DE19510019A1

DE19510019A1 - Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19510019A1
Application number: DE1995110019
Authority: DE
Inventors: Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Georg Dipl Chem Dr Dahmann; Thomas Von Dipl Biol Dr Rueden; Thomas Dipl Biol Dr Metz
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1995-03-20
Filing date: 1995-03-20
Publication date: 1996-09-26

Description

In der EP-A-0,635,507 werden bereits in 1-Stellung unsubsti tuierte 3H-Imidazo[4,5-g]chinazoline beschrieben, welche in 8-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Anilino rest substituiert sind und welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sondere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyro sinkinasen vermittelte Signaltransduktion.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Imidazo[4,5-g]chinazoline der obigen allgemeinen Formel I, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkran kungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine 2-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthyl- oder 5-In danylgruppe oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hy droxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxy-, Mercapto-, Chlor-, Amino- oder Carboxygruppe,
eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocar bonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-, Formylamino-, C_1-4-Alkylcarbonyl amino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C_1-4-Alk oxy-, C_4-7-Cycloalkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris- (hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino-, 2-(N-Acetylamino)ethyl amino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hy droxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-pi peridinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Di oxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-pipera zinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-pipe razinyl-, 4-C_1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkoxy carbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Te trahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Te trahydropyranylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höch stens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C_1-4-Alkoxy- oder C_4-7-Cycloalkoxygruppe,
eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkyl aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbo nylamino-, Benzoylamino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino- oder Tris- (hydroxymethyl)methylaminogruppe,
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidi nyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Dioxido thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofu ranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetrahydropyran ylaminogruppe,
eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
eine C_1-4-Alkylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi tuierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Ami no-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Amino carbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbo nyl- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi tuierte C_4-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Hy droxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe,
eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe oder
eine durch eine Arylgruppe substituierte C_1-₄-Alkylgruppe,
R_d eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkoxy-, C_4-7-Cycloalkoxy-, C_1-4-Alkyl amino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl- C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Formylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch minde stens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Koh lenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxy gruppe gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carb oxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkyl aminocarbonyl-, Formylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Al kylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-4-Alkyl sulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß das Heteroatom im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imi dazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte C_4-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei das Sauer stoffatom am Cycloalkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine C_3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine durch eine Arylgruppe oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte geradket tige C_3-5-Alkylenbrücke, wobei eine Methylengruppe in der Al kylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-C_1-4-Alkylimino-, N-Benzylimi no-, N-Formylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, C_1-4-Alkylcar bonylimino-, C_1-4-Alkoxycarbonylimino- oder C_1-4-Alkylsulfo nyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imi dazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R₄ monosubstituiert, durch R₅ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₄ monosubstituiert und zusätzlich durch R₅ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, und
R₄ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino carbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4 alkylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-C_1-4-alkylcar bonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C_1-4- Alkyl-C_1-4-alkylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenyl-C_1-4-al kylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-C_1-4- Alkyl-C_1-4-alkylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenyl-C_1-4-al kylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Amino sulfonyl-, C_1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-C_1-4-alkylamino sulfonylgruppe und
R₅ eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₅, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebun den sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato men, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendi oxygruppe darstellen können.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dieje nigen Verbindungen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine 2-Naphthyl- oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ sub stituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hy droxy-, Amino-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder eine C_1-6-Alkylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein bis drei Chloratome oder eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, C_1-4-Alkoxycarbon yl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Ben zoylamino-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl] amino-, 2-(N-Acetylamino)ethylamino-, Morpholino-, 1-Pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, S,S-Dioxido-thiomorpho lino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-2-Al kylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-2-Alkylsulfonyl-1-pipera zinyl-, 4-C_1-2-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydro furfuranylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe substitu iert ist,
eine C_1-4-Alkoxy- oder C_5-6-Cycloalkoxygruppe,
eine C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-,
C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino- oder 2-Hydroxyethyl aminogruppe,
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-pi perazinyl-, 4-C_1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, Tetra hydrofurfurylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe,
eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine Methylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine 3-Methoxycyclohexyl-, 4-Methoxy cyclohexylgruppe, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Hydroxycyclo hexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclo hexylmethylgruppe,
eine geradkettige C_2-4-Alkylgruppe, die jeweils endständig durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, C_1-2-Alkylami no-, Di-C_1-2-alkylamino-, Nitro-, Carboxy-, C_1-2-Alkoxy-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-C_1-2-alkyl aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R_d eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Ami no-, Nitro-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-al kylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, C_1-2-Alkyl carbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-2-Alkylsul fonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe,
eine C_3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine Phenylmethyl- oder C_3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)_3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino-, N-Methylimino-, N-Benzylimino-, N-Benzyl oxycarbonylimino-, N-C_1-2-Alkylcarbonylimino-, N-C_1-2-Alk oxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylen brücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Ethyl-, Tri fluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluor methoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Ethinyl- oder Nitro gruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Me thylgruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C_1-6-Alkyl gruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, C_1-2-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C_1-2-Alkoxy-, C_1-2-Alkylamino-, Di-C_1-2-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Morpholino- oder 4-Acetyl-1-pi perazinylgruppe substituiert ist,
eine Methylthiogruppe,
eine C_3-6-Cycloalkyl-, 4-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Methoxycyc lohexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe,
eine in 2-Stellung durch eine Acetylaminogruppe substituierte Ethylgruppe,
eine in 3-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Propylgruppe,
eine in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Butylgruppe,
R_d eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Methoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbo nyl-, Dimethylaminocarbonyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, C_1-2-Al kylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder Methylsul fonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine 2,2,2-Trifluorethyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Propargyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe,
eine Phenylmethyl- oder C_3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)_3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoffatom oder eine Imino-, N-Methylimino-, N-Benzyl imino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, N-Acetylimino-, N-Methoxy carbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maß gabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylen brücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Meth oxygruppe substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Hydroxy-, Amino-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Me thylgruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Chlormethyl-, Amino methyl-, Methylaminomethyl- oder Dimethylaminomethylgruppe,
eine (2-Hydroxyethyl)aminomethyl-, Methoxymethyl- oder Morpho linomethylgruppe,
eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Phenylmethylgruppe,
R_d eine C_1-4-Alkyl-, Allyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- oder Phenylmethylgruppe und
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- oder eine -(CH₂)₂-O-CH₂-Brücke mit der Maßgabe, daß das Sauerstoffatom der Brücke durch je zwei Kohlenstoffatome von den Stickstoffatomen des Imidazolteils getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien genannt:

(a) 1-Methyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin
(b) 1,2-Dimethyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin
(c) 1,2-Dimethyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin,
(d) 1,2-Dimethyl-8-[(3-bromphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin,
(e) 1,2-Dimethyl-8-[(3-nitrophenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin,
(f) 1,2-Dimethyl-8-[(3-cyanophenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin,
(g) 1-Isopropyl-2-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imidazo [4,5-g]chinazolin,
(h) 2-Cyclopropyl-1-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imi dazo[4,5-g]chinazolin,
(i) 2-(N,N-Dimethylamino-methyl)-1-methyl-8-[(3-chlorphenyl) amino]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin,
(j) die Verbindung der Formel
(k) die Verbindung der Formel
(l) die Verbindung der Formel
(m) die Verbindung der Formel
(n) die Verbindung der Formel
(o) die Verbindung der Formel und
(p) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H- imidazo[4,5-g]chinazolin,
insbesondere
1-Methyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin und
1,2-Dimethyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin

sowie deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_c, R_d, R_e und R_f wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine C_1-3-Alkyl sulfenyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfenyl-, Methyl sulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-(R_aNR_b) (III)

in der
R_a und R_b wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylengly colmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Na triumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären orga nischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebe nenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmit tel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.

Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Bu tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl oder Tetrahydropyranyl gruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycar bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behand lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanol amin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln III sind teilweise literaturbekannt oder man er hält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Si gnaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhi bition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es mög lich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:

Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zellinie FDC-P₁, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.

Der Test wurde wie folgt durchgeführt:

F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entwe der mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnun gen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO-Konzentra tion 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96^TM AQ_ueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera tion der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet. Hierbei wur den folgende Ergebnisse erhalten:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die EGF-sti mulierte Proliferation der menschlichen Tumorzellinie KB, die von einem oralen epidermoiden Karzinom stammt und den EGF-Re zeptor überexprimiert (Aboud-Pirak, E. et al, J. Natl. Cancer. Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB-Zellen (bezogen von ATCC) wurden in DME (BioWhittaker) in Anwesenheit von 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 µM beta-Mercaptoethanol und Standardantibiotika passagiert. Als Indikator für die EGF/TGF-alpha-stimulierte Zellproliferation wurde die EGF-induzierte DNA-Synthese durch Messung des Einbaus radioaktiv markierten Thymidins bestimmt. Dazu wurden die Zellen zweimal gewaschen und 1500 Zellen pro Vertiefung einer 96-Loch-Platte in 200 µl IMDM (BioWhittaker) ohne Serum in Anwesenheit von 50 µM beta-Mercaptoethanol, Stan dardantibiotika, TGF-alpha [10 ng/ml] oder EGF [20 ng/ml] und von verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Substanzen ausplattiert (Triplikate, maximale DMSO-Konzentration 1%, siehe Proliferations-Test mit F/L-HERc-Zellen). Nach 60 Stunden wurde für etwa 16-18 Stunden [³H]-Thymidin (0.1 µCi in 10 µl) zugege ben. Die anschließende Messung des Thymidin-Einbaus ergab z. B. für die Verbindung 1 einen IC50-Wert von 0.1-1 µM für die Hemmung der EGF/TGF-alpha-stimulierten KB-Zell-Proliferation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel zellen (Neoangiogenese).

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit ande ren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielswei se in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etopo side), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophospha mid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhi bitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kap seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken:

Beispiel I 1-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin

694 mg 8-Methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin [N.J. Leonard, A.G. Morrice und M.A. Sprecker, J. Org. Chem. 1975 40 356] wurden bei Raumtemperatur in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 359 mg Kalium-tert.-butylat und 0.4 ml Methyliodid versetzt. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel im Rotations verdampfer abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chro matographiert. Man erhält neben 200 mg des unerwünschten 3-Me thyl-8-methylthio-3H-imidazo[4,5-g]chinazolins 125 mg des ge wünschten 1-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolins.
Schmelzpunkt 215°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)

Beispiel II 2-Methyl-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin-8-on

Eine Mischung von 3,6 g 6,7-Diamino-4-chinazolon [N.J. Leon ard, A.G. Morrice und M.A. Sprecker, J. Org. Chem. 1975 40 356] und 35 ml Eisessig wurde 16 Stunden unter Rückfluß er hitzt. Nach dem Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfil triert und in Wasser gelöst wurde. Nach erneuter Filtration wurde mit Ammoniak-Lösung auf pH 8 gestellt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 3.0 g,
Schmelzpunkt: <300°C
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Methanol)

Beispiel III 8-Mercapto-2-methyl-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin

Eine Mischung von 1.9 g 2-Methyl-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin- 8-on, 3.5 g Diphosphorpentasulfid und 25 ml Pyridin wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Pyridin im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml heißem Wasser versetzt und verrieben. Nach dem Ab kühlen wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 1.0 g,
Schmelzpunkt <300°C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
Massenspektrum: M+ = 216

Beispiel IV 2-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin

Eine Mischung von 1.9 g 8-Mercapto-2-methyl-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin, 1.28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1.31 g Methyl iodid und 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abfil triert und nacheinander jeweils mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen wurde.
Ausbeute: 1.25 g,
Schmelzpunkt 287-290°C
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)

Beispiel V 1,2-Dimethyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin

Eine Mischung von 830 mg 2-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo- [4,5-g]chinazolin, 404 mg Kalium-tert.-butylat, 0.54 g Methyl iodid und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 12 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abfil triert und an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt wurde. Man erhielt neben 210 mg des unerwünschten 2,3-Dimethyl-8-me thylthio-3H-imidazo[4,5-g]chinazolins 160 mg des erwünschten 1,2-Dimethyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolins.
Schmelzpunkt: 205-207°C
Rf-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)
Massenspektrum: M+ = 244

Beispiel 1 1-Methyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin

Eine Mischung von 90 mg 1-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo- [4,5-g]chinazolin und 0.7 ml m-Toluidin wurde 2 Stunden auf 175°C erhitzt. Dann wurde das überschüssige Toluidin im Rota tionsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 70 mg,
Schmelzpunkt: 238-241°C
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8 : 1)
Massenspektrum: M+ = 289

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten wer den:

(1) 1,2-Dimethyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo [4,5-g]chinazolin
Schmelzpunkt: <310°C
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1)
Ber.: C 71.27; H 5.65; N 23.09
Gef. : C 71.53; H 5.62; N 23.13
(2) 1,2-Dimethyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin,
(3) 1,2-Dimethyl-8-[(3-bromphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin,
(4) 1,2-Dimethyl-8-[(3-nitrophenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin,
(5) 1,2-Dimethyl-8-[(3-cyanophenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin,
(6) 1-Isopropyl-2-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imidazo- [4,5-g]chinazolin,
(7) 2-Cyclopropyl-1-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imi dazo[4,5-g]chinazolin,
(8) 2-N,N-Dimethylamino-methyl-1-methyl-8-[(3-chlorphenyl) amino]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin,
(9) Verbindung der Formel
(10) Verbindung der Formel
(11) Verbindung der Formel
(12) Verbindung der Formel
(13) Verbindung der Formel
(14) Verbindung der Formel
(15) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H- imidazo[4,5-g]chinazolin.

Beispiel 2 Drag´es mit 75 mg Wirksubstanz

1 Drag´ekern enthält:

Wirksubstanz\|75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15, 0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	230,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Po lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma schenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesi umstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Ta blettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form ge preßt.

Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.

Die so hergestellten Drag´ekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcel lulose besteht. Die fertigen Filmdrag´es werden mit Bie nenwachs geglänzt.

Drag´egewicht: 245 mg.

Beispiel 3 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz\|100,0 mg
Milchzucker	80,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Ma schenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmier mittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Ta bletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 4 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz\|150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	300,0 mg

Herstellung

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma schenweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch das selbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesi umstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten ge preßt.

Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach

Beispiel 5 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff\|150,0 mg
Maisstärke getr., ca.	180,0 mg
Milchzucker pulv., ca.	87,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
ca.	420,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem ge eigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 6 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff\|150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500	550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000	460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat	840,0 mg
	2000,0 mg

Herstellung

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vor gekühlte Formen gegossen.

Beispiel 7 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz

100 ml Suspension enthalten:

Wirkstoff\|1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,01 g
Rohrzucker	10,00 g
Glycerin	5,00 g
Sorbitlösung 70%ig	20,00 g
Aroma	0,30 g
Wasser dest., ad	100 ml

Herstellung

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rüh ren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 8
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung
Wirkstoff\|10,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. @	Aqua bidest, ad	2,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfil triert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 9
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung
Wirkstoff\|50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. @	Aqua bidest, ad	10,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfil triert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

1. Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine 2-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthyl- oder 5-Indanylgruppe oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ substitu ierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hy droxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxy-, Mercapto-, Chlor-, Amino- oder Carboxygruppe,
eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocar bonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-, Formylamino-, C_1-4-Alkylcarbonyl amino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C_1-4-Alk oxy-, C_4-7-Cycloalkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris- (hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino-, 2-(N-Acetylamino)ethyl amino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hy droxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-pi peridinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Di oxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-pipera zinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-pipe razinyl-, 4-C_1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkoxy carbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Te trahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetra hydropyranylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höch stens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C_1-4-Alkoxy- oder C_4-7-Cycloalkoxygruppe,
eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkyl aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbo nylamino-, Benzoylamino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino- oder Tris- (hydroxymethyl)methylaminogruppe,
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidi nyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Dioxido thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofu ranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4- Tetrahydropyran ylaminogruppe,
eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
eine C_1-4-Alkylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi tuierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkylamino carbonyl- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi tuierte C_4-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Hy droxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe,
eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe oder
eine durch eine Arylgruppe substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
R_d eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Ami no-, Nitro-, C_1-4-Alkoxy-, C_4-7-Cycloalkoxy-, C_1-4-Alkyl amino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4- Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alk oxycarbonyl-, Formylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4- Alkoxycarbonylamino- oder C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch min destens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hy droxygruppe gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carb oxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4- alkylaminocarbonyl-, Formylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-₄-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß das Heteroatom im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome ge trennt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte C_4-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei das Sauerstoff atom am Cycloalkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine C_3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine durch eine Arylgruppe oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte geradket tige C_3-5-Alkylenbrücke, wobei eine Methylengruppe in der Al kylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-C_1-4-Alkylimino-, N-Benzylimi no-, N-Formylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, C_1-4-Alkylcar bonylimino-, C_1-4-Alkoxycarbonylimino- oder C_1-4-Alkylsul fonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imi dazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R₄ monosubstituiert, durch R₅ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₄ monosubstituiert und zusätzlich durch R₅ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, und
R₄ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino carbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4- alkylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-C_1-4-alkyl carbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C_1-4-Alkylsulfonyl amino-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-C_1-4-alkylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenyl- C_1-4-alkylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-C_1-4-alkylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenyl- C_1-4-alkylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C_1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-C_1-4-alkyl aminosulfonylgruppe und
R₅ eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₅, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebun den sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato men, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendi oxygruppe darstellen können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

2. Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine 2-Naphthyl- oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ sub stituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder eine C_1-6- Alkylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein bis drei Chloratome oder eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, C_1-4-Alkoxycarbon yl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Ben zoylamino-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl] amino-, 2-(N-Acetylamino)ethylamino-, Morpholino-, 1-Pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, S,S-Dioxido-thiomorpho lino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-2-Al kylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazi nyl-, 4-C_1-2-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofur furanylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkoxy- oder C_5-6-Cycloalkoxygruppe,
eine C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-,
C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino- oder 2-Hydroxyethyl aminogruppe
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-pi perazinyl-, 4-C_1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, Tetra hydrofurfurylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe,
eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine Methylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine 3-Methoxycyclohexyl-, 4-Methoxy cyclohexylgruppe, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Hydroxycyclo hexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclo hexylmethylgruppe,
eine geradkettige C_2-4-Alkylgruppe, die jeweils endständig durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, C_1-2-Alkylami no-, Di-C_1-2-alkylamino-, Nitro-, Carboxy-, C_1-2-Alkoxy-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-C_1-2-alkyl aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R_d eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Ami no-, Nitro-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, C_1-2-Alkyl carbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-2-Alkylsul fonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe
eine C_3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine Phenylmethyl- oder C_3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)_3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino-, N-Methylimino- ,N-Benzylimino-, N-Benzyl oxycarbonylimino-, N-C_1-2-Alkylcarbonylimino-, N-C_1-2-Alk oxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Al kylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch minde stens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.

3. Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluor methoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Ethinyl- oder Nitro gruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Me thylgruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C_1-6-Alkyl gruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, C_1-2-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C_1-2-Alkoxy-, C_1-2-Alkylamino-, Di-C_1-2-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Morpholino- oder 4-Acetyl-1-pi perazinylgruppe substituiert ist,
eine Methylthiogruppe,
eine C_3-6-Cycloalkyl-, 4-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Methoxycyc lohexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe,
eine in 2-Stellung durch eine Acetylaminogruppe substituierte Ethylgruppe,
eine in 3-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Propylgruppe,
eine in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Butylgruppe,
R_d eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Methoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbo nyl-, Dimethylaminocarbonyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, C_1-2-Al kylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder Methyl sulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imi dazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine 2,2,2-Trifluorethyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Propargyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe,
eine Phenylmethyl- oder C_3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)_3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoffatom oder eine Imino-, N-Methylimino-, N-Benzyl imino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, N-Acetylimino-, N-Methoxy carbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßga be ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Meth oxygruppe substituiert sein können.

4. Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Hydroxy-, Amino-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Me thylgruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Chlormethyl-, Amino methyl-, Methylaminomethyl- oder Dimethylaminomethylgruppe,
eine (2-Hydroxyethyl)aminomethyl-, Methoxymethyl- oder Morpho linomethylgruppe,
eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Phenylmethylgruppe,
R_d eine C_1-4-Alkyl-, Allyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- oder Phenylmethylgruppe und
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- oder eine -(CH₂)₂-O-CH₂-Brücke mit der Maßgabe, daß das Sauerstoffatom der Brücke durch je zwei Kohlenstoffatome von den Stickstoffatomen des Imidazolteils getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

5. 1-Methyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]china zolin und dessen Salze.

6. 1,2-Dimethyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g] chinazolin und dessen Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, der Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese), geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit tel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_c, R_d, R_e und R_f wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allge meinen FormelH-(R_aNR_b) (III)in der
R_a und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, umge setzt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei der vorstehend beschriebenen Umset zung verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.