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DE69320476T2 - Erythromycinderivate - Google Patents

Erythromycinderivate

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Publication number
DE69320476T2
DE69320476T2 DE69320476T DE69320476T DE69320476T2 DE 69320476 T2 DE69320476 T2 DE 69320476T2 DE 69320476 T DE69320476 T DE 69320476T DE 69320476 T DE69320476 T DE 69320476T DE 69320476 T2 DE69320476 T2 DE 69320476T2
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DE
Germany
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solution
chloroform
compound
solvent
distilled
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69320476T
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English (en)
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DE69320476D1 (en
Inventor
Hiroshi Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gotenba-Shi Shizuoka 412 Koga
Tsutomu Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gotenba-Shi Shizuoka 412 Sato
Hisanori Chugai Seiyaku K. K. Gotenba-Shi Shizuoka 412 Takanashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of DE69320476D1 publication Critical patent/DE69320476D1/de
Publication of DE69320476T2 publication Critical patent/DE69320476T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Erythromycinderivate und ihre Salze, welche stimulierend auf die Kontraktionsbeweglichkeit der Verdauungskanäle von Säugetieren wirken und somit nützlich als Stimulans für die Kontraktionsbeweglichkeit der Verdauungskanäle sind.
    • Beschreibung des Stands der Technik
  • Auf der Grundlage der Unterschiede ihrer Mechanismen sind prokinetische Wirkstoffe grob in 4 Gruppen klassifiziert: direkte cholinerge Arzneistoffe, wie Aclatoniumnapadisilat indirekte cholinerge Arzneistoffe, wie Cisaprid, Dopaminblocker, wie Domperidon und Opiatagonisten, wie Trimebutinmaleat, und sie werden allgemein als therapeutische Wirkstoffe für die Disfunktion der Enterokinese, insbesondere für Symptome von digestiven Organen wie, z. B., gastrointestinale Beschwerden, aufgrund von Hypokinese, verwendet. Jedoch haben diese Arzneistoffe nachteilige Wirkungen, wie extrapyramidale Symptome oder Stimulation der durch die Dopaminblockierungswirkung hervorgerufenen Prolactinfreisetzung. Zusätzlich ist es bekannt, daß die Wirkung dieser Arzneistoffe, die unterschiedlich zu derjenigen, von spontaner, physiologischer, durch den oberen Magen- Darm-Trakt zum unteren Magen-Darm-Trakt übertragenen Bewegung ist, oftmals zum Ausbruch von nachteiligen Wirkungen, wie Ausfluß, Erbrechen, und ähnlichem führt.
  • Andererseits ist Motilin als ein Magen-Darm-Hormon bekannt, das die Kontraktionsbeweglichkeit von Verdauungskanälen stimuliert, jedoch war seine Bereitstellung durch Extraktion natürlicher Quellen oder chemische Synthesen nicht befriedigend, und somit war eine Bereitstellung davon in großem Umfang schwierig sicherzustellen. Weiterhin ist Motilin ein aus 22 Aminosäuren bestehendes Peptid, sodaß die Entwicklung einer dies umfassenden oralen Verabreichung schwierig war.
  • In den letzten Jahren wurde herausgefunden, daß Erythromycin und seine Derivate eine mächtige Stimulationswirkung in Bezug auf die Kontraktionsbeweglichkeit von Verdauungskanälen hat, und EM-523, eines der Derivate, wurde als prokinetischer Wirkstoff entwickelt (Japanische Patentanmeldung Offenbarung SHO Nr. 60-218321, Japanische Patentanmeldung Offenbarung SHO Nr. 61-87625, Japanische Patentanmeldung Offenbarung SHO Nr. 63-99016, Japanische Patentanmeldung Offenbarung SHO Nr. 63-99092 und The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 251, Nr. 2, S. 707-712, 1989).
  • EM-523 ist jedoch in der Gegenwart einer Säure instabil, und es ist deshalb anzunehmen, daß seine Wirkung sich, aufgrund seiner Zersetzung durch Magensäure bei oraler Verabreichung verringert. Angesichts dieser Tatsachen haben wir, die Erfinder, eine Forschungsarbeit eingeleitet, um Erythromycinderivate zu finden, die säurebeständig und für orale Verabreichung geeignet sind, und als Ergebnis haben wir gefunden, daß die nichtdokumentierten, neuen, hierin beschriebenen Erythromycinderivate solche, vorstehend erwähnten Eigenschaften und Wirkungen haben und somit die, auf diesen Ergebnissen basierende, vorliegende Erfindung eventuell vervollständigen.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Diese ist, daß die vorliegende Erfindung die Verbindungen, dargestellt durch die folgende Formel (I), betrifft:
  • wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist,
  • R&sub2; und R&sub3; gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Acyloxyrest oder eine Aminogruppe darstellen, oder sie in Kombination =O oder einen =NOR&sub1;&sub0;-Rest darstellen, wobei R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt.
  • und Y einen -NR&sub5;R&sub6;- oder -N&spplus;R&sub7;R&sub8;R&sub9;X&supmin;Rest darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; gleich oder unterschiedlich sein können, und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder substituierten, niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Cycloalkyl oder 3- 7-gliedrigen Heterocyclorest, umfassend ein Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefelatom als Heteroatom, darstellen, und
  • X ein Anion darstellt, wobei R&sub5; und R&sub6; oder R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Azacycloalkylrest bilden können, beziehungsweise dessen Salze. In der ganzen Patentbeschreibung und den Ansprüchen bedeutet der Acylrest eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, t- Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonylgruppe, etc.; der Acyloxyrest bedeutet eine Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Pivaloyloxy-, Benzoyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, t- Butoxycarbonyloxy-, Benzyloxycarbonyloxygruppe, etc.; der niedere Alkylrest bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und schließt vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Neopentylgruppe, etc. ein; der niedere Alkenylrest bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und schließt vorzugsweise eine Vinyl-, Allyl-, n- Butenyl-, i-Butenyl und sec-Butenylgruppe ein; und der niedere Alkinylrest bedeutet einen geraden und verzweigten Alkinylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und schließt vorzugsweise eine Ethinyl-, Propargyl und Butinylgruppe, etc. ein.
  • Der Azacycloalkylrest bedeutet einen Cycloalkylrest, bei dem ein oder mehr Kohlenstoffatome durch Stickstoffatome ersetzt sind und schließt, z. B., eine Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Hexamethyleniminogruppe, etc. ein. Der Cycloalkylrest bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen und schließt vorzugsweise eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe, etc. ein. Beispiele des Heterocyclus der 3-7-gliedrigen Heterocycloreste, umfassend ein Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefelatom als Heteroatom, schließen z. B. eine Azidirin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Oxiran-, Oxetan-, Oxolan-, Tetrahydropyran-, Thiiran-, Thietan-, Thiolan-, Thiangruppe, etc. ein. Anschauliche Beispiele des Substituenten des substituierten oder unsubstituierten, niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Cycloalkylrests oder 3-7 gliedrigen Heterocyclorests, umfassend ein Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefelatom als Heteroatom schließen eine Hydroxy-, Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, einen Alkyloxy-, Mercapto-, Acyl-, Carbamoylrest, etc., ein und zusätzliche, anschauliche Beispiele des Substituenten an dem Cycloalkylrest oder dem 3-7-gliedrigen Fumarheterocyclorest, umfassend ein Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefelatom als Heteroatom, schließen einen Kohlenwasserstoffrest, wie einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Aryl-, Aralkylrest, und ähnliche, ein.
  • Das Anion schließt ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Carboxylat-, Sulfonation, etc., ein. Die zur Verwendung für die Bildung der Salze erhältliche Säure schließt eine anorganische Säure, wie Salz-, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure oder ähnliche, oder eine organische Säure, wie Essig-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Methansulfonsäure oder ähnliche, ein.
    • Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung (II) einer Oxidationsreaktion und, wenn nötig, weiter einer Alkylierung und einer Schutzgruppenabspaltung unterworfen werden.
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Y die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend festgelegt.
  • Das, zur Verwendung in der vorstehend erwähnten Oxidationsreaktion erhältliche Oxidationsmittel schließt ein metallisches Oxidationsmittel, wie Chromsäure, Manganoxid oder ähnliches, oder ein, eine organische Verbindung verwendendes Oxidationsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder ähnliches, ein. Die Alkylierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durch die Wirkung eines Alkylierungsmittels, wie Alkylhalogenid, Acrylsäurederivat, oder ähnlichem, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die zur Verwendung erhältliche Base schließt z. B. eine Metallbase, wie Natriumhydrid, Natriumalkoxid, Kaliumalkoxid, Alkyllithium, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, oder eine organische Base, wie Triethylamin, Trimethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, ein. Das zur Verwendung erhältliche inerte Lösungsmittel schließt Methanol, Ethanol, Propanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, und so weiter, ein. Der Alkylrest des Alkylhalogenids bedeutet eine Kohlenstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein und eine ungesättigte Bindung oder einen Substituenten, wie eine Hydroxyl-, Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyano-, Alkyloxy-, Mercapto-, Formylgruppe, oder ähnliches, umfassen kann, und als das Alkylhalogenid kann ein Chlorid, Bromid oder Iodid, umfassend einen wie vorstehend definierten Alkylrest verwendet werden, während Acrylsäure, ein Acrylsäureester, Acrylnitril, Acrolein oder ähnliches als das Acrylsäurederivat verwendet werden können.
  • Angesichts der, in den Experimenten belegten Fakten, daß die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung unter sauren Bedingungen in ihrer Wirksamkeit keine Verminderung erfahren, was im Fall von EM-523 anders ist, und eine gewaltige Enterokinese- Stimulationswirkung aufzeigen, sind die Verbindungen besonders als Stimulanten der Kontraktionsbeweglichkeit in Verdauungskanälen von Säugetieren nützlich.
  • Eine detailierte Erläuterung wird im folgenden unter Betrachtung der Herstellung der Verbindungen, gemäß der vorliegenden Erfindung, mit Bezug auf die Beispiele gegeben, auf welche die vorliegende Erfindung jedoch nicht in irgendeiner Weise begrenzt ist.
    • Beispiel 1
  • Einer Lösung eines Gemischs von 25 g 2'-O-Acetyl-4"-O-formyl-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 1) [Literatur: J. Tadanier, et. AL, Journal of Organic Chemistry, (1974) 2495], 24.6 ml Dimethylsulfoxid und 19.7 g Dicyclohexylcarbodümid in 400 ml Methylenchlorid wurde 18.4 g Pyridiniumtrifluoracetat unter Eiskühlung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, danach der unlösliche Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (30 : 1 : 0.1)], um 16.8 g (Ausbeute: 67%) 2'-O-Acetyl-4"-O-formyl-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 2) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 2
  • Einer Lösung der Verbindung 2 (15.8 g) in 300 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung und Rühren 1.20 g 60% Natriumhydrid und dann, nach 20 minütigem Rühren, 2.5 ml Methyliodid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, gefolgt von Zugabe einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Methanol gelöst, und der, über Nacht gerührten Lösung wurden 10 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (60 : 1 : 0.1)], um 7.4 g (Ausbeute: 51%) 12-O-Methyl-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 3) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung der Verbindung 3 (6.9 g) und 3.9 g Natriumacetat in 90 ml 80% MethanolIWasser wurde auf 50ºC erhitzt, und unter Rühren wurden der Lösung 3.6 g Iod zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt, während sein pH- Wert, durch Zugabe von einer entsprechenden Menge 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung, auf 8-9 gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde in 350 ml, 7 ml konz. wäßrige Ammoniaklösung enthaltendes Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (40 : 1 : 0.1)], um 5.21 g (Ausbeute: 77%) de(N-Methyl)-12-O-methyl-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 4) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 4
  • Einer Lösung aus Verbindung 4 (160 mg) in 5 ml Methanol wurden 290 mg Diisopropylethylamin und 1.4 g Ethyliodid zugesetzt, gefolgt von 20-stündigem Rühren bei 40ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (80 : 1 : 0.1)], um 105 mg (Ausbeute: 63%) Ethyl-nor-12-O-methyl-11-oxo- 8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 5) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 5
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (485 mg) in 10 ml Methanol wurden 877 mg Diisopropylethylamin und 4.62 g Isopropyliodid zugesetzt, gefolgt von 5-tägigem Rühren bei 60ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (100 : 1 : 0.1)], um 262 mg (Ausbeute: 50%) Isopropyl-nor-12-O-methyl-11- oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 6) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 6
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (250 mg) in 4 ml Methanol wurden 453 mg Diisopropylethylamin und 2.38 g 1-Iodpropan zugesetzt, gefolgt von 1-tägigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 170 mg (Ausbeute: 64%) Propyl-nor-12-O-methyl-11- oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 7) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 7
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (250 mg) in 4 ml Methanol wurden 59 mg Natriumhydrogencarbonat und 0.050 ml Allylbromid zugesetzt, gefolgt von Rühren bei 40ºC über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 156 mg (Ausbeute: 59%) Allyl-nor-12-O-methyl-11-oxo- 8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 8) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 8
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (250 mg) in 4 ml Methanol wurden 59 mg Natriumhydrogencarbonat und 0.034 ml Propargylbromid zugesetzt, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 105 mg (Ausbeute: 40%) Propargyl-nor-12-O-methyl-11- oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 9) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 9
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (250 mg) in 4 ml Methanol wurden 453 mg Diisopropylethylamin und 1.41 g 4-Brom-1-buten zugesetzt, gefolgt von 1-tägigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 152 mg (Ausbeute: 56%) 3-Butenyl-nor-12-O-methyl-11- oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 10) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 10
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (250 mg) in 4 ml Methanol wurden 453 mg Diisopropylethylamin und 1.75 g Bromethanol zugesetzt, gefolgt von 1-tägigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (80 : 1 : 0.1)], um 205 mg (Ausbeute: 77%) 2-Hydroxyethyl-nor-12-Omethyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 11) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 11
  • Eine Lösung der Verbindung 4 (270 mg) in 3 ml Acrylnitril wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (200 : 1 : 0.1)], um 189 mg (Ausbeute: 65%) 2-Cyanoethyl-nor-12- O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 12) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Beispiel 12
  • 75 ml trockenes Methanol wurde in einen Reaktor gegeben und die Luft darin wurde 20 Minuten lang mit Stickstoff entfernt. Dann wurden 161 mg metallisches Natrium der Lösung zugegeben und als das Natrium anfing, sich darin zu lösen, mit Eis gekühlt. Danach wurde Verbindung 4 (1.0 g) und dann 1.78 g Iod dem Gemisch zugegeben. Es wurde 4 Stunden in einer Stickstoffgasatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser, welchem 3.0 g Natriumthiosulfat und 2.5 ml konz. wäßrige Ammoniaklösung zugegeben wurde, gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 890 mg (Ausbeute: 90%) Bis-[de(N-methyl)]-12- O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 13) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 13
  • Einer Lösung der Verbindung 13 (700 mg) in 10 ml Methanol wurden 336 mg Natriumhydrogencarbonat und 3.1 g Ethyliodid zugesetzt, gefolgt von 6-stündigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (120 : 1 : 0.1)], um 74 mg (Ausbeute: 10%) Diethyl-dinor-12-O-methyl-11- oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 14) als weißes Pulver und 172 mg (Ausbeute: 24%) Ethyl-dinor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythomycin-A-6,9- Hemiketal (Verbindung 15) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 14
  • Einer Lösung der Verbindung 13 (995 mg) in 20 ml Methanol wurden 3.67 g Diisopropylethylamin und 1.72 g Allylbromid zugesetzt, gefolgt von 10-stündigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (200 : 1 : 0.1)], um 490 mg (Ausbeute: 44%) Diallyl-dinor-12-O-methyl-11- oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 16) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 15
  • Einer Lösung der Verbindung 13 (440 mg) in 10 ml Methanol wurden 158 mg Natriumhydrogencarbonat und 0.11 ml Allylbromid zugesetzt, gefolgt von 3-stündigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (100 : 1 : 0.1)], um 80 mg (Ausbeute: 17%) Allyl-dinor-12-O methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 17) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 16
  • Eine Lösung der Verbindung 6 (180 mg) und 98 mg Natriumacetat in 3 ml 80% Methanol/Wasser wurde auf 50ºC erhitzt und unter Rühren wurde der Lösung 91 mg Iod zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt, während der pH- Wert durch Zugabe einer entsprechenden Menge 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung auf 8- 9 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 ml wäßrige Ammoniaklösung enthaltendes Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (80 : 1 : 0.1)], um 70 mg (Ausbeute: 40%) Isopropyl-dinor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 18) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 17
  • Einer Lösung der Verbindung 3 (250 mg) in 3 ml Chloroform wurde 0.096 ml Methyliodid zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde Ether dem Rückstand zugesetzt, um einen Niederschlag zu ergeben, der abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, um 206 mg (Ausbeute: 69%) 12-O-Methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin- A-6,9-Hemiketal-methyliodid (Verbindung 19) als ein weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 18
  • Einer Lösung der Verbindung 3 (250 mg) in 3 ml Chloroform wurde 0.21 ml Propargylbromid zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde Ether dem Rückstand zugesetzt, um einen Niederschlag zu ergeben, der abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und dann durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (10 : 1 : 0.1)], um 198 mg (Ausbeute: 68%) 12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A- 6,9-Hemiketalpropargylbromid (Verbindung 20) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 19
  • Einer Lösung der Verbindung 3 (694 mg) in 10 ml Chloroform wurden unter Eiskühlung und Rühren 0.30 ml Pyridin und dann 0.30 ml Acetanhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 15 Minuten und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Zugabe einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformlösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 0.73 ml Dimethylsulfoxid und 588 mg Dicyclohexylcarbodümid gemischt und das Gemisch in 10 ml Methylenchlorid gelöst, gefolgt von Zugabe von 550 mg Pyridiniumfluoracetat zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung. Die Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der unlösliche Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (200 : 1 : 0.1)], um 428 mg (Ausbeute: 58%) 2'-O- Acetyl-12-O-methyl-4",11-dioxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 21) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 20
  • Eine Lösung der Verbindung 21 (383 mg) in 5 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde der erhaltene Rückstand durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (200 : 1 : 0.1)], um 294 mg (Ausbeute: 81%) 12-O-methyl-4",11-dioxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 22) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 21
  • Einer Lösung der Verbindung 2 (2.15 g) in 30 ml Methanol wurde 3 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, gefolgt von Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestiliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (70 : 1 : 0.1)], um 1.84 g (Ausbeute: 93%) 11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 23) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 22
  • Eine Lösung der Verbindung 23 (656 mg) und 377 mg Natriumacetat in 10 ml 80% MethanollWasser wurde auf 50ºC erhitzt und unter Rühren wurde der Lösung 350 mg Iod zugebgeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt, während der pH- Wert durch Zugabe einer entsprechenden Menge 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung auf 8- 9 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml, 3 ml wäßrige Ammoniaklösung enthaltendes Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (30 : 1 : 0.1)], um 428 mg (Ausbeute: 66%) de(N- Methyl)-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 24) als weißes Pulver zu erhalten. FAB-M5: m/z 701 (MH&spplus;).
  • Einer Lösung der Verbindung 24 (205 mg) in 5 ml Methanol wurden 378 mg Diisopropylethylamin und 1.83 g Ethyliodid zugesetzt, gefolgt von 20-stündigem Rühren bei 40ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (60 : 1 : 0.1)], um 139 mg (Ausbeute: 65%) Ethyl-nor-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 25) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 23
  • Einer Lösung der Verbindung 24 (428 mg) in 7 ml Methanol wurden 790 mg Diisopropylethylamin und 4.16 g Isopropyliodid zugesetzt, gefolgt von 5-tägigem Rühren bei 60ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (100 : 1 : 0.1)J, um 290 mg (Ausbeute: 64%) Isopropyl-nor-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 26) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 24
  • Einer Lösung der Verbindung 23 (383 mg) in 4 ml Chloroform wurden 0.34 ml Propagylbromid zugesetzt, und das Gemisch 5 Tage bei 60ºC gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde Ether dem Rückstand zugesetzt, um einen Niederschlag zu ergeben, der abfltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (10 : 1 : 0.1)], um 251 mg (Ausbeute: 56%) 11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketalpropargylbromid (Verbindung 27) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 25
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (300 mg) in 5 ml Methanol wurden 597 mg Diisopropylethylamin und 456 mg 3-Chlor-1-buten zugesetzt, gefolgt von 40-stündigem Rühren bei 60ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (200 : 1 : 0.1)], um 81 mg (Ausbeute: 25%) 2-(3-Butenyl)-nor-12-O-methyl- 11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 28) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 26
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (300 mg) in S ml Acetonitril wurden 543 mg Diisopropylethylamin und 423 mg 2-(1,3-Difluorpropyl)trifluormethansulfonat zugesetzt, gefolgt von 30-minütigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (250 : 1 : 0.1)], um 167 mg (Ausbeute: 50%) 2-(1,3- difluorpropyl)-nor-12-O-methyl-11-oxoxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6, 9-Hemiketal (Verbindung 29) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 27
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (200 mg) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 362 ml Diisopropylethylamin, 1.0 g 1-Brom-2-fluorethan und 420 mg Natriumiodid zugesetzt, gefolgt von 11-stündigem Rühren bei 80ºC. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (250 : 1 : 0.1)], um 133 mg (Ausbeute: 63%) 2-fluorethyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 30) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 28
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (250 mg) in 4 ml Methanol wurden 0.11 ml Cyclobutanon und 53 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 192 mg (Ausbeute: 71%) Cyclobutyl-nor-12-Omethyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 31) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 29
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (350 mg) in 6 ml Methanol wurden 0.19 ml Cyclopentanon und 74 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von 1-tägigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 250 mg (Ausbeute: 65%) Cyclopentyl-nor-12-Omethyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 32) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 30
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (278 mg) in 6 ml Methanol wurden 144 mg Tetrahydrofuran-3-on und 59 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 177 mg (Ausbeute: 58%) 3-Tetrahydrofuranylnor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 33) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 31
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (200 mg) in 5 ml Methanol wurden 246 mg Tetrahydrothiophen-3-on und 84 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von 2- tägigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (230 : 1 : 0.1)], um 146 mg (Ausbeute: 65%) 3- Tetrahydrothiophenyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8, 9-anhydro erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 34) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 32
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (478 mg) in 10 ml Methanol wurden 682 mg 1- Benzhydrylazetidin-3-on und 101 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicage1-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (250 : 1 : 0.1)], um 667 mg (quantitative Ausbeute) 3-(1- Benzhydryazetylidinyl)-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 35) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 33
  • Einer Lösung der Verbindung 35 (235 mg) in 6 ml Essigsäure wurden 50 mg Pearlman's Katalysator zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht unter Wasserstoffgasatmosphäre. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt wurde, wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (10 : 1 : 0.1)], um 87 mg (Ausbeute: 41%) 3-Azetidinyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 36) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 34
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (250 mg) in 5 ml Methanol wurden 200 mg 3- Oxetanon und 53 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von 2.5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 120 mg (Ausbeute: 44%) 3-Oxetanyl-nor-12-Omethyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 37) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 35
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (205 mg) in 5 ml Acetonitril wurden 297 mg Diisopropylethylamin und 650 mg 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat zugesetzt, gefolgt von Rühren bei 50ºC über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (200 : 1 : 0.1)], um 132 mg (Ausbeute: 57%) 2,2,2- Trifluorethyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 38) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 36
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (300 mg) in 7 ml Methanol wurden 543 mg Diisopropylethylamin und 3.09 g 2-Iodbutan zugesetzt, gefolgt von 4-tägigem Rühren bei 60ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 63 mg (Ausbeute: 20%) 2-Butyl-nor-12-O-methyl-11-oxo- 8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 39) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 37
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (200 mg) in 4 ml Methanol wurden 0.26 ml Pivalaldehyd und 84 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von 40-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (200 : 1 : 0.1)], um 128 mg (Ausbeute: 58%) 2,2-Dimethylpropylnor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 40) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 38
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (250 mg) in 6 ml Acetonitril wurden 452 mg Diisopropylethylamin und 2.84 g N-(2-Bromethyl)phthalimid zugesetzt, gefolgt von 1- tägigem Rühren bei 60ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (100 : 1 : 0.1)], um 190 mg (Ausbeute: 61%) 2-(N- Phthalimidyl)ethyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 41) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Einer Lösung der Verbindung 41 (190 mg) in 3 ml Methanol wurde 1 ml 40% Methylamin-Methanollösung zugesetzt, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (15 : 1 : 0.1)], um 114 mg (Ausbeute: 70%) 2-aminoethyl-nor-12-Omethyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 42) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 39
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (200 mg) in 5 ml Acetonitril wurden 362 mg Diisopropylethylamin und 777 mg α-Chloraceton zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (60 : 1 : 0.1)], um 196 mg (Ausbeute: 91%) 2-Oxopropyl-nor-12-Omethyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 43) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 40
  • Einer Lösung der Verbindung 43 (175 mg) in 3 ml Methanol wurden 30 mg Natriumcyanoborhydrid unter Eiskühlung zugesetzt, gefolgt von 7-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (70 : 1 : 0.1)], um 132 mg (Ausbeute: 75%) 2-Hydroxypropyl-nor- 12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 44) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 41
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (191 mg) in einem Gemisch aus 4 ml Acetonitril und 4 ml Methanol wurden 346 mg Diisopropylethylamin und 750 mg 2-Chloracetamid zugesetzt, gefolgt von Rühren bei 50ºC über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (60 : 1 : 0.1)], um 141 mg (Ausbeute: 68%) 2- Acetamidyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 45) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 42
  • Einer Lösung der Verbindung 4 (605 mg) in 6 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1.09 g Diisopropylethylamin und 3.48 g Isobutylbromid zugesetzt, gefolgt von 1-tägigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (300 : 1)], um 310 mg (Ausbeute: 47%) Isobutyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9- Hemiketal (Verbindung 46) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 43
  • Einer Lösung der Verbindung 13 (200 mg) in 7 ml Methanol wurden 384 mg α,α'- Difluoraceton und 180 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von 1-tägigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (250 : 1 : 0.1)), um 143 mg (Ausbeute: 64%) 2-(1,3-Difluorpropyl)- nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 47) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 44
  • Einer Lösung der Verbindung 13 (400 mg) in 10 ml Methanol wurden 492 mg 3- Pentanon und 108 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (75 : 1 : 0.1)], um 194 mg (Ausbeute: 44%) 3-Pentyl-dinor-12-Omethyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 48) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Einer Lösung der Verbindung 48 (194 mg) in 6 ml Acetonitril wurden 216 mg einer Formaldehydlösung und 40 mg Natriumcyanoborhydrid und ein Tropfen Essigsäure zugesetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (150 : 1 : 0.1)], um 154 mg (Ausbeute: 78%) 3-Pentyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 49) als weißes Pulver zu erhalten
    • Beispiel 45
  • Einer Lösung der Verbindung 13 (500 mg) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 461 mg Diisopropylethylamin und 2.4 g 1,5-Dibrompentan zugesetzt, gefolgt von Rühren bei 50ºC über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (300 : 1)], um 184 mg (Ausbeute: 33%) de(Dimethylamino)-3-piperidino-12-O-methyl-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 50) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 46
  • Einer Lösung der Verbindung 13 (400 mg) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 369 mg Diisopropylethylamin und 1.85 g 1,4-Dibrombutan zugesetzt, gefolgt von Rühren bei 50ºC über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wässrige Amminiaklösung (60 : 1 : 0.1)], um 124 mg (Ausbeute: 29%) de(Dimethylamino)-3'- pyrrolidino-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 51) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 47
  • Einer Lösung der Verbindung 22 (500 mg) in 10 ml Methanol wurden 531 mg Ammoniumacetat und 86 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, gefolgt von 1-tägigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (40 : 1 : 0.1)], um 123 mg (Ausbeute: 25%) 4"-Deoxy-4"amino-12- O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 52) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 48
  • Einer Lösung der Verbindung 22 (200 mg) in 10 ml Methanol wurden 96 mg Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt, gefolgt von 1-tägigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (40 : 1 : 0.1)], um 109 mg (Ausbeute: 53%) 4"-Deoxy-4"oximino-12-O-methyl-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 53) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 49
  • Einer Lösung der Verbindung 24 (4.90 g) in 80 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Eiskühlung 8.5 g Dimethylaminopyrridin und 8.0 ml Benzyloxycarbonylchlorid zugesetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren und von zusätzlichem, 19-stilndigen Rühren bei Raumtemperatur. Wasser wurde der Reaktionslösung zugesetzt, die dann mit Dichlormethan extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (70 : 1)], um 1.38 g (Ausbeute: 18%) N- Demethyl-2'-0,4"-0,3'-N-tris(benzyloxycarbonyl)-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9- Hemiketal (Verbindung 54) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Einer Lösung der Verbindung 54 (600 mg) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung 33 mg Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, und 0.085 ml Ethyliodid zugesetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der Reaktionslösung zugesetzt, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (100 : 1)], um 305 mg (Ausbeute: 53%) N-Demethyl-2'-0,4"-0,3'-N-tris(benzyloxycarbonyl)-12-O-ethyl- 11-oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 55) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Einer Lösung der Verbindung 55 (300 mg) in 8 ml Ethanol wurden 50 mg 10% Pd auf Kohlenstoff zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde 228 mg einer Formaldehydlösung dem Gemisch zugesetzt, das dann 6 Stunden unter Wasserstoffgasatmosphäre gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungs-lösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (40 : 1 : 0.1)], um 146 mg (Ausbeute: 74%) 12-O-Ethyl-11-oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 56) als weißes Pulver zu erhalten
    • Beispiel 50
  • Einer Lösung der Verbindung 54 (219 mg) in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung 12 mg Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, und 0.047 ml Benzylbromid zugesetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der Reaktionslösung zugesetzt, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan (1 : 2)], um 179 mg (Ausbeute: 75%) N-Demethyl-2'-0,4"-0,3'-N-tris(benzyloxycarbonyl)-12-O-benzyl-11- oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 57) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Einer Lösung der Verbindung 57 (175 mg) in 4 ml Ethanol wurde 27 mg 10% Pd auf Kohlenstoff zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde 71 mg Formaldehydlösung dem Gemisch zugesetzt, das dann 8 Stunden unter Wasserstoffgasatmosphäre gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungs-lösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (70 : 1 : 0.1)], um 121 mg (quantitative Ausbeute) 12-O-Benzyl-11-oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 58) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 51.
  • Einer Lösung der Verbindung 54 (264 mg) in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung 19 mg Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, und 0.070 ml n-Propyliodid zugesetzt, gefolgt von 2-stündigem Rühren. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der Reaktionslösung zugesetzt, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan (1 : 2)], um 133 mg (Ausbeute: 48%) N-Demethyl-2'-0,4"-0,3'-N-tris(benzyloxycarbonyl)-12-O-propyl-11- oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 58) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Einer Lösung der Verbindung 59 (133 mg) in 4 ml Ethanol wurde 20 mg 10% Pd auf Kohlenstoff zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde 96 mg Formaldehydlösung dem Gemisch zugesetzt, das dann 5 Stunden unter Wasserstoffgasatmosphäre gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungs-lösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (70 : 1 : 0.1)], um 80 mg (Ausbeute: 91%) 12-O-Propyl-11-oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 60) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 52
  • Einer Lösung der Verbindung 6 (10.5 g) in 70 ml Dichlormethan wurde 4.5 ml Pyridin und dann 2.6 ml Acetanhydrid zugesetzt, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Der Reaktionslösung wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (250 : 1)], um 8.5 g (Ausbeute: 76%) Isopropyl-nor-2'-O-acetyl-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 61) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 53
  • Einer Lösung der Verbindung 61 (8.5 g) in 70 ml Dichlormethan wurden 5.20 g Dimethylaminopyridin und 6.33 g 1,1'-Thiocarbonyldümidazol zugesetzt, gefolgt von 3- tägigem Rühren bei Raumtemperatur. Eine 3-ml-Portion konz. Ammoniaklösung wurde der Reaktionslösung zugesetzt, die dann 15 Minuten gerührt wurde. Danach wurde Dichlormethan der Lösung zugesetzt, die dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (400 : 1)], um 7.5 g (Ausbeute: 77%) Isopropyl-nor-2'-O-acetyl-4"-O-thiocarbonylimidazolyl-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 62) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Eine Lösung der Verbindung 62 (350 mg), 243 mg Triphenylzinnhydrid und 13 mg α,α'-Azobis(isobutyronitril) in 7 ml Toluol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der Reaktionslösung zugesetzt, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan (1 : 2)], um 156 mg (Ausbeute: 52%) Isopropyl-nor-2'-O-acetyl-4"- deoxy-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 63) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Einer Verbindung 63 (153 mg) wurde 3 ml Methanol und 0.5 ml Dichlormethan zum Lösen zugesetzt, und 0.3 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der Lösung zugesetzt, die dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Wasser wurde der Reaktionslösung zugesetzt, die dann mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (100 : 1 : 0.1)], um 129 mg (Ausbeute: 89%) Isopropyl-nor-4"- deoxy-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydro-erythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 64) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 54
  • Eine Lösung der Verbindung 64 (3.60 g) und 2.0 g Natriumacetat in 70 ml 80% Methanol/Wasser wurde auf 55ºC erhitzt und unter Rühren 1.85 mg Iod der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, während sein pH-Wert durch Zugabe einer entsprechenden Menge einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 8-9 gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml, 3 ml konz. wäßrige Ammoniaklösung, enthaltendes Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (15 : 1 : 0.1)], um 712 mg (Ausbeute: 21%) de(N- Methyl)-4"-deoxy-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 65) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Einer Lösung der Verbindung 65 (430 mg) in 10 ml Ethanol wurden 528 mg Formaldehydlösung, 0.070 ml Essigsäure und 90 mg 10% Pd auf Kohlenstoff zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur einen Tag unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert das Lösungsmittel abdestilliert und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung dem erhaltenen Rückstand zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfeiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform- Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (100 : 1 : 0.1)], um 327 mg (Ausbeute: 74%) 4"- Deoxy-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 66) als weißes Pulver zu erhalten.
  • Beispiel 55
  • Einer Lösung der Verbindung 65 (278 mg) in S ml Methanol wurden 0.56 ml Diisopropylethylamin und 0.19 ml Ethyliodid zugesetzt, gefolgt von 5-tägigem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen- Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz., wäßrige Ammoniaklösung (100 : 1 : 0.1)], um 149 mg (Ausbeute: 51%) Ethyl-nor-4"-deoxy- 12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 67) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 56
  • Einer Lösung der Verbindung 65 (591 mg) in 10 ml Methanol wurden 1.09 g Diisopropylethylamin und 6.23 g 2-Iodbutan zugesetzt, gefolgt von 4-tägigem Rühren bei 50ºC. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulen-Chromatographie gereinigt [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol (400 : 1)], um 261 mg (Ausbeute: 40%) 2-Butyl-nor-4"-deoxy-12-O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketal (Verbindung 68) als weißes Pulver zu erhalten.
    • Beispiel 57
  • Verbindung 6 (187 mg) und Fumarsäure (28.5 mg) wurden in 0.3 ml heißem Methanol gelöst, um eine Lösung zu ergeben. Isopropanol (1.0 ml) wurde der Lösung zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, damit sich Kristalle bilden konnten. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um Isopropyl-nor-12-0-methyl- 11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketalfumaratmonohydrat (Verbindung 69) als farblosen Belonit zu erhalten. M. p. 135-137ºC.
  • Elementaranalyse fur C&sub4;&sub2;H&sub7;&sub3;NO&sub1;&sub5;:
  • Berechnet (%): C 60.63, H 8.84, N 1.68
  • Gefunden (%): C 60.67, H 8.78, N 1.71
    • Beispiel 58
  • Verbindung 6 (100 mg) und Bernsteinsäure (15.6 mg) wurden in 0.3 ml heißem Methanol gelöst, um eine Lösung zu ergeben. Isopropanol (1.0 ml) wurde der Lösung zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, damit sich Kristalle bilden konnten. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um Isopropyl-nor- O-methyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-Hemiketalsuccinat (Verbindung 70) als farblosen Belonit zu erhalten. M. p. 115-121ºC.
  • Tabellen 1-1 und 1-2 fassen die verschiedenen physikalischen Werte der Verbindungen 2-70, welche durch die vorstehend beschriebenen Beispiele 1-58 erhalten wurden, zusammen, jedoch ausgenommen die Verbindungen 24, 41, 48, 54, 55, 57, 61-63 und 65. Tabelle 1-1 Tabelle 1-1 (Forts.) Tabelle 1-2 Tabelle 1-2 (Forts.) Tabelle 1-2 (Forts.2)
  • (a) Was die Verbindungen 69 und 70 betrifft, wurde CD&sub3;OD statt CDCL&sub3;, verwendet.
    • Testbeispiel 1
  • Ein Motilinrezeptor-Bindungs-Test wurde in der Weise, wie nachstehend beschrieben geführt [V. Bormans, et al., Regul. Peptides, (1986) 143].
  • Von einem getöteten Hasen wurde der Zwölffingerdarm entnommen, von dem die Schleimhaut von der Tunica muscularis abgelöst und dann in einer 50 mM Tris-Lösung (pH- Wert 7.4) homogenisiert wurde, um eine Proteinlösung herzustellen. 25 pM ¹ ² &sup5;I-markiertes Motilin (erworben von Ohtsuka Assay Laboratory) und die Proteinlösung wurden bei 25ºC 120 Minuten inkubiert, danach wurde die Radioaktivität des Proteins mit einem Röntgenstrahl-Zählgerät gemessen, wobei der Unterschied zwischen der beobachteten Radioaktivität im Fall der Nichtaddition des Motilin und im Fall der Addition eines Motilinüberschusses (1 · 10&supmin;&sup7; m) als die Spezifische Bindungskapazität definiert ist. Die Wirksamkeit der Beispiel wurde als IC&sub5;&sub0; (M) ausgedrückt, der Konzentration des jeweiligen Testarzneistoffs, die die spezifische Bindungskapazität auf 50% reduziert. Der Testarzneistoff wurde in einer DMSO-Lösung gelöst und der Proteinlösung zugesetzt (die End-DMSO- Konzentration: 1%). In Experimenten zur Erforschung der Säurebeständigkeit, wurde der Testarzneistoff in einer Salzsäurelösung (pH-Wert 2.5) gelöst, die dann bei Raumtemperatur 120 Minuten stehen gelassen wurde, bevor sie der Proteinlösung für die Experimente zugesetzt wurde.
  • Als Ergebnis betrug der IC&sub5;&sub0;-Wert (M) in der DMSO-Lösung 4.1 · 10&supmin;&sup9; für Verbindung 6, wobei der Wert für EM-523 2.6 · 10&supmin;&sup9; betrug, und somit wurde festgestellt, daß diese beiden Testarzneistoff denselben Wirkungsgrad besitzen. In der Salzsäure betrug der IC&sub5;&sub0;-Wert (M) von EM-523 2.6 · 10&supmin;&sup7;, eine Wirkungsverminderung um den Faktor 100 verglichen mit der DMSO-Lösung, während der IC&sub5;&sub0;-Wert (M) der Verbindung 6 9.1 · 10&supmin;&sup9; betrug, nur etwas unterschiedlich zu dem Wert in der DMSO-Lösung. Die vorhergehenden Fakten haben ergeben, daß Verbindung 6 weniger zersetzbar in einer Säure als EM-523 ist. Tabelle 2
    • Testbeispiel 2
  • Die Magen-Darm-Beweglichkeit des Hundes bei Bewußtsein wurde, gemäß dem vorher beschriebenden Verfahren gemessen [Itoh, Zen, Journal of the Smooth Muscle Research, (1976) 33]. Ungefähr 10 kg wiegende Beagle-Hunde wurden durch eine intravenöse Injektion (i. v.) von Pentobarbitalnatrium anesthesiert und die Bauchhöhle wurde unter keimfreien Bedingungen geöffnet. Extraluminale Kraftumwandler wurden in einer Weise, um die zirkuläre Muskelkontraktion zu messen auf die Serosa des gastralen Antrums (Magen), Zwölffingerdarms und Leerdarms genäht. Zusätzlich, wurde ein Silastic-Schlauch (French size 6.5, Dow Corning, Midland, MI, U. S. A.) in den Magen zur direkten Verabreichung der Testarzneistoffe gesetzt. Die Bleidrähte dieser Kraftumwandler und ein Silastic-Schlauch wurden aus der Bauchhöhle und durch eine Hautschnittöffnung zwischen den Schulterblättern hinausgeleitet. Nach der Operation wurden die Hunde in Einzel- Versuchskäfige gebracht und ihnen herkömmliches Hundefutter einmal am Tag gegeben.
  • Die Magen-Darm-Bewegungswirkung wurde, durch Verbindung der Bleidrähte des Kraftumwandlers mit den Verbindungskabeln des Verstärkers, auf einem thermischen Tintenschreiberrekorder aufgenommen (WR-3101, Graphtec, Tokyo, Japan). Ungefähr 2 Wochen nach der Operation konnte die Magen-Darm- Kontraktionswirkung in zwei Hauptmodelle der Wirkung aufgeteilt werden, dem interdigestiven und dem digestiven Status. Im interdigestiven Status, wurde ersichtlich, daß IWK (interdisgestive Wanderkonzentrationen) in regelmäßigen Intervallen von 100-120 Minuten im gastralen Antrum erscheinen und sie durch den Zwölffingerdarm und den Leerdarm mit konstanter Geschwindigkeit wandern. Bei allen Tieren unterbrach das Futter die regelmäßigen IWK- Modelle. Die Experimente wurden während einem interdigesiven Status durchgeführt. Der Testarzneistoff wurde direkt in den Magen durch einen in den Magen gesetzten Silastic- Schlauch mit einem Volumen von 3 ml 15 Minuten nach Beendigung des IWK im Antrum injiziert. Die Testarzneistoffe wurden in Ethanol gelöst und dann mit 0.9% physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
  • Um die Beweglichkeit quantitativ zu messen wurden die Signale des Antrums alle 100 ms an einen Personal Computer (PC-9801, NEC, Tokyo, Japan) übertragen. Die von den Kontraktionswellen und der Grundlinie, d. h. dem Amplitudenprodukt (elektrische Spannung) und der Zeit in Minuten während einer bestimmten, festgelegten Zeit, umgebenen Fläche, wurde berechnet, ausgedrückt in Flächenprozent, in der Annahme daß die Maximumkontraktion (Amplitude) der interdigestiven Wanderkonzentration 1 min dauerte, und als Bewegungsindex (MI) [Inatomi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1989) 707] verwendet. Der auf diese Weise berechnete MI, der im Antrum natürlicherweise auftrat, beträgt ungefähr 100-200. Deshalb wurde die, einen MI = 150 bereitzustellende erforderliche Testarzneistoffdosis als MI&sub1;&sub5;&sub0; definiert, welcher als der Index der Stimulierenden Wirkungen oder der Magen-Darm-Beweglichkeit verwendet wurde.
  • In den Magen verabreichte EM-523 und Verbindung 6 vergrößerte die gastrointestinale Kontraktionswirkung, und die MI&sub1;&sub5;&sub0;-Werte betrugen 14.6 pg/kg beziehungsweise 3.8 ug/kg. Verbindung 6 zeigte eine ungefähr 4 mal so starke Kontraktionswirkung im Antrum, wie EM-523.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Erythromycinderivate der vorliegenden Erfindung, die eine enterokinesestimulierende Wirkung besitzen, sind dadurch gekennzeichnet, daß sie einen merklich niedrigeren Zersetzungsgrad durch Säuren als die allgemein bekannten Erythromycinderivate im Stand der Technik unterlaufen. Somit werden die Erythromycinderivate der vorliegenden Erfindung, sogar bei oraler Verabreichung, durch Magensäure im Gegensatz zu den allgemein bekannten Erythromycinderivaten geringfügig zersetzt und weisen somit eine starke enterokinesestimulierende Wirkung auf.

Claims (4)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, der eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Benzoyloxycarbonylgruppe ist,
R&sub2; und R; gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgmppe, einen Acyloxyrest, der eine Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Pivaloyloxy-, Benzoyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, t-Butoxycarbonyloxy- oder Benzoyloxycarbonyloxygruppe ist, oder eine Aminogruppe darstellen, oder R&sub2; und R&sub3; in Kombination einen =O- oder =NOR&sub1;&sub0;-Rest darstellen, wobei R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt und
Y einen -NR&sub5;R&sub6;- oder -N&spplus;R&sub7;R&sub8;R&sub9;X&supmin;-Rest darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder substituierten geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten geraden oder verzweigten Niederalkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten geraden oder verzweigten Niederalkynylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Rest aus 3-7 Mitgliedern, umfassend ein Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefelatom als ein Heteroatom, darstellen und X ein Anion darstellt, wobei R&sub5; und R&sub6; bzw. R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Azacycloalkylrest erzeugen können, und Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die Isopropyl-nor-12-O-methyl-11-oxo-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-Hemiketal ist, und Salze davon.
3. Arzneimittel, das als einen Wirkstoff mindestens eine Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 umfaßt.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das die Kontraktionsbeweglichkeit des Verdauungskanals stimuliert.
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