, C_2-5-Alkenyl- oder C_2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C_3-5-Alkenyloxy- oder C_3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsul fonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₁ zusammen mit R₂, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C_1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe darstellen,
R_c und R_d, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Dimethylamino-, Di ethylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Methylgruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch ei ne Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder 2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO₂-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR₄-alkylen- oder -SO₂-NR₄-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-, (R₇O-PO-OR₈)-alkylen-NR₅- oder (R₇O- PO-R₉)-alkylen-NR₅-Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C_1-2-Alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-2-alkylgruppe substituiert sein kann,
wobei
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Carboxy-, R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, Amino-, C_1-4-Alkyl amino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-glie drigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)- iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte Ethyl- oder Propylgruppe, die jeweils endständig durch eine C_1-6-Alkylcarbonylsulfenyl-, C_3-7-Cycloalkylcarbo nylsulfenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylcarbonylsulfenyl-, Arylcarbonylsulfenyl- oder Aryl-C_1-3-alkylcarbonylsulfenyl gruppe substituiert ist,
eine C_3-7-Cycloalkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylgruppe,
R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Wasserstoffatom,
eine C_1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe sub stituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylen gruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu ierte C_4-7-Cycloalkylgruppe,
eine C_3-5-Alkenyl- oder C_3-5-Alkinylgruppe, wobei der unge sättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-Gruppe, wobei
R_e und R_f, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe und
R_g eine C_1-4-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R₉ eine C_1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-4-alkylgruppe darstellen,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis- (R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vor stehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R₁₀ und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-al kyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Formyl-, C_1-4-Al kylcarbonyl- oder C_1-4-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-al kyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt de finiert sind,
eine Morpholino- oder Homomorpholinogruppe, die jeweils durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, BiS-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorste hend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R₁₀ substituierte Pyrrolidi nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätz lich an einem Kohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substi tuiert sind, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend erwähnt defi niert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-al kylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexa hydroazepinylgruppe, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 bis 4 C_1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-thiomorpholinogruppe, die durch 1 bis 4 C_1-2-Alkyl gruppen substituiert sein kann,
eine Morpholinogruppe, die in 2-Stellung durch eine C_1-4-Alkoxy gruppe substituiert ist,
eine Morpholinogruppe, die in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine Di-(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe sub stituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituier te 1,3-Dioxolan-2-yl- oder 1,3-Dioxan-2-yl-Gruppe substituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine R₁₁NR₅-Gruppe, in der R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R₁₁ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahy drofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahy dropyran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-, 2-Oxo-tetrahy drothiophen-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiophen-4-yl-, 2-Oxo tetrahydrothiopyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl-Gruppe darstellt,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkylen iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
eine C_3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe, in denen R_e bis R_g und R₇, bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
F eine C_1-6-Alkylengruppe, eine -O-C_1-6-alkylengruppe, wobei der Alkylenteil mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoff atom, wobei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes G verknüpft sein kann, und
G eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-, (R₇O-PO-OR₈)-alkylen-NR₅- oder (R₇O-PO-R₉)-alkylen-NR₅-Gruppe, in denen jeweils der Alkylen teil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C_1-2-Alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei R₅ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R₁₀ und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-al kyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-al kyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Morpholino- oder Homomorpholinogruppe, die jeweils durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorste hend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R₁₀ substituierte Pyrrolidi nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zu sätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkyl gruppe substituiert sind, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkyl gruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexa hydroazepinylgruppe, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C_1-4-Alkyl-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt defi niert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinyl gruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe F ver knüpft sind,
eine Morpholinogruppe, die in 2-Stellung durch eine C_1-4-Alkoxy gruppe substituiert ist,
eine Morpholinogruppe, die in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine Di-(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe sub stituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituier te 1,3-Dioxolan-2-yl- oder 1,3-Dioxan-2-yl-Gruppe substituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine R_hNR₅-Gruppe, in der R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R_h eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl gruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo tetrahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe darstellt,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Al kylamino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wo bei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkylen iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogrup pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wo bei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
F und G zusammen ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls ab Position 2 durch eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituierte C_1-6-Alkoxygruppe,
eine C_1-6-Alkoxygruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C_4-7-Cycloalkoxy- oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkoxygruppe, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substitu ierte Aminogruppe,
eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vor stehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen je weils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste E, G oder F zusammen mit G eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe oder
D zusammen mit E eine R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe oder
E oder G eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholinyl gruppe,
eine in 2-Stellung oder in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituierte Morpholinogruppe,
eine Di(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe oder
eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Dioxolan-2-yl-, 1,3-Dio xan-2-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran- 4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran- 4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe oder
E eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-thiomorpholinogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-tetrahydrothio phen-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiophen-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydro thiopyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl-Gruppe enthält,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R₁₂ monosubstituiert, durch R₁₃ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₁₂ monosubstituiert und zu sätzlich durch R₁₃ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R₁₂ eine Cyano-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-4-alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C_1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C_1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfi nyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R₁₃ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R₁₃, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C_3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
und ferner unter den bei der Definition der vorstehend erwähn ten Resten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige hete roaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen heteroaromatischen Grup pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substi tuiert sein können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom darstellen,
R_c und R_d jeweils ein Wasserstoffatom,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine geradkettige C_1-3-Alkylengruppe oder eine -CO-NH-C_2-3-al kylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig ist und die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C über die Carbonyl gruppe erfolgt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung,
E eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-Gruppe, in der der Alkylenteil, wel cher geradkettig ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, zu sätzlich durch eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann, wobei
R₅ eine C_1-4-Alkyl-, R₆O-CO-CH₂-, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe und
R₆ eine C_1-6-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C_3-6-Cyclo alkylmethyl- oder Benzylgruppe darstellen,
eine durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine durch eine R₆O-CO-CH₂-Gruppe substi tuierte Piperidinogruppe, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl gruppe und in 2- oder 3-Stellung durch eine R₆O-CO-gruppe substituiert ist, wobei R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine (R₇O-PO-OR₈)-CH₂-NR₅- oder (R₇O-PO-R₉)-CH₂-NR₅-Gruppe, wobei
R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methyl-, Ethyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-Gruppe, wobei
R_e ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe,
R_f ein Wasserstoffatom und
R_g eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder C_5-6-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R₉ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Tri fluormethyl-, Phenyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-Gruppe, in der R_e bis R_g wie vorstehend erwähnt definiert sind,
F eine -O-C_1-4-alkylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig und mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoffatom, wo bei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes G ver knüpft sein kann, und
G eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-Gruppe, in der der Alkylenteil, wel cher geradkettig ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, zu sätzlich durch eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann, wobei R₅ und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine durch R₆O-CO-CH₂-Gruppe substi tuierte Piperidinogruppe, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder F oder G zusammen ein Wasserstoffatom oder eine gegebe nenfalls durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte C_1-3-Alkoxygrup pe, in der R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste E, G oder F zusammen mit G eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-CH₃)-Gruppe oder
D zusammen mit E eine R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-Gruppe enthält,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R₃ ein Wasserstoffatom darstellen,
R_c und R_d jeweils ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
D eine Methylen- oder -CO-NH-C_2-3-alkylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig ist und die Verknüpfung mit der be nachbarten Gruppe C über die Carbonylgruppe erfolgt,
E eine R₆O-CO-CH₂-NR₅-Gruppe, in der
R₅ eine Methyl- oder R₆O-CO-CH₂-Gruppe darstellt und R₆ je weils eine C_1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
F eine -O-C_1-3-alkylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig und mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoffatom, wo bei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes G ver knüpft sein kann, und
G eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder eine Pipera zinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in denen jeweils der Alkylteil geradkettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder F und G zusammen ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy gruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste E oder G eine R₆O-CO-Gruppe enthält,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a bis R_d, A, F, G und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₁-B-C-D-E, (III)
in der
B bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, um gesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver knüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a bis R_d, A bis D, F, G und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-E', (V)
in der
E' einen der für E in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver knüpft ist, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent hält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entspre chende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Al kylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mittels Vereste rung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.