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DE19805822A1 - 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE19805822A1
DE19805822A1 DE19805822A DE19805822A DE19805822A1 DE 19805822 A1 DE19805822 A1 DE 19805822A1 DE 19805822 A DE19805822 A DE 19805822A DE 19805822 A DE19805822 A DE 19805822A DE 19805822 A1 DE19805822 A1 DE 19805822A1
Authority
DE
Germany
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methyl
compounds
formula
acetyl
hydrogen
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Granted
Application number
DE19805822A
Other languages
English (en)
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DE19805822B4 (de
Inventor
Daniel Jasserand
Ulf Preuschoff
Christian Eeckhout
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals GmbH filed Critical Solvay Pharmaceuticals GmbH
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Priority to ARP990100149A priority patent/AR014320A1/es
Priority to CA002260315A priority patent/CA2260315C/en
Priority to IL12823899A priority patent/IL128238A/en
Priority to TW088101211A priority patent/TW579379B/zh
Priority to ZA9900678A priority patent/ZA99678B/xx
Priority to KR1019990003207A priority patent/KR100584017B1/ko
Priority to SK150-99A priority patent/SK285313B6/sk
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Priority to AT99101675T priority patent/ATE486083T1/de
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-Didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-α-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-3- amino-β-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl-11- acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridec-8-en-1-on-Verbindungen mit Motilin-agonistischen Eigenschaften und deren Säureaddi­ tionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeuti­ sche Zubereitungen und Verfahren zur Herstellung dieser Ver­ bindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ring­ verengte N-Desmethyl-N-isopropyl-Derivate des Erythromycin A mit modifizierter Seitenkette dar.
Das Antibiotikum Erythromycin A besitzt bekanntermaßen neben seinen antibiotischen Wirkungen auch für Antibiotika unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen, unter anderem eine starke Vermehrung der Kontraktionsaktivität im Magen- Darm-Bereich mit Magen- und Darmkrämpfen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe.
Es hat mehrere Versuche gegeben, das Erythromycin A so abzuwandeln, daß Derivate erhalten werden, in denen die anti­ biotische Wirkung praktisch nicht mehr vorhanden ist, jedoch eine die Motilität des gastrointestinalen Traktes beeinflus­ sende Wirkung erhalten ist. Aus dem europäischen Patent Nr. 0 550 895 sind ringverengte N-Desmethyl-N-isopropyl-erythro­ mycin-A-Derivate mit gastrointestinal wirksamen Motilin-ago­ nistischen Eigenschaften bekannt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue oral wirksame ringverengte Derivate des Erythromycin A ohne Antibiotikawirkung und mit die Motilität des gastrointe­ stinalen Traktes günstig beeinflussenden Eigenschaften mit einem verbessertem Wirkprofil zu entwickeln.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen ringverengten, N-Desmethyl-N-isopropyl-derivate des Erythromycin A, deren Sei­ tenkette in 11-Position des cyclischen Grundgerüstes durch Oxidation modifiziert wurde, selektive Motilin-agonistische Eigenschaften aufweisen und die Motilität des gastrointesti­ nalen Traktes in günstiger Weise stimulieren und den Tonus des unteren Oesophagus Sphincter und den Tonus des Magens verstärkende Wirkungen zeigen. Aufgrund ihres Wirkungsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen zur Behandlung von Motilitätsstörungen im gastrointestinalen Trakt und zeichnen sich dabei durch eine gute Verträglichkeit und gute orale Wirksamkeit aus.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-Pentamethyl-11-acetyl- 12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridec-8-en-1-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R2 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl bedeutet
und deren stabile und physiologisch verträgliche Säureaddi­ tionssalze.
Sofern in Verbindungen der Formel I die Substituenten niederes Alkyl bedeuten oder enthalten, kann dieses verzweigt oder unverzweigt sein und 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen.
Als günstig erweisen sich insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin R1 Methyl bedeutet.
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff. Sofern R2 niederes Alkanoyl bedeutet, ist Acetyl bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man auf an sich bekannte Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R1 und R2 obige Bedeutungen besitzen, die 2',3'-Dihy­ droxypent-2'-yl-Seitenkette in 11-Position des cyclischen Grundgerüstes durch oxidative Glykolspaltung in eine Acetyl- Seitenkette überführt und gewünschtenfalls in die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, einen Methylrest R1 einführt oder in der erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 Methyl bedeutet, den Methylrest R1 abspal­ tet und gewünschtenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre stabilen Säureadditionssalze überführt oder die Säuread­ ditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I über­ führt.
Die oxidative Glykolspaltung der 2',3'-Dihydroxypent-2'- yl-Seitenkette in 11-Position des cyclischen Grundgerüstes von Verbindungen der Formel II kann mit geeigneten Oxida­ tionsmitteln wie Bleitetraacetat in hierfür geeigneten Lö­ sungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich unpolare oder schwachpolare Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwi­ schen 0°C und 40°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, ausge­ führt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1 Was­ serstoff bedeutet, können gewünschtenfalls nachträglich in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden N-Methyl-Verbin­ dungen alkyliert werden. Die Alkylierung kann auf an sich be­ kannte Weise durch Umsetzen mit einem Methylhalogenid oder als reduktive Alkylierung durch Umsetzen mit Formaldehyd un­ ter reduzierenden Bedingungen erfolgen und kann beispielswei­ se in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise einer komplexen Borhydridverbindung wie Natriumcyanoborhydrid, Na­ triumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann die Alkylierung auch durch Um­ setzen mit einem Methylhalogenid, insbesondere Methyljodid oder einem Methylsulfonsäureester erfolgen. Zweckmäßigerweise wird die Alkylierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Für die re­ duktive Alkylierung eignen sich als Lösungsmittel cyclische Ether wie Tetrahydrofuran (= THF) oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch niedere Alkohole. Die Alkylierung kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels erfolgen. Bei der Alkylie­ rung mit einem Methylderivat, beispielsweise einem Methylha­ logenid wie Methyljodid, wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat oder einem tertiären organischen Amin gearbeitet.
Aus den Verbindungen der Formel I, worin R1 Methyl be­ deutet, kann der Methylrest R1 gewünschtenfalls nachträglich abgespalten werden. Die Demethylierung kann auf an sich be­ kannte Weise durch Behandeln der Verbindung mit einem Halo­ gen, insbesondere Jod und/oder Brom, in einem inerten Lö­ sungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base erfolgen. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalimetallalkoholate, Al­ kalimetallhydroxide und Alkalimetallsalze von schwachen orga­ nischen Säuren.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekann­ te Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt wer­ den. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese können gewünschten­ falls in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Säu­ readditionssalze überführt werden. Zur Vermeidung von Hydro­ lysenebenreaktionen ist es zweckmäßig, zur Salzbildung nur äquivalente Mengen Säuren zu verwenden.
Als pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich beispielsweise deren Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Kohlensäure, Halogen­ wasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Milch­ säure, Weinsäure oder Essigsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R2 Wasser­ stoff bedeutet, sind aus der EP-B 0 550 895 bekannt und kön­ nen nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R2 niede­ res Alkanoyl bedeutet, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III,
R3-COOH III
worin R3 niederes Alkyl bedeutet, oder reaktionsfähigen Deri­ vaten dieser Säuren, auf an sich bekannte Weise umsetzt.
Als reaktionsfähige Derivate von Säuren der Formel III kommen insbesondere gegebenenfalls gemischte Säureanhydride und Säurehalogenide in Frage. So können beispielsweise Säu­ rechloride oder Säurebromide der Säuren der Formel III oder gemischte Ester der Säuren der Formel III mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise mit gegebenenfalls durch Halogen substituierten Niederalkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder mit aromatischen Sulfon­ säuren wie z. B. Benzolsulfonsäuren oder mit durch niederes Alkyl oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäuren oder Brombenzolsulfonsäuren, eingesetzt werden. Die Umsetzung kann als Acylierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich Diniederalkylketone, beispielsweise Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder cyclische Ether wie THF oder Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Acylierung kann zweckmäßig, insbesondere wenn als Acylierungsmittel ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid der Säuren der Formel III mit einer Sulfonsäure verwendet wird, in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchge­ führt werden. Als säurebindende Mittel eignen sich beispiels­ weise anorganische Basen wie Alkalimetallcarbonate, bei­ spielsweise Kaliumcarbonat, oder in dem Reaktionsgemisch lös­ liche organische Basen wie tertiäre Stickstoffbasen, bei­ spielsweise tert.-Niederalkylamine und Pyridine wie z. B. Triethylamin, Tripropylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-Diethylaminopyridin oder 4-Pyrroli­ dinopyridin.
Gewünschtenfalls kann in eine erhaltene Verbindung der Formel II, worin R1 Wasserstoff bedeutet, ein Methylrest R1 eingeführt oder in einer erhaltenen Verbindung der Formel II, worin R1 Methyl bedeutet, der Methylrest R1 abgespalten wer­ den. Derartige Methylierungen oder Demethylierungen können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise unter den für die Einführung oder Abspaltung einer Methylgruppe in den Verbin­ dungen der Formel I beschriebenen Bedingungen erfolgen.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiolo­ gisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere die Motilität des gastrointestinalen Traktes stimulierende Motilin-agoni­ stische Eigenschaften. Dabei zeichnen sie sich durch ein gün­ stiges Wirkprofil mit guter oraler Wirksamkeit aus. Sie sind frei von antibiotischen Wirkungen und besitzen eine hohe se­ lektive Affinität zu Motilin-Rezeptoren, während sie in Moti­ lin-agonistisch wirksamen Dosisbereichen keine praktisch re­ levante Affinität zu anderen Rezeptoren im gastrointestinalen Trakt wie Adrenalin-, Acetylcholin-, Histamin-, Dopamin- oder Serotonin-Rezeptoren zeigen. Die Verbindungen weisen eine überraschend gute Leberverträglichkeit auf, welche sie für Anwendungen über längere Zeiträume hin geeignet macht.
Um eine geregelte Verdauung der eingenommenen Nahrung zu gewährleisten, wirken im gesunden Zustand das autonome Ner­ vensystem und Hormone des gastrointestinalen Traktes zusam­ men, um eine geregelte Kontraktionstätigkeit des gastrointe­ stinalen Traktes nicht nur direkt nach Nahrungsaufnahme, son­ dern auch bei leerem gastrointestinalen Trakt zu erzeugen. Motilin ist ein bekanntes gastrointestinales Peptidhormon, welches die Motilität des gastrointestinalen Traktes stimu­ liert und eine koordinierte Motilität im gesamten gastroin­ testinalen Trakt im nüchternen Zustand sowie nach Nahrungs­ aufnahme induziert.
Die Verbindungen der Formel I zeigen Motilin-artige phy­ siologische Wirkungen, indem sie als Agonisten für Motilinre­ zeptoren wirksam werden. So zeigen die Verbindungen der For­ mel I ausgeprägte stimulierende Wirkungen im Magen-Darm-Be­ reich und am unteren Speiseröhrensphincter. Sie bewirken ins­ besondere eine Beschleunigung der Magenentleerung, eine Erhö­ hung des Magentonus und eine langanhaltende Erhöhung des Ruhe-Tonus des Oesophagus Sphincter. Aufgrund ihres Motilin- artigen Wirkungsprofils eignen sich die Substanzen zur Be­ handlung von Krankheitszuständen, welche mit Motilitätsstö­ rungen im gastrointestinalen Trakt und/oder Rückfluß von Speisebrei aus dem Magen in die Speiseröhre verbunden sind. So sind die Verbindungen der Formel I z. B. indiziert bei Gastroparesis verschiedensten Ursprungs, Störungen des Magen­ tonus, Störungen der Magenentleerung und gastroösophagalem Rückfluß, Dyspepsie und postoperativen Motilitätsstörungen.
Die gastrointestinal wirksamen Eigenschaften der Verbin­ dungen der Formel I lassen sich in pharmakologischen Stan­ dardtestmethoden in vitro und in vivo nachweisen.
Beschreibung der Testmethoden 1. Bestimmung des Bindungsvermögens der Testsubstanzen an Motilin-Rezeptoren
Die Affinität der Verbindungen der Formel I an Motilin- Rezeptoren wird in vitro an einer Fraktion eines Gewebehomo­ genats aus dem Kaninchenantrum gemessen. Bestimmt wird die Verdrängung von radioaktiv markiertem jodiertem Motilin aus der Motilin-Rezeptor-Bindung durch die Testsubstanzen.
Die Rezeptor-Bindungsstudien werden nach einer Modifika­ tion der Methode von Borman et al. (Regulatory Peptides 15 (1986), 143-153) durchgeführt. Zur Herstellung des 125Jod- markierten Motilins wird Motilin auf an sich bekannte Weise, z. B. analog der von Bloom et al. (Scand. J. Gastroenterol. 11 (1976) 47-52) beschriebenen Methode enzymatisch unter Verwendung von Lactoperoxidase jodiert.
Zur Gewinnung der in dem Test verwendeten Gewebehomo­ genatfraktion aus dem Kaninchenantrum wird das von Schleim­ häuten befreite Antrum zerkleinert und im 10-fachen Volumen einer kalten Homogenisierungspufferlösung (50 mM Tris-HCl- Puffer, 250 mM Sucrose, 25 mM KCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4) mit Zusatz von Inhibitoren (1 mM Jodacetamid, 1 µM Pepstatin, 0,1 mM Methylsulfonylfluorid, 0,1 g/l Trypsininhibitor, 0,25 g/l Bacitracin) mit einem Homogenisator 15 sec. bei 1500 Umdrehungen pro Minute homogenisiert. Das Homogenisat wird dann 15 Minuten lang bei 1000 g zentrifugiert, der er­ haltene Rückstand wird viermal mit Homogenisierungspufferlö­ sung gewaschen und schließlich in 0,9%iger Natriumchloridlö­ sung (in einem der 5-fachen Gewichtsmenge des Antrums ent­ sprechendem Volumen) resuspendiert. Die so erhaltene Gewebe­ fraktion, welche als "rohe Membranzubereitung" bezeichnet wird, wird für den Test eingesetzt.
Für den Bindungsversuch werden 200 µl der rohen Membran­ fraktion (0,5-1 mg Protein) in 400 µl einer Pufferlösung A (50 mM Tris-HCl-Puffer, 1,5% Rinderserumalbumin (= Bovine Serum Albumin, BSA), 10 mM MgCl2, pH 8,0) mit 100 µl jodier­ tem Motilin in Pufferlösung B (10 mM Tris-HCl-Puffer, 1% BSA, pH 8) verdünnt (Endkonzentration 50 pM) 60 min. bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 3,2 ml kalter Pufferlösung B gestoppt und gebundenes und nichtgebun­ denes Motilin werden durch Zentrifugieren (1000 g, 15 Minu­ ten) voneinander getrennt. Der nach dem Zentrifugieren als Pellet erhaltene Rückstand wird mit Pufferlösung B gewaschen und in einem Gamma-Zähler ausgezählt. Die Verdrängungsstudien werden durch Zugabe steigender Mengen der zu testenden Sub­ stanz in das Inkubationsmedium durchgeführt. Als Testsub­ stanzlösungen werden wäßrige Lösungen eingesetzt, welche durch geeignete Verdünnung von 60 × 10-4-molaren wäßrigen Stammlösungen hergestellt werden. In Wasser schwer lösliche Testsubstanzen werden zunächst in 60%igem Ethanol gelöst und diese Lösung wird mit soviel Wasser verdünnt, daß in der zu testenden Lösung die Ethanolkonzentration 1,6 Vol.-% nicht übersteigt. Aus den erhaltenen Meßdaten wird als IC50 der je­ weiligen Testsubstanz diejenige Konzentration bestimmt, wel­ che eine 50%ige Hemmung der spezifischen Bindung des jodier­ ten Motilin an die Motilin-Rezeptoren bewirkt. Aus dieser wird der entsprechende pIC50-Wert berechnet. Nach der vorste­ henden Methode wurden für die Substanzen der Beispiele 1 und 2 die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebenen pIC50-Werte bestimmt. Die angegebenen Beispielsnummern beziehen sich auf die nachfolgend beschriebenen Herstellungsbeispiele.
Tabelle 1
Beispiel Nr.
pIC50
1 8,01
2 7,75
2. In-vivo-Bestimmung des Einflusses der Substanzen auf den Magentonus
Der Magentonus spielt eine wichtige Rolle bei der Magen­ entleerung. Ein erhöhter Magentonus trägt zu einer beschleu­ nigten Magenentleerung bei.
Der Einfluß von Substanzen auf den Magentonus wird an Beagle-Hunden mit Hilfe eines Barostaten bestimmt, welcher mit einem Kunststoffbeutel im Magen des Hundes verbunden ist und die Messung von Volumen oder Druck im Magen des Hundes ermöglicht. Mit dem Barostaten wird das Magenvolumen bei kon­ stantem Druck im Magen oder der Magendruck bei konstantem Vo­ lumen im Magen bestimmt. Bei Erhöhung des Magentonus stellt man bei einem bestimmten Druck ein verringertes Magenvolumen fest und einen erhöhten Druck bei einem bestimmten Volumen.
In dem zur Untersuchung der durch die Substanzen bewirkten Erhöhung des Magentonus verwendeten Testmodell wird die durch die Substanzen verursachte Magenvolumenänderung bei konstan­ tem Druck gemessen. Der Magen der Versuchstiere wird durch Lipideinnahme relaxiert, d. h. der Magentonus sinkt, wodurch das Magenvolumen entsprechend zunimmt. Als Maß für die den Magentonus erhöhende Wirkung der Substanzen wird die nach Substanzeinnahme durch Wiederanstieg des Magentonus eintre­ tende Reduktion des durch Lipidgabe vergrößerten Magenvolu­ mens in % gemessen.
In der nachfolgenden Tabelle 2 ist die nach vorstehend angegebener Methode durch verschiedene Dosierungen der i.d.- applizierten Substanz des Beispiels 1 erzielbare Reduktion der durch Lipidgaben vergrößerten Magenvolumina wiedergege­ ben. Die Tabelle gibt in der Spalte "Kontrolle" die Magenvo­ lumina in ml vor Behandlungsbeginn, in der Spalte "Lipid" die nach Lipidgabe vergrößerten Magenvolumina und in der Spalte "Lipid + Beispielsubstanz" die bei Lipid- und Testsubstanz­ gabe gefundenen Magenvolumina wieder. Die angegebenen Volu­ men-Werte stellen aus mehreren Messungen gemittelte Werte dar. Zur Bestimmung eines angegebenen Volumen-Wertes werden unter den angegebenen Bedingungen (= "Kontrolle", "Lipid" oder "Lipid + Beispielsubstanz") die Magenvolumina von jeweils 6 Testtieren bei konstanten Drücken zwischen 2 mm und 14 mm Hg in Schritten von 2 mm Hg gemessen und die erhaltenen Meß­ werte für jedes Tier einzeln aufsummiert. Die erhaltenen Ein­ zelsummen pro Tier werden zusammengezählt und durch die An­ zahl der Testtiere geteilt. Die auf diese Weise gemittelten Magenvolumen-Summen über alle Testtiere sind in der Tabelle 2 als Volumen-Werte angegeben. In der untersten Spalte wird die erzielte Reduktion der Magenvolumenvergrößerung in %, bezogen auf die Gesamtvolumenvergrößerung des Magens, angegeben, wel­ che sich jeweils aus der Differenz der Magenvolumenwerte der Spalten "Kontrolle" und "Lipid" ergibt.
Tabelle 2
Aufgrund ihrer Wirkungen im gastrointestinalen Trakt sind die Verbindungen der Formel I in der Gastroenterologie als Arzneimittel für größere Säugetiere, insbesondere Men­ schen, zur Prophylaxe und Behandlung von Motilitätsstörungen des gastrointestinalen Traktes geeignet.
Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandes und der Applikationsform. Zum Beispiel werden par­ enterale Formulierungen im allgemeinen weniger Wirkstoff ent­ halten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applikationen an größeren Säugetieren, insbesondere Men­ schen, Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 100 mg pro Einzeldosis.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zube­ reitungen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen kön­ nen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden unter Verwendung üblicher fester Trägerstoffe, wie z. B. Milchzuc­ ker, Stärke oder Talkum oder flüssiger Verdünnungsmittel, wie z. B. Wasser, fetten Ölen oder flüssigen Paraffinen und unter Verwendung von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, bei­ spielsweise Tablettensprengmitteln, Lösungsvermittlern oder Konservierungsmitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, jedoch deren Umfang in keiner Weise beschränken.
Beispiel 1 (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R]-3-[(2,6-Didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-α-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-3- (N-methyl-N-isopropylamino)-β-D-xylohexopyranosyl)-oxy]- 2,4,6,8,10-pentamethyl-11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]­ tridec-8-en-1-on (Verbindung der Formel I, R1 = Methyl, R2 = Wasserstoff)
100 g [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2',3'-Dihydroxy­ pent-2'-yl)-3-[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo­ hexopyranosyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-3-(N-methyl-N-isopro­ pylamino)-β-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl- 12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridec-8-en-1-on (= Verbindung der Formel II, R1 = Methyl, R2 = Wasserstoff) wurden unter Stick­ stoffatmosphäre in 250 ml Toluol gelöst. Zu dieser Vorlage gab man 100,0 g Bleitetraacetat und rührte die entstandene Suspension 5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend wurde die Reaktionsmischung der Reihe nach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann so oft mit Wasser ge­ waschen, bis das Waschwasser neutral reagierte. Die organi­ sche Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter ver­ mindertem Druck eingedampft. Chromatographie des verbliebenen Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel: MTBE) lieferte 81,9 g der Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. = 198°-200°C, optischer Drehwert [α] 20|D = -24,6° (c = 1,0 in CH2Cl2).
Beispiel 2 (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-Didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-α-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-2-O- acetyl-3-(N-methyl-N-isopropylamino)-β-D-xylohexopyranosyl)- oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl-11-acetyl-12,13-dioxabicyclo­ [8.2.1]tridec-8-en-1-on (Verbindung der Formel I, R1 = Methyl, R2 = Acetyl)
  • A) 210,0 g der Ausgangsverbindung aus Beispiel 1 (= Verbin­ dung der Formel II, R1 = Methyl, R2 = Wasserstoff) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 2,4 l Aceton gelöst und mit 85,8 g Kaliumcarbonat versetzt. Zu dieser Vorlage wurden 63,4 g Essigsäureanhydrid hinzugefügt und die erhaltene Suspension wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur ge­ rührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 2400 g Eis und 1000 ml Wasser gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organischen Pha­ sen vereinigt und das überschüssige Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Umkristallisation des erhaltenen Roh­ produktes aus n-Pentan lieferte 200 g [2R(2'R,3'R),3S,4S,­ 5R,6R,10R,11R]-11-(2',3'-Dihydroxypent-2'-yl)-3-[(2,6- didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)- oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-2-O-acetyl-3-(N-methyl-N-isopro­ pylamino)-β-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,10-penta­ methyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridec-8-en-1-on (= Ver­ bindung der Formel II, R1 = Methyl, R2 = Acetyl), Fp. = 128°-130°C.
  • B) 10,1 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 9,1 g Bleitetraacetat umgesetzt. Man erhielt 6,0 g der Titelverbindung als wei­ ßen Feststoff, Fp. = 164°C optischer Drehwert [α] 20|D = -23,2° (c = 1,0 in CH2Cl2).
Beispiel I
(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[2,6-Didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-α-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-3- (N-methyl-N-isopropylamino)-β-D-xylohexopyranosyl)-oxy]- 2,4,6,8,10-pentamethyl-11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.l]­ tridec-8-en-1-on enthaltende Kapseln:
Man stellte den Wirkstoff enthaltende Kapseln unter Verwen­ dung der folgenden Hilfs- und Inhaltsstoffe pro Kapsel her:
(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[2,6-Didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-3-(N-methyl-N-isopropylamino)-β-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl-11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridec-8-en-1-on 20 mg
Maisstärke 60 mg
Milchzucker 301 mg
Essigsäureethylester (= EE) q.s.
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden un­ ter Zuhilfenahme von EE zu einer homogenen pastösen Mischung verarbeitet. Die Paste wurde zerkleinert und das entstehende Granulat wurde auf ein geeignetes Blech gebracht und zur Ent­ fernung des Lösungsmittels bei 45°C getrocknet. Das getrock­ nete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine gelei­ tet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:
Talkum 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Maisstärke 9 mg
und sodann in 400 mg fassende Kapseln (= Kapselgröße 0) abge­ füllt.

Claims (4)

1. (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-Pentamethyl-11- acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridec-8-en-1-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R2 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl bedeutet
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeu­ tet.
3. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharma­ zeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
4. Verfahren zur Herstellung von (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)- 2,4,6,8,10-Pentamethyl-11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8,2,1]­ tridec-8-en-1-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R2 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl bedeutet
und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allge­ meinen Formel II,
worin R1 und R2 obige Bedeutungen besitzen, die 2',3'-Dihy­ droxypent-2'-yl-Seitenkette in 11-Position des cyclischen Grundgerüstes durch oxidative Glykolspaltung in eine Acetyl- Seitenkette überführt
und gewünschtenfalls in die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, einen Methylrest R1 einführt oder in der erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 Methyl bedeutet, den Methylrest R1 abspaltet
und gewünschtenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre stabilen Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditions­ salze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.
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