DE69626040T2

DE69626040T2 - 3-deoxy-3-descladinosederivate von erythromycin a und b

Info

Publication number: DE69626040T2
Application number: DE69626040T
Authority: DE
Inventors: Sun Yat OR; T. Daniel CHU; L. Richard ELLIOTT; Daisy Pireh
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1995-11-08
Filing date: 1996-11-06
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2016-11-07
Also published as: IL123386A0; DE69626040D1; MX9803694A; ATE231878T1; JP2000501077A; ES2191778T3; CA2235681A1; PT874863E; AU714176B2; EP0874863A1; WO1997017357A1; EP0874863B1; AU1074497A; KR19990067333A; DK0874863T3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue halbsynthetische Makrolide, die eine antibakterielle Aktivität haben und die in der Behandlung und Vorbeugung von bakteriellen Entzündungen nützlich sind. Insbesondere betrifft die Erfindung 3-Deoxy-3-Descladinose-Derivate von Erythromycin A und B, Zusammensetzungen die solche Verbindungen enthalten und Verfahren für ihre Verwendung.
Hindergrund der Erfindung
Erythromycine A bis D, dargestellt durch die Formel (E)
sind gut bekannt und starke antibakterielle Mittel, die zur Behandlung und Vorbeugung von bakteriellen Entzündungen weit verwendet werden. Wie bei anderen antibakteriellen Mitteln, wurden bakterielle Stämme identifiziert, die resistent sind oder eine ungenügende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin haben. Deshalb besteht ein kontinuierlicher Bedarf, neue antibiotische Verbindungen zu erkennen, gegen welche noch keine Resistenz entwickelt wurde. Es sind auch neue Antibiotika erwünscht, die ein kleineres Potenzial haben, Resistenz entwickeln zu können. In Folge dessen haben zahlreiche Forscher chemische Derivate von Erythromycin hergestellt, um zu versuchen, Analoga zu erhalten, die veränderte oder erhöhte Profile der antibiotischen Aktivität besitzen.
Erythromycin Analoga, die Veränderungen an der C-3 oder C-6 Position haben, wurden in US Patent Nr. 5,403,923 offenbart, erteilt am 4. April 1995, Europäische Anmeldung EP 487 411 , veröffentlicht am 27. Mai 1992, französische Patent Nr. 2,697,524, erteilt am 6. Mai 1994, Europäische Anmeldung EO 596 802, veröffentlicht am 11. Mai 1994, PCT Anmeldung WO 93 21200, veröffentlicht am 28. Oktober 1993, US Patent Nr. 4,331,803, erteilt am 25. Mai 1982 und US Patent Nr. 5, 141, 926, erteilt am 25. August 1992.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Klasse von 3-Deoxy-3-Descladinose Derivate von Erythromycin A und B, die antibakterielle Aktivitäten besitzen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung offenbart neue Derivate des Erythromycin, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon, die eine Formel haben, die gewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus:

worin:
A Wasserstoff ist,
B ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy;
V ist Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe;
W ist Wasser; und X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) NR²R³, worin R² und R³ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylamino, Aryl-C₁-C₆-Alkyl oder Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, oder worin R² und R³ zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom, an welches sie angeheftet sind, um einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden; und
(b) NR⁹-(C=O)-R¹, worin R¹ wie oben beschrieben ist und R⁴ ist Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl; oder

²

⁵

(a) Wasserstoff,
(b) C₁-C₆-Alkyl,
(c) substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
(d) -(CH₂)_m-L-(CH₂)-M-CH₂-H, worin m = 1–6, n = 1–6, L und M beide Sauerstoff sind, L Sauerstoff und M abwesend ist, oder M Sauerstoff und L abwesend ist,
(e) -(CH₂)_m-L-Aryl-M-(CH₂)-H, worin m = 1–6, n = 1–6, L und M beide Sauerstoff sind, L Sauerstoff und M abwesend ist, oder M Sauerstoff und L abwesend ist, und
(f) -(CH₂)_m-L-(CH₂)_n-M-Aryl-H, worin m = 1–6, n = 1–6, L und M beide Sauerstoff sind, L Sauerstoff und M abwesend ist, oder M Sauerstoff und L abwesend ist;

⁶

⁷

⁸

(a) Wasserstoff,
(b) C₁-C₆-Alkyl,
(c) Aryl,
(d) Aryl-C₁-C₆-Alkyl,
(e) Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl,
(f) Cycloalkyl,
(g) Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl,
(h) -NH-R⁹, worin ,R⁹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(aa) C₁-C₆-Alkyl ,
(bb) Aryl-C₁-C₆-Alkyl,
(cc) Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl,
(dd) C₃-C₇-Cycloalkyl,
(ee) C₃-C,-Cycloalkyl-C₁-C₆-Rlkyl,
(ff) -CO-C₁-C₆-Alkyl,
(gg) -CO-Aryl, und
(hh) -CO-C₁-C₆-Alkyl-Aryl-; und
(i) -N=CH-R^l0, worin R¹⁰ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(aa) C₁-C₆-Alkyl ,
(bb) Aryl,
(cc) Aryl-C₁-C₆-Alkyl,
(dd) Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl,
(ee) C₃-C₇-Cycloalkyl, und
(ff) C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl.

Ein weiterer Aspekt der vorliegende Erfindung offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge der obigen Verbindungen in Zusammenhang mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung oder Vorbeugung von bakteriellen Entzündungen benutzt werden, bei Patienten, die eine solche Behandlung oder Vorbeugung brauchen, umfassend die Verabreichung am Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge von einer der obigen Verbindungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung schließt Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung ein.
Detaillierte Beschreibung der Erfindungsgebiet
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen eins bis sechs Kohlenstoffatome ent halten, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl oder auf einfache ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen drei und sechs Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Propenyl, n- Butenyl und n-Hexenyl.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Aminoradikal, an dem ein oder zwei C₁-C₆-Alkyl-Radikale, wie oben definiert, angeheftet sind, wie zum Beispiel Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Butylamino.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkylamino-C₁-C₆-Alkyl", wie hierin verwendet, beizeiht sich auf ein C₁-C₆-Alkyl-Radikal, an dem, durch Austausch eines Wasserstoffatoms, ein C₁-C₆-Alkylamino-Radikal, wie oben definiert, angeheftet ist.
Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein unsubstituiertes carbozyklisches aromatisches Radikal, einschleißlich, zum Beispiel Phenyl und 1- oder 2-Naphthyl.
Der Ausdruck "aprotisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das für die Proton-Aktivität relativ inert ist, d. h., es wirkt nicht als Proton-Donator. Beispiele schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Kohlenstoffwasserstoffe, wie Hexan und Toluen, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und ähnliche, heterozyklische Verbindungen, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon und Ether, wie Diethylether, bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind dem Fachmann bekannt und es ist selbstverständlich für den Fachmann, dass verschiedene Lösungsmittel oder Mischungen davon bevorzugt sind für besondere Verbindungen und Reaktionsbedingungen, anhängig von solchen Faktoren, wie zum Beispiel die Löslichkeit der Reagenzien, die Reaktivität der Reagenzien und die bevorzugte Temperaturbereiche. Weitere Erörterungen über aprotische Lösungsmittel können in organischen Chemielehrbüchern oder in speziellen Monographien gefunden werden, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purificantion, 4^th edition, edited by John A. Riddick, et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck "Aryl-C₁-C₆-Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C₁-C₆-Alkyl-Radikal, an dem, durch Austausch eines Wasserstoffatoms ein Aryl-Radikal, wie oben definiert, angeheftet ist.
Der Ausdruck "Heteroaryl," wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein zyklisches aromatisches Radikal, das zwischen fünf und zehn Ringatomen besitzt, von denen ein Ringatom ausgewählt ist aus S, O und N; null, eins oder zwei Ringatome sind zusätzliche Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoffe, wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküles verbunden ist durch irgendeines der Ringatome, wie zum Beispiel Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C₁-C₆-Alkyl-Radikal, an dem, durch Austausch eines Wasserstoffatoms, ein Heteroaryl-Radikal, wie oben definiert, angeheftet ist.
Der Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine leicht entfernbare Gruppe, die eine Hydroxygruppe vor unerwünschter Reaktion während der Syntheseschritte schützt und die selektiv entfernbar ist. Die Benutzung von Hydroxy-Schutzgruppen ist dem Fachmann bekannt zum Schutz der Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseschrittes und es sind viele solche Schutzgruppen bekannt, Vergleiche zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, zweite Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl; Acyl substituiert mit einer aromatischen Gruppe und ähnliches.
Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy", bezieht sich auf eine geschützte Hydroxygruppe mit einer Hydroxy-Schutzgruppe, wie oben definiert, einschließend zum Beispiel Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethylgruppen.
Der Ausdruck "substituiertes C₁-C₆-Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C₁-C₆-Alkyl-Radikal, wie oben definiert, in dem ein ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch ein Cl, Br, F, OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, wie unten definiert, ausgetauscht wurden, oder C₁-C₆-Alkylamino-C₁-C₆-Rlkyl Gruppe wie unten definiert.
Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Aryl-Radikal, an dem durch unabhängigen Austausch von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome, Cl, Br, F, OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Methoxymethylgruppen angeheftet sind.
Der Ausdruck "substituiertes Aryl-C₁-C₆-Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C₁-C₆-Alkyl-Radikal, an dem, durch Austausch eines Wasserstoffatoms ein substituiertes Aryl Radikal, wie oben definiert, angeheftet ist.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) oben, in denen A, B, V, W, X, Y und Z sind, wie oben definiert.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (II), in denen A, B, V, W und X sind, wie oben definiert.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III), in denen A, B, V, W, X und R⁸ sind, wie oben definiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III), in denen A, B, V, W, X und R⁸ sind, wie oben definiert und R⁸ ist -NH-R⁹, worin R⁹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(aa) C₁-C₆-Alkyl,
(bb) Aryl-C₁-C₆-Alkyl,
(cc) Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl,
(dd) C₃-C₇-Cycloalkyl,
(ee) C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl,
(ff) -CO-C₁-C₆-Alkyl,
(gg) -CO-Aryl, und
(hh) -CO-C₁-C₆-Alkyl-Aryl-.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in denen A Wasserstoff ist und Z ist -OH oder -O-R⁷.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung schließen folgendes ein:
Verbindung der Formel (I), worin : A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; Y = Z = -OH;
Verbindung der Formel (I), worin: A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = N-OH; Y = Z = -OH;
Verbindung der Formel (II), worin A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = O;
Verbindung der Formel (III), worin: A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-phenyl;
Verbindung der Formel (III), worin: A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -CH₂-CH₂-phenyl-4-O-phenyl;
Verbindung der Formel (I), worin: A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH₃; Y = Z = -OH;
Verbindung der Formel (I), worin: A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH₂-CH₃; Y = Z = -OH; und
Verbindung der Formel (I), worin : A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃; Y = Z = -OH;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH₂;
Verbindung der Formel (I), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; Y = Z = -OH;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -NH-CO-CH₃;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -N = CH-phenyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -NH₂ – CH₂-phenyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -CH₂-CH₂-CH_Z-phenyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CO-C₆H₅;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CO-CH₂-C₆H₅;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸NH-CO-CH₂CH₂C₆H₅;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CO-CH₂-CH₂-C₆H₅;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CO-CH₂-COOMe;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CO-CH₂-CH₂-(4-quinoyl);
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = N = CH-CH₃;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = N = CH-CH₂C₆H₅;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = N= CH-CH₂CH₂C₆H₅;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = N = CH-CH = CH-phenyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = N = CH-CH₂-CH₂-(4-chinoyl);
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = N = CH-cyclopentan;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = N = CH-CH₂-cyclohexan;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-ethyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CH₂C₆H₅;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-; Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CH₂-CH₂-CH₂-C₆H₅;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CH₂-CH = CH-phenyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CH₂-CH₂-CH₂-(4-quinoyl);
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = NH-CH-CH₂-cyclohexan;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = H;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = Me;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = Benzyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = Phenylethyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = Phenylpropyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(4-quinoyl);
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = Cyclohexyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -CH₂-CH₂-cyclohexyl; und
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = Phenyl.
Gewählte typische Verbindungen der Erfindung umfassen:
Verbindung der Formel (I), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; Y = Z = -OH;
Verbindung der Formel (I), worin A = H; 8 = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = N-OH; Y = Z = -OH;
Verbindung der Formel (II), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-phenyl;
Verbindung der Formel (III), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R⁸ = -CH₂-CH₂-phenyl-4-O-phenyl;
Verbindung der Formel (I), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH₃; Y = Z = -OH;
Verbindung der Formel (I), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH₂-CH₃; Y = Z = -OH; und
Verbindung der Formel (I), worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃; Y = Z = -OH.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens. zur Herstellung von 3-Deoxy-3-Descladinose-Derivaten von Erythromycin A und B mit der Formel:

worin B Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy ist, und Z ist H oder OH, wobei das Verfahren folgendes umfasst:
(a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel:

worin B und Z wie oben definiert sind, mit einer starken Säure, vorzugsweise 0,5–1,5 N HCl oder Dichloressigsäure, in einer Suspension in wässerigem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durch Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 bis 24 Stunden, um eine erste intermediäre Verbindung mit folgender Formel zu ergeben:

worin B und Z wie oben definiert sind;
(b) Reagieren der ersten intermediären Verbindung mit einem Überschuss an NaH bei von 0 bis –30°C unter einer inerten Atmosphäre in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF oder ET₂O, z. B. gefolgt von der Reaktion des intermediären Anions mit CS₂ und CH₃I bei –5 bis 10°C, um eine zweite intermediäre 3-O-Xanthyl-Verbindung mit folgender Formel zu bilden:

worin B und Z wie oben definiert sind;
(c) Reagieren der zweiten intermediären Verbindung mit 1,1 –1,3 Äquivalenten von Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge an AIBN oder einem anderen geeigneten Radikalinitiator in einem für eine freie Radikalreaktion geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzen oder Toluen, z. B. unter Rückflussbedingungen, und in dem Fall, worin B = OH und M = NOR², gefolgt von Deoximierung mit beispielsweise NaNO₂ in Anwesenheit von wässeriger Säure/MeOH, oder unter Verwendung von NaHSO₃/Ameisensäure in H₂O/Isopropanol bei Raumtemperatur unter Rückfluss, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
Wie hierin verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf solche Salze, die im Bereich des gesunden medizinischen Verstandes für den Gebrauch in Kontakt mit Geweben von Menschen und Tieren akzeptabel sind, und zwar ohne übermäßiger Toxizität, Reizung, allergischer Reaktion und ähnliche und in richtigen Verhältnissen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel S. M. Berge, et al., beschreiben pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977), die durch Bezugnahme hierin eingeschlossen sind. Die Salze können in situ hergestellt werden, während der letzten Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung, oder getrennt durch Reaktion der freien Base-Funktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säuren Additions-Salzen sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxazsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch andere Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Zitrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodit, 2-Hydroxy-Ethansulfonat, Laktobionat, Laktat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphzhalensulfonat, Nikotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und Ähnliche. Typische Alkali- oder Erdalkalimetallsalze umfassen Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und Ähnliche. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, wenn geeignet, nicht-toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, hergestellt mit Gegenionen, wie Halogen, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat Niederalkyl Sulfonat und Arylsulfonat.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, die in vivo hydrolisieren und umfasst, die die schnell im menschlichen Körper abbauen, um die Stammverbindung oder Salze davon zu lassen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel die ein, die von pharmazeutisch verträglichen aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in denen jedes Alkyl- oder Alkenylteil günstigerweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffe hat, abgeleitet werden. Beispiele von besonderen Estern schließen Formate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen zubereitet ist. Wie es hierin verwendet ist, bedeutet die Bezeichnung "pharmazeutisch verträglicher Trägerstoff" ein nicht toxisches inertes festes, halbfestes oder flüssiges Füllmittel, Lösungsmittel, einbettendes Material oder Zubereitungshilfsstoff jeder Art. Manche Beispiele von Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe benutzt werden können, sind Zucker, wie Laktose, Glukose und Sukkrose; Stärke, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; gepulvertes Tragacanth; Malz; Gelatine; Talg; Bindemittel, wie Kakaobutter und Zäpfchenwachse; Öle, wie Erdnussöl; Baumwollsamenöl; Safloröl; Sesamöl; Olivenöl; Maisöl; und Sojabohnenöl; Glykole, wie Propylenglykol; Ester, wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffermittel, wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Al ginsäure; pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzquellen; Ringer's Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, sowie andere nicht-toxische kompatible Schmierstoffe, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, sowie Färbemittel, Trennmittel, Beschichtungsmittel, Süß-, Aroma- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidanzien können auch in der Zusammensetzung anwesend sein, nach Belieben des Zubereiters. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitonal, lokal (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukal oder als Mund- oder Nasenspray.
Flüssige Dosierungsformen für orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere ein. Zusätzlich zur aktiven Zusammensetzung können flüssige Verabreichungsformen die inerte Lösungsmittel enthalten, die gewöhnlich im Fachgebiet benutzt werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, lösungsvermittelnde Mittel und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon. Außer inerte Lösungsmittel, können orale Zusammensetzungen auch Hilfsmittel einschließen, wie Benetzungsmittel, Emulsions- und Suspensionsmittel, Süß-, Aroma- und Duftstoffe.
Injizierbare Präparate, zum Beispiel sterile, injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können zubereitet werden, wie es im Fachgebiet bekannt ist, in dem man geeignete Dispersion- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel benutzt. Das sterile-injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht-toxischen, parenteralen verträglichen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln kann Wasser, Ringer's Lösung, U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung benutzt werden. Darüber hinaus werden sterile, feste Öle passenderweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium benutzt. Zu diesem Zweck kann jedes mildes festes Öl benutzt werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Darüber hinaus werden Fettsäuren, wie Ölsäure zur Herstellung von injizierbaren Präparaten benutzt.
Die injizierbaren Zubereitungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtrieren durch ein Bakterien-Zurückhaltenden-Filter, oder durch Ablagerung von Sterilisierungsmitteln in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor dem Gebrauch gelöst oder dispergiert werden können.
Um den Effekt eines Medikaments zu verlängern, ist es oft wünschenswert die Absorption des Medikaments von der subkutanen oder intramuskulären Spritze zu verlangsamen. Das kann durch Gebrauch einer flüssigen Suspension eines kristallinen oder amorphen Materiales mit geringer Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die Absorptionsrate des Medikaments hängt dann von der Lösungsrate ab, die dann wieder von der Kristallgröße und Kristallform abhängt. Ersatzweise wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten medikamentösen Form durch Lösung oder Suspendieren des Medikaments in einem öligen Trägermittel erreicht. Injizierbare Lagerungsformen werden gemacht durch Einkapseln der Matrizen der Medikamente in biologisch abbaubaren Polymeren, wie Polyactid-Polyglycolid. In Abhängigkeit vom Verhältnis des Medikaments zum Polymer und von der Art des besonderen benutzten Polymers kann die Freisetzungsrate des Medikaments kontrolliert werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Lagerzusammensetzungen können auch durch einschließen des Medikaments in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit dem Körpergewebe verträglich sind, hergestellt werden.
Zusammensetzungen für rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nichtreizenden Bindemitteln oder Trägermitteln, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder ein Zäpfchenwachs, das bei Raumtemperatur fest aber bei Körpertemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum oder in der Vagina schmilzt und die aktive Verbindung freisetzt.
Feste Dosierungsformen für orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen ein.
In solchen festen Verabreichungsformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Trägermittel gemischt, wie Natriumzitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Zusatzmitteln oder Streckmitteln, wie Stärke, Laktose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemittel, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatin, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Acacia, c) Benetzungsmittel, wie Glycerol, d) auflösende Mittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernde Mittel, wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Amonium-Verbindungen, g) Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmittel, wie Kaolin und Bentonit-Lehm und i) Schmierstoffe, wie Talg, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Verabreichungsform auch Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können als Zusatzmittel benutzt werden in weichen und fest-gefüllte Gelatinekapseln, durch Gebrauch von Bindemitteln, wie Laktose oder Milchzucker, wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht und ähnliche.
Die festen Verabreichungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Hühhen und Schalen wie enterische Hüllen und andere Hüllen, die in der pharmazeutischen Zubereitung von dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer Zusammensetzung sein, so dass sie die aktiven Zutaten nur, oder vorzugsweise, in einen bestimmten Teil des Darmtraktes freilassen, wahlweise in einer verzögerten Art. Beispiele von Einschuss-Zusammensetzungen, die benutzt werden können, schließen Polymere und Wachse ein.
Feste Zusammensetzung ähnlicher Art können auch benutzt werden als Zusatzmittel in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln, indem man solche Bindemittel benützt, wie Laktose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht und dergleichen.
Die aktiven Verbindungen können auch in Mikrokapseln eingeschlossen sein mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben erwähnt. Die festen Verabreichungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Hüllen und Schalen, wie enterische Hüllen, Hüllen, die die Freisetzung kontrollieren und andere Hüllen, die in der pharmazeutischen Zubereitung gut bekannt sind, hergestellt werden. In solchen festen Dosierungsformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Streckstoff, wie Saccharose, Laktose oder Stärke beigemischt werden. Solche Dosierungsformen können auch, wie in der Praxis, zusätzliche Stoffe umfassen, die nicht inerte Streckstoffe sind, zum Beispiel Tablettenschmierstoffe und andere Tablettierungs-Hilfsmittel, wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch aus einer Zusammensetzung derart sein, so dass sie die aktiven Zutat(en) nur, oder bevorzugt in einen bestimmten Teil des Darmtraktes freisetzten, wahlweise in einer verzögerten Art. Beispiele von Einschuss-Zusammensetzungen, die benutzt werden können, schließen Polymere und Wachse ein.
Dosierungsformen für lokale oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhaliermittel oder Pflaster. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und jedem gebrauchten Konservierungsmittel oder Puffer vermischt, wie es verlangt werden kann. Augenzubereitungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als im Schutzbereich dieser Erfindung liegend betrachtet.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zur aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie Tier- und Pflanzenfette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäuren, Talg und Zinkoxide oder Mischungen davon.
Pulver und Sprays könne zusätzlich zu Verbindungen dieser Erfindung, Bindemittel, wie Laktose, Talg, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich herkömmliche Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, eine kontrollierte Lieferung einer Verbindung dem Körper zu geben. Solche Dosierungsformen können hergestellt werden durch Lösen oder Verteilen der Verbindung im geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können auch benutzt werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Rate kann kontrolliert werden, entweder durch das Bereitstellen einer Membran, die die Rate kontrolliert, oder durch Verteilen der Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gen.
Gemäß den Behandlungsmethoden der vorliegenden Erfindung werden bakterielle Entzündungen in einem Patienten, wie ein Mensch oder ein niederes Säugetier behandelt oder vorgebeugt, durch Verabreichung am Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung, in solchen Menge und für einen solchen Zeitraum wie es verlangt wird, um die gewünschten Ergebnisse zu erreichen. Unter "therapeutisch wirksamer Menge" einer Verbindung der Erfindung versteht man eine ausreichende Menge der Verbindung, um bakterielle Entzündungen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das jeder medizinischen Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich schließlich, dass der gesamte tägliche Gebrauch der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen vom behandelnden Arzt im Bereich des gesunden medizinischen Verstandes entschieden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosispegel für einen besonderen Patienten hängt von einer Vielfalt von Faktoren ab, einschließlich der zu behandelnden Störungen und der Ernsthaftigkeit der Störung; die Aktivität der benutzten Verbindung; die spezifisch benutzte Zusammensetzung; das Alter, Körpergewicht, generelle Gesundheit, Geschlecht und Diät des Patienten; die Verabreichungszeit, der Weg der Verabreichung und die Ausscheidungsrate der spezifisch benutzten Verbindung; die Dauer der Behandlung; Medikamente, die in Zusammenhang oder zufällig mit der spezifisch benutzten Verbindung benutzt wurden; und ähnliche Faktoren, die in der Medizin gut bekannt sind.
Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen dieser Erfindung die einem Menschen oder anderem Säugetier verabreicht wird, in einer einzelnen oder in geteilter Dosis, kann in Mengen sein, von z. B. 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder meistens von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Zusammensetzungen einer einzelnen Dosis können solche Mengen oder Bruchteile davon enthalten, um eine Tagesdosis auszumachen. Generell umfassen Behandlungsweisen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verabreichung am Patienten, der eine solche Behandlung braucht, von circa 10 mg bis circa 1000 mg der Verbindung en) dieser Erfindung täglich in einer oder mehreren Dosen.
Zahlreiche asymetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegen. Abgesehen vom wo es anders vermerkt ist, betrachtet die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Folglich jedesmal, wenn eine Bindung durch eine gewellte Linie dargestellt ist, wird beabsichtigt, dass ein Gemisch von Stereo-Ausrichtungen oder ein einzelnes Isomer mit bestimmter oder unbestimmter Ausrichtung anwesend sein kann.
Abkürzungen
Abkürzungen, die in den Beschreibungen der Schemen und den folgenden Beispielen benutzt sein können, sind AIBN für Azobisisobutyronitril; Bu₃SnH für Tributyltinhydrid; CDI für Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-ene; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMF für Dimethylformamid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; EtOAc für Ethylacetat; McOH für Methanol; NaN(TMS)₂ für Natrium bis(trimethylsilyl)amid; NMMO für N-Methyl-morpholin-N-oxid; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; TPP für Triphenylphosphin.
Synthesemethoden
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden, in Zusammenhang mit den folgenden Syntheseschemen, die die Verfahren darstellen, mit denen die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Gruppen A, B, V, W, X, Y und Z sind wie oben definiert, wenn nicht anders unten vermerkt.
SCHEMA 1
Gemäß Schema 1 wird ein Erythromycin A (1, X + W = O, Z = OH; B = H oder OME) oder Erythromycin B (1, X + W = O, Z = H, B = H oder OMe) oder ersatzweise ein Oximderivat des Erythromycin A (1, X + W = NOR², wie oben definiert, Z = OH, B = OH) oder Erythromycin B (1, X + W = NOR², Z = H, B = OH) Verbindung (1) kann durch eine Serien von Reaktionen in die gewünschte 3-Deoxy-Verbindung (2) übergeführt werden. Im ersten Schritt entfernt man den Gladinose-Zucker-Teil durch eine Reaktion eines Makrolids mit einer starken Säure, zum Beispiel 0,5 bis 1,5 N HCl oder Dichloressigsäure in einer Suspension in wässerigem Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durch Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 bis 24 Stunden. Nach Alkalisieren des Reaktionsgemisches mit einer Base wie eine Alkalymetallbase, wird das Produkt gewaschen und getrocknet. Die 3-O-Descladinose-Verbindung wird dann in ein aprotisches Lösungsmittel, wie THF gelöst, dann mit einem Überschuss an NaH bei 0 bis –30°C unter inerter Atmosphäre reagieren lassen, gefolgt von einer Reaktion des intermediaten Anions mit CS₂ und CH₃I bei –5 bis 10°C, um eine 3-O-Xanthyl-Verbindung zu bilden. Dieses Xanthat-Intermediat wird dann mit 1,1 bis 1,3 äquivalenten an Bu₃S_nH reagieren lassen unter inerter Atmosphäre und in Anwesenheit einer katalytischen Menge AIBN oder anderer geeigneten Radikale-Initiatoren, in einem geeignetem Lösungsmittel für eine freie Radikal-Reaktion, wie zum Beispiel Benzen oder Toluen, unter Rückflussbedingungen, um die gewünschte Verbindung (2) zu liefern. Im Fall für (2), in dem B = OH und X + W = NOR sind, kann das 9-Keto-Analog (X + W = O) durch bekannte Deoximierungsverfahren hergestellt werden, indem man zum Beispiel NaNO₂ in Anwesenheit von wässeriger Säure/MeOH verwendet oder indem man zu Beispiel NaHSO₃/Ameisensäure in H₂O/Isopropanol bei Raumtemperatur unter Rückfluss verwendet.
SCHEMA 2
Gemäß Schema 2, die Verbindung (2) wird an ihrer Ketonen-Gruppe reagieren lassen mit einem Überschuss an Hydroxylamin CHl in Anwesenheit von Pyridin oder in einer alkoholischen Lösung in Anwesenheit einer Base, wie eine Alkalimetallbase, Pyridin oder ein Trialkylamin, wie Triethylamin zum Beispiel bei einer Temperatur von 50–80°C für 1 bis 4 Tage, um die Verbindung (3) zu liefern, in der R² ein Wasserstoff ist. Im Fall, dass die Verbindung (3) ein substituiertes °Oxim sein sollte, in dem R² C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylamin, Aryl-C₁-C₆-Alkyl oder Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl darstellt, wird die Verbindung (2) mit einem geeigneten substituierten Hydroxylamin regieren lassen, und zwar unter den gleichen, wie oben beschriebenen Bedingungen. Ersatzweise kann die Verbindung (3), wo R² ein Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Elektrophil reagieren, wie ein Alkylhalid zum Beispiel, in einem aprotischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base, um das substituierte Oxim (3), in dem R² ist, wie oben beschrieben ist, zu liefern.
SCHEMA 3
Gemäß Schema 3, Verbindungen der Formel (2A) (d. h. der Formel (2), in der Z ein Hydroxyl ist), können stufenweise in Reaktion gebracht werden, um eine zyklische Carbonat-Verbindung (5) zu liefern. Erstens wird Verbindung (2A) mit einem Hydroxy-Reaktiven-Reagenz reagieren lassen, wie Essigsäureanhydrid oder Benzoen-Säure-Rnhydrid in Anwesenheit von TEA oder einer anderen Base in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oder Rückfluss-Temperaturen für 8 bis 48 Stunden, um das Intermediat 2'-geschütztes Makrolid (3A) herzustellen. Zweitens wird das 2'-geschützte Intermediat mit einer geeigneten Base reagieren lassen, wie NaN(TMS)₂ in THF bei –40°C, gefolgt durch CDI in DMF bei Raumtemperatur, um das 2'-geschützte-11,12-zyklische Carbonat-Intermediat (4) herzustellen. Zum Schluss wir die 2'-Schutzgruppe entfernt, durch Rühren mit Methanol für 8 bis 48 Stunden bei Raum- bis Rückfluss-Temperatur, um die gewünschte Verbindung (5) zu liefern.
SCHEMA 4
Gemäß Schema 4 werden zyklische Carbamat-Verbindungen der Formel (10), d. h. Verbindungen der Formel (III) hergestellt. Als erstes wird die 2'-Schutzgruppe (3) mit Methansulfonylanhydrid in Pyridin reagieren lassen bei Raumtemperatur für 4 bis 24 Stunden, um das 2'-geschützte-11-Mesyl-Intermediat (6) herzustellen. Verbindung (6) wird mit einer Base, wie DBU in Aceton bei Raumtemperatur für 4 bis 24 Stunden reagieren lassen, um das 2'-geschützte-10,11-Anhydro-Intermediat (7) zu liefern. Dann wird das 2'-geschützte-10,11-Anhydro-Intermediat mit einer Base, wie NaN(TMS)₂ in THF bei –40°C reagieren lassen, gefolgt durch CDI in DMF bei Raumtemperatur, um ein 12-Acylimidazolid-10,11-Anhydro-Intermediat (8) herzustellen. Verbindung (8) wird mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder wässeriges Acetonitril reagieren lassen, um die 2'-geschützte Verbindung (9) zu liefern. Zum Schluss, die 2'-Schutzgruppe wird entfernt durch Rühren mit Methanol für 8 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur, um die gewünschte Verbindung (10) zu liefern. Ersatzweise kann Verbindung (8) direkt von Verbindung (3A) hergestellt werden, mit einer Base, wie NaN(TMS)₂ in THF bei –40°C, gefolgt durch Reaktion mit einem Überschuss an CDI. Ebenfalls ersatzweise kann Verbindung (7) direkt zur Verbindung (9) überführt werden, und zwar durch Reaktion mit einem Alkyl, Aryl oder Alkarylisocyanat, in manchen Fällen in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie CuBr, um direkt das zyklische Carbamat (9) zu liefern, in dem Y und Z sind, wie oben definiert und R8 ist, wie oben definiert, jedoch zusätzlich Aryl und Heteroaryl einschließt.
SCHEMA 5
Gemäß Schema 5 werden Verbindungen der Formel (III), in denen R⁸ NH-R⁹ ist, worin R⁹ ist, wie oben definiert, hergestellt. Verbindung 8 (hergestellt in Schema 4) wird mit einem Überschuss an Hydrazin in aprotischen Lösungsmitteln, wie DMF oder THF, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückfluss-Temperatur, für 4 bis 24 Stunden, vorzugsweise in DMF bei 60°C für 6 bis 10 Stunden reagieren lassen, um die Verbindung (11) zu liefern. Die Verbindung (11) kann dann mit einem Acylierungs-Reagenz behan delt werden, wie ein Acylchlorid oder Acylanhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel oder einer Carbonsäure, in Anwesenheit von EDCI-HCl, Triethylamin und DMAP zum Beispiel, bei Raum- bis Rückfluss-Temperaturen, für einen Zeitraum für 4 bis 24 Stunden, um die acetyliert Verbindung (12) zu liefern. Ersatzweise kann Verbindung (11) mit einem Aldehyd in einem aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen bei Rückflussbedingungen behandelt werden, um die Imin-Verbindung (13) herzustellen. Das Imin (13) kann dann mit Natriumcyanoborhydrid zum Beispiel, in Essigsäure und Methanol für 6 bis 24 Stunden reduziert werden, um die Alkyl-Verbindung (14) herzustellen. Ersatzweise kann das Imin (13) mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators reduziert werden, indem man H₂/10% Pd-C zum Beispiel in EtOAc oder Ethanol für 4 bis 48 Stunden benutzt, um die Alkyl-Verbindung (14) herzustellen.
BEISPIELE
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die oben beschrieben wurden, können besser im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen verstanden werden, die als Veranschaulichung und nicht als Einschränkung des Schutzumfangs des Erfindung zu verstehen sind.
Die NMR-Daten für den zentralen Teil der Erythromycin-Verbindungen, die unten als Beispiele gebracht werden, sind in Tabelle 1 zu finden, welche nach Beispiel 8 untergebracht ist.
Beispiel 1
Verbindung der Formel (I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; Y = Z = -OH
1a. 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A
Eine Probe Clarithromycin (3-O-Cladinosyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A, Abbott Labs., 142,38 g, 190,35 mmol) wurde in einer Ethanol-Wasser (1700/600 ml)-Lösung suspendiert und 341 ml einer 1N HCl wurden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt und dieser Lösung wurden dann 170 ml einer 2M NaOH hinzugefügt und zusätzliche 250 ml Wasser mit hef tigem Rühren. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, gewaschen mit Wasser und getrocknet, um die Titelverbindung (95,00 g, 84%) zu liefern. MS m/z: 590 (M + H)⁺.
1b. Verbindung der Formel (I): A = O-(C=S)-S-CH3; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; Y = Z = -OH
Einer Lösung von 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythrnolid A (11,79 g, 20 mmol, aus dem obigen Schritt 1A) in THF (100 ml) bei –20°C unter inerter Atmosphäre wurde NaH (1,80 g, 60 mmol, 60% Dispersion) langsam in einem Zeitraum von 5 Minuten hinzugefügt und nach mehreren Minuten wurde CS₂ (1,2 ml, 20 mmol) hinzugefügt. Nach 5 Minuten zusätzlichen Rührens wurde CH₃I (1,24 ml, 20 mmol) hinzugefügt und dem Reaktionsgemisch wurde gestattet, sich langsam auf -5 bis 0°C zu erwärmen. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (400 ml) gelöst, dann mit 100 ml Portionen einer gesättigten wässerigen NaHCO₃ (1x) und Salzlösung (1x) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um das rohe Produkt als gelblichen Schaum zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl₃; CHCl₃-MeOH (95 : 5) gefolgt durch Zugabe von Hexan, Filtration und Einengung, lieferten die Titelverbindung als weißen Schaum (7,68 g; 56%).
MS m/z:
680 (M + H)⁺ Aanal. ber. für C₃₂H₅₇NO₁₀S₂: C, 56.52; H, 8.45; N, 2.06; F Gef: C, 56.95; H, 8.65; N, 1.92.
1c. Verbindung der Formel (i): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; Y = Z = -OH
Eine Lösung der Verbindung von Schritt 1b (20,00 g; 29,41 mmol), Bu₃SnH (9,49 ml, 35,29 mmol) und AIBN (~50 mg, katalytisch) in Benzen (200 ml) wurde unter Rückfluss gekocht (mit regelmäßiger Zugabe von 25 mg Portionen AIBN) für 8 Stunden, dann wurde die organische Schicht mit 100 ml Portionen einer 10%igen wässerigen KF (1x) und Salzlösung (1x) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und Eingeengt, um das Rohprodukt als Öl zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl₃; CHCl₃-MeOH (97,5 : 2,5) gefolgt von Rekristallisierung aus Hexan lieferte die Titelverbindung als weißes, kristallines Material (5,48 g; 32%).
MS m/z: 574 (M + H)⁺ Anal. ber. für C₃₀H₅₅NO₉: C, 62.80; H, 9.66; N, 2.44; Gef: I: C, 63.02; H, 9.74; N, 2.30.
Beispiel 2
Verbindung der Formel (I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-OH; Y = Z= -OH
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 1 (150 mg, 0,26 mmol) und Hydroxylamin HCl (72 mg, 1,03 ml, Aldrich) wurden in 2 ml Pyridin gelöst und das Gemisch wurde auf 70°C für 24 Stunden geheizt. Zusätzliches Hydroxylamin HCl (72 mg) wurden hinzugefügt und das Erhitzen wurde noch 24 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit gesättigter wässeriger NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet über MeSO₄ und eingeengt, um 112 mg des Rohproduktes zu liefern. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, eluiert mit 3-10% Methanol in Chloroform, um die Titelverbindung (19 mg) zu liefern. MS m/z: 589 (M + H)⁺. Hochauflösung-MS ; ber . für C₃₀H₅₇N₂O₉: 589.4064; Gef : I: 589,4046 ¹³C NMR und 1H NMR Daten werden in der Tabelle 1 unten angegeben.
Beispiel 3
Verbindung der Formel (II): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O
3a. Verbindung der Formel (I): A = H; B = Methoxy; V = Acetyl; W und
X zusammengenommen sind =O; Y = Z = -OH
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 1 (573 mg, 1,0 mmol), 0,188 ml von Essigsäureanhydrid und 0,278 ml von TEA wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung wurde mit gesättigtem wässerigem NaHCO3- und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten (600 mg). MS m/z: 616 (M + H)⁺.
3b. Verbindung der Formel (II): A = H; B = Methoxy; V=Acetyl; W und X zusammengenommen sind =O
Unter Argon wurde eine 150 mg (0,243 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 3a in THF gelöst und auf –35°C gekühlt. NaN(TMS)₂ (0,268 ml, 0,268 mmol, Aldrich, 1,0 M in THF) wurden hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und eine Lösung aus CDI (142 mg, 0,877 mmol, Aldrich) in 2,5 ml von THF wurden hinzugefügt. Das Kältebad wurde entfernt und 15 Minuten später wurde die Reaktion gequencht, durch Zusatz einer Lösung aus 35 ml Ethylacetat und 15 ml gesättigter wässeriger NaHCO₃. Die organische Schicht wurde getrennt, gewaschen mit Salzlösung, getrocknet, eingeengt, um die Titelverbindung (174 mg) zu liefern. MS m/z: 642 (M + H)⁺.
3c. Verbindung der Formel (II): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammegenommen sind =O
Eine 164 mg Probe der Verbindung aus Schritt 3b wurde in Methanol gelöst und gerührt für 19 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde gereinigt mit Flash-Chromatographie auf Silikagel, eluiert mit 2,5% Methanol in Chloroform, um die Titelverbindung (54 mg) zu liefen. MS m/z: 589 (M + H)⁺. Anal. ber. für C₃₁H₅₃NO₁₀: C, 62.08; H, 8.91; N, 2.33; GeC, 61.80; H, 9.14; N, 2.20.
Beispiel 4
Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind O; R¹⁰ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Phenyl
4a. Verbindung (8) aus Schema 4: B = Methoxy; V = Acetyl
Eine Probe der Verbindung aus obigen Beispiel 3a (0,63 g, 1,023 mmol) wurde in 10 ml THF gelöst und die Lösung wurde auf –60°C gekühlt. Dieser gerührten Lösung wurden 1,22 ml Natrium-bis(trimethyldisilyl)amind (1,0 M in THF) hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,66 g, 4,09 mmol) wurde hinzugefügt, als eine Lösung in 6 ml 2 : 3 DMF/THF und das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt auf Raumtemperatur und 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde gequencht durch Zugabe von 5%igem wässerigen NaHP₂O₄, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet über MgSO₉ und eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z: 692 (M + H)⁺.
4b. Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = Acetyl; W und X zusammengenommen sind =O; R¹⁰ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Phenol
Eine Probe der Verbindung aus Schritt 4a (0,1 g, 0,144 mmol) wurden in 10%igem wässerigem Acetonitril gelöst, 4-Phenylbutylamin (0,11 ml, 0,722 mmol) wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und die organische Schicht wurde getrennt und gewaschen (3x) mit 5%igem wässerigen NaH₂PO₄. Die organische Schicht wurde getrocknet über Na₂SO₄ und der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, mit 2-5% Ethanol in Chloroform eluiert und 65 mg (59%) der Titelverbindung zu liefern. MS m/z: 773 (M + H)⁺.
4c. Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; R¹⁰ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Phenol
Eine 65 mg Probe der Verbindung aus Schritt 4b wurde in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde herhalten (45 mg) nach der Filtration und der Entfernung des Lösungsmittels.
MS m/z: 731 (M + H)⁺. Hochauflösung-MS: ber. für C₄₁H₆₆N₂O₉: 730.985; Gef: 730.772. Anal. ber. für C₄₁H₆₆N₂O₉: C, 67.36; H, 9.10; N, 3.83; Gef: I: C, 67.53; H, 9.17; N, 3.94.
Beispiel 5
Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; W und X zusammengenommen sind =O; R¹ = -CH₂-CH₂-Phenyl-4-O-Phenol
5a. Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = Acetyl; W und X zusammengenommen sind =O; R¹⁰ = -CH₂-CH₂-Phenol-4-O-Phenol
Eine Probe der Verbindung von Schritt 4a (0,18 g, 0,26 mmol) wurde in 10%igem. wässerigem Acetonitril gelöst, 4- Phenoxyphenethylamin (0,28 g, 1,3 mmol, Trans World Chemical) wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und das Gemisch wurde gewaschen (3x) mit gesättigtem wässerigem NaHP₂O₉. Die organische Schicht wurde getrocknet ber Na₂SO₄ und eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel getrocknet, mit 1–5% Ethanol in Chloroform eluiert, um 80 mg (36%) der Titelverbindung zu liefern. MS m/z: 837 (M + H)⁺.
5b. Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; R¹⁰ = -CH,-CH₂-Phenyl-4-O-Phenyl
Eine 50 mg Probe der Verbindung aus Schritt 5a wurde in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die gewünschte Verbindung wurde erhalten (40 mg) nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittel.
MS m/z: 795 (M + H)⁺. Anal. ber. für C₄₅H₆₆N₂O₁₀: C, 67.98; H, 8.36; N, 3.52; Gef : C, 67.74; H, 8.46; N, 3.59. Die R⁸ ¹³C-NMR Peaks sind : 157.6, 45.3, 32.1, 157.2, 155.3, 133.8, 130.1, 129.5, 122.8, 119.0, 118.5, und die ¹H-NMR Peaks sind: 3.85, 3.79, 2.98, 2.90, 7.49 to 6.79.
Beispiel 6
Verbindung der Formel (I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-O-CH₃; Y = Z= -OH
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 1 (100 mg, 0,174 mmol), Methoxylamin HCl (140 mg, 1,74 mmol) und CaCO₃ (110 mg, 1,04 mmol) wurden in 5 ml Methanol suspendiert und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss gekocht, unter inerter Atmosphäre für 16 Stunden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Methylacetat verrieben. Das Lösungsmittel wurde filtriert, mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet über Na₂SO₄ und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, mit Chloroform, das 0,5% TEA enthält, eluiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z: 603 (M + H)⁺.
Die R⁸ ¹³C-NMR Peaks sind: 157.6, 43.4, 27.1, 28.6, 35.6, 128.4 to 125.6, und die ¹H- NMR Peaks sind: 3.67, 3.59, 1.69, 1.65, 2.67, 7.36-7.04.
Beispiel 7
Verbindung der Formel (I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-O-CH,-CH₂; Y = Z= -OH
Einer Probe der Verbindung aus Beispiel 1 (200 mg, 0,348 mmol) in 25 ml Ethanol gelöst, wurden Ethoxylamin HCl (340 mg, 3,48 mmol) und TEA (0,3 ml, 2,09 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Rückfluss-Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt und die Lösung wurde mit NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet über Na₂SO₄ und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, mit 1% Methanol in Chloroform, das 0,5% bis 1% TEA enthält, eluiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z: 617 (M + H)⁺. Anal. ber. für C₃₂H₆₀N₂O₉: C, 62.31: H, 9.80; N, 4.54; Gef: C, 62.60; H, 9.90; N, 4.89.
Beispiel 8
Verbindung der Formel (I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH-; Y = Z= -OH
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 2 (100 mg, 0,17 mmol), Na₂CO₃ (90 mg, 0,85 mmol) und 2-Methoxyethyoxymethylchlorid (0,02 ml, 0,22 mmol) wurden in 5 ml Aceton suspendiert und das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Rückfluss-Temperatur gerührt und dann wurde zusätzlich 0,1 ml von 2-Methoxyethyoxymethylchlorid hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Lösungsmittel wurde filtriert, mit gesättigtem wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet über Na₂SO₄ und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, mit Chloroform, das 0,5 TEA enthält, eluiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z 677 (M + 1).
Beispiel 9
Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; R¹⁰=NH,
Hydrazin wurde einer Lösung der Verbindung aus Schritt a des Beispiels 4 in DMF hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beenden der Reaktion, wurde das Gemisch zwischen EtOAc und H₂O geteilt, die Schichten getrennt und die wässrige Phase extrahiert mit zusätzlichen Teilen an EtOAc. Die vereinigten Schichten wurden dann mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt unter niedrigem Druck. Reinigung durch Flash-Chromatographie liefert die gewünschte 2'-geschützte Verbindung. Diese Substanz wird in MeOH gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch unter niedrigem Druck eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 10
Verbindung der Formel (I): A = H; B = Hydroxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; Y = Z= -OH
10a. 5-O-Desosaminyl-9-benzyloximo Erythronolid A
Eine Lösung aus 5-O-Desosaminyl Erythronolid A (hergestellt gemäß der Methode von LeMahieu, et al., J. Med. Chem., 17: 953– 956, (1974)) in THF wird mit NaH behandelt, gefolgt durch Benzylbromid bei 0°C unter inerter Atmosphäre, und das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach mehreren Stunden wird das Reaktionsgemisch in EtOAc gequencht. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und eingeengt, um das Rohprodukt zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl₃; CHCl₃-MeOH (95 : 5) liefert die Titelverbindung.
10b. Verbindung der Formel (I): A = O-(C=S)-S-CH₃; B = Hydroxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-O-Benzyl; Y = Z= -OH
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 10a in THF bei –20°C unter inerter Atmosphäre wird NaH (Überschuss) langsam in einem Zeitraum von 5 Minuten hinzugefügt und nach mehreren Minuten wird CS₂ hinzugefügt. Mehrere Minuten später wird MeI hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird langsam auf 10°C erwärmt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch in EtOAc gequencht. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um das Rohprodukt zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl₃; CHCl₃-MeOH) liefert die Titelverbindung.
10c. Verbindung der Formel (I): A=O-(C-=S)-S-CHF; B = Hydroxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-O-Benzyl; Y = Z= -OH
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 10b, Bu₃SnH (1,2 Equivalent) und AIBN (katalytisch) in Benzen werden 8 Stunden Rückfluss-gekocht (mit regelmäßigem Hinzufügen von 25 mg Protionen AIBN), dann wird die organische Schicht mit Salzlösung (1x) gewaschen, getrocknet (MgSO₉) und eingeengt, um das Rohprodukt zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl₃; CHCl₃-MeOH) liefern die Titelverbindung.
10d. Verbindung der Formel (I): A = H; B = Hydroxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; Y = Z= -OH
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 1Oc in EtOH wird mit 10%igem Pd-C unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert und nach Reaktionsende wird das Gemisch über Celite filtriert, um das freie Oxim zu liefern. De-Oximierung gemäß dem Verfahren von LeMahieu, et al., (op. cit.) gefolgt durch Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl₃; CHCl₃-MeOH) liefern die Titelverbindung.
Beispiel 11
Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; R⁸= -NH-CO-CH₃
11a. Verbindung (10) Schema 4: B = Methoxy; V = Hydrogen; R⁸=NH₂
Hydrazin wird einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 4, Schritt a in DMF hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beenden der Reaktion wird das Gemisch zwischen EtOAc und H₂O geteilt, die Schichten getrennt und die wässerige Phase wird mit zusätzlichen Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann gewaschen mit H₂O und Salzlösung, getrocknet (Na₂SO₉) und bei geringem Druck eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie liefert die 2'-Acetyl-geschützte Verbindung. Diese Substanz wird in MeOH gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch bei geringem Druck eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
11b. Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; R⁸ = -NH-CO-CH₃
Eine Probe der Verbindung aus Schritt 11a wird in CH₂Cl₂ gelöst und mit Essigsäureanhydrid und 4-Dimethylaminopyridin behandelt. Nach Rühren unter Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden wird die Reaktion gequencht durch Zugabe von gesättigter NaHCO-₃ Lösung und in CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und bei geringem Druck eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatograhie liefert die 2'-Acetyl-geschützte Verbindung. Diese Substanz wird in McOH gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch bei geringem Druck eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 12
Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; R⁸= -N=CH-Phenyl
Zu einer Probe der Verbindung aus Schritt 11a, gelöst in Toluen, wird Benzaldehyd und eine kleine Menge gepulvertes 4 Å Molekularsieb hinzugefügt. Das Gemisch wird fast bis zur Rückfluss-Temperatur unter Stickstoff für 16 Stunden erhitzt, dann wird das, Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert und bei geringem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, mit McOH/CH2Cl2 eruiert, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 13
Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H: W und X zusammengenommen sind =O; R⁸= -NH₂-CH₂-Phenol
Die Verbindung aus Schritt 12 wird in MeOH gelöst und 10% Pd auf Kohle wird zugefügt. Die Reaktion wird dann stark gerührt unter einer Atmosphäre H₂ für mehrere Tage, dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und bei geringem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flash-Chromatographie ergibt die Titelverbindung.
Beispiel 14
Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; R⁸= -CH₂-CH₂-CH₂-Phenyl
Nach dem Verfahren von Beispiel 12 und Austauschen von Benzaldehyd davon mit 3-Phenylpropanal, wird das entsprechende Imin hergestellt. Diese Imin-Verbindung wird in CH₃CN gelöst und mit NaCNBH₃ (Überschuss) reagieren lassen. Essigsäure wird hinzugefügt, um den pH auf 4–6 einzustellen. Die Reaktion wird dann unter Stickstoff einen Tag gerührt, die Reaktion wird durch die Zugabe von einer gesättigten NaHCO3-Lösung gequencht, und das Produkt in CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₉) und eingeengt bei geringem Druck. Reinigung durch Flash-Chromatographie liefert die Titelverbindung.
Beispiele 15a–15f
Dem Verfahren von Beispiel 11 folgend, abgesehen vom Austausch des unten gezeigten Ausgangsmaterials für Essigsäureanhydrid des Beispiels 11, werden die Titelverbindungen der Beispiele 15a–15f wie unten in der Tabelle 2 gezeigt wird, hergestellt.
Tabelle 2
Beispiele 16a–16xx
Dem Verfahren von Beispiel 12 folgend, abgeserten vom Austausch des unten gezeigten Ausgangsmaterials für das Benzaldehyd von Beispiel 12, werden die Titelverbindungen von Beispielen 16a bis 16g, wie unten in der Tabelle 3 gezeigt wird, hergestellt.
Tabelle 3
Beispiele 17a–17
Dem Verfahren von Beispiel 14 folgend, abgesehen vom Austausch des unten gezeigten Ausgangsmaterials für das 3-Phenylpropanal von Beispiel 14, werden die Titelverbindungen von Beispielen 17a–17xx, wie unten in der Tabelle 4 gezeigt, hergestellt.
Tabelle 4
Beispiele 18a–18h
Dem Verfahren von Beispiel 4 folgend, abgesehen vom Austausch des unten gezeigten Ausgangsmaterials für das Ausgangsmaterial von Beispiel 4, wird die Titelverbindung von Beispiel 18a–18h, wie unten in der Tabelle 5 gezeigt wird, hergestellt.
Tabelle 5
Beispiel 19
Verbindung der Formel (III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O; R⁸=Phenyl
Einer Lösung von Verbindung 7 aus Schema 4 (B=OMe) in THF reagiert mit NaH gefolgt durch Phenylisocyanat und einer katalytischen Menge Cu(I)Br behandelt. Nach Rückfluss-kochen unter Stickstoff für. 6-24 Stunden wird die Reaktion durch Zusatz von gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht und in CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und bei geringem Druck eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie liefert das Produkt als 2'-O-Acetat. Diese Substanz wird in MeOH gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch bei geringem Druck eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff zu liefern.
Beispiel 19
In Vitro Assay der antibakteriellen Aktivität
Typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro nach der antibakteriellen Aktivität wie folgt untersucht: Zwölf Petrischalen, die aufeinander folgende wässerige Verdünnungen der Testverbindung enthalten, gemischt mit 10 ml sterilisierter Brain Heart Infusion (BHI) agar (Difco 0418-01-5), wurde hergestellt. Jede Platte wurde mit 1 : 100 (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stränge, wie Micrococcus und Streptococcus) Verdünnungen von bis zu 32 unterschiedlichen Mikroorganismen geimpft, indem ein Steers-Replikator-Block verwendet wurde. Die geimpften Platten wurden bei 35–37°C für 20 bis 24 Stunden ausgebrütet. Zusätzlich wurde eine Kontrollplatte, wie BHI Agar benutzt und keine Testverbindung enthält, hergestellt und am Anfang und am Ende von jedem Test ausgebrütet.
Eine zusätzliche Platte, die eine Verbindung enthält, die bekannte Empfindlichkeits-Muster hat für die Organismen, die getestet wurden und die der selben antibiotischen Klasse gehören wie die Testverbindung, wurde auch hergestellt und ausgebrütet als zusätzliche Kontrolle, um einen Test-zu-Test-Vergleich zu liefern. Erythromycin A wurde für diesen Zweck benutzt.
Nach Ausbrütung wurde jede Platte untersucht. Die minimale hemmende Konzentration (MIC) wurde festgelegt als die niedrigste Konzentration des Medikaments, die keinen Wachstum, einen dünnen Schleier oder dünn gesähte isolierte Kolonien auf dem Inokulum-Punkt liefern, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen, die in der Tabelle 6 gezeigt werden, weisen die antibakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung nach.
Tabelle 6 Antibakterielle Aktivität (MIC's) von 3-Deoxyerythromycinen
Tabelle 6 Antibakterielle Aktivität (MIC's) von 3-Deoxyerythromycinen
Tabelle 6 Antibakterielle Aktivität (MIC's) von 3-Deoxyerythromycinen

Claims

Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon mit einer Formel, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
worin A Wasserstoff ist, B Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy ist; V Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; W Wasserstoff ist; und X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) N² ³, worin ² und R³ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Rlkylamino, Aryl-C₁-C₆-Rlkyl oder Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, oder worin R² und R³ zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom, an welches sie angeheftet sind, um einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden; und (b) NR⁴-(C=O)-R¹, worin R¹ wie oben beschrieben ist und R⁴ ist Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl; oder W und X werden zusammengenommen und bedeuten =O, =N-O-², worin R² wie oben beschrieben ist, oder =N-R⁵, worin R⁵ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) C₁-C₆-Alkyl, (c) substituiertes C₁-C₆-Alkyl, (d) -(CH₂)_m-L-(CH₂)_n-M-CH₂-H, worin m = 1–6, n = 1-6, L und M beide Sauerstoff sind, L Sauerstoff und M abwesend ist, oder M Sauerstoff und L abwesend ist, (e) -(CH₂)_m-L-Aryl-M-(CH₂)_n-H, worin m = 1–6, n = 1–6, L und M beide Sauerstoff sind, L Sauerstoff und M abwesend ist, oder M Sauerstoff und L abwesend ist, und (f) -(CH₂)_m-L-(CH₂)_n-M-Aryl-H, worin m = 1–6, n = 1–6, L und M beide Sauerstoff sind, L Sauerstoff und M abwesend ist, oder M Sauerstoff und L abwesend ist; Y ist -OH, oder -OR⁶, worin R⁶ eine Hydroxyschutzgruppe ist; und Z ist Wasserstoff, -OH, oder -OR⁷, worin R⁷ eine Hydroxyschutzgruppe ist;
worin A, B, V, W und X wie oben definiert sind; und
worin A, B, V, W und X wie oben definiert sind, und R⁸ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) C₁-C₆-Alkyl, (c) Aryl, (d) Aryl-C₁-C₆-Alkyl, (e) Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, (f) Cycloalkyl, (g) Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl, (h) -NH-R⁹, worin R⁹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) C₁-C₆-Alkyl, (bb) Aryl-C₁-C₆-Alkyl, (cc) Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, (dd) C₃-C₁-Cycloalkyl, (ee) C₃-C₁-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl, (ff) -CO-C₁-C₆-Alkyl, (gg) -CO-Rryl, und (hh) -CO-C₁-C₆-Alkyl-Aryl-; und (i) -N=CH-R¹⁰, worin R¹⁰ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) C₁-C₆-Alkyl, (bb) Aryl, (cc) Aryl-C₁-C₆-Alkyl, (dd) Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, (ee) C₃-C₁-Cycloalkyl, und (ff) C₃-C₁-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel I.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin A und Z Wasserstoff sind, Y O-R⁶ ist; worin R⁶ Wasserstoff oder eine Hydroyschutzgruppe ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin A Wasserstoff und Z O-R¹ ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin: A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; Y = Z= -OH; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =N-OH sind; Y = Z= -OH; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =N-O-CH₃ sind; Y = Z= -OH; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =N-O-CH₂-CH₃ sind; Y = Z= -OH; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =N-O-CH,-O-CH₂-CH₂-O-CH₃ sind; Y = Z= -OH; oder A = H; B=Hydroxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; Y = Z= -OH.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (II).
Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, worin A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (III).
Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R⁸ -NHR⁹ ist, worin R⁹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) C₁-C₆-Alkyl, (b) Aryl-C₁-C₆-Alkyl, (c) Heteroaryl-C₁-C₆-Alkyl, (d) C₃-C₇₈-Cycloalkyl, (e) C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-Alkyl, (f) -CO-C₁-C₆-A1kyl, (g) -CO-Aryl, und – (h) -CO-C₁-C₆-Alkyl-Aryl-.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin: A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Phenyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -CH₂-CH₂-Phenyl-4-O-Phenyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -NH₂; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -NH-CO-CH₃; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -N=CH-Phenyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -NH₂-CH₂-Phenyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -CH₂-CH₂-CH₂-Phenyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CO-C₆H₅; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CO-CH₂-C₆H₅; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CO-CH₂CH₂C₆H₅; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CO-CH₂ CH₂-C₆H₅; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CO-CH₂-COOMe; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CO-CH₂-CH₂-(4-Chinoyl); A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = N=CH-CH₃; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = N=CH-CH₂C₆H₅; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = N=CH-CH₂CH₂C₆H₅; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = N=CH-CH=CH-Phenyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁶ = N=CH-CH₂-CH₂-(4-Chinoyl); A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = N=CH-Cyclopentan; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = N=CH-CH₂-Cyclohexan; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-Ethyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CH₂ C₆H₅; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CH₂-CH₂-CH₂-C₆H₅; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CH₂-CH=CH-Phenyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CH₂-CH₂-CH₂-(4-Chinoyl); A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = NH-CH-CH₂-Cyclohexan; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = H; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = Me; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = Benzyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = Phenylethyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = Phenylpropyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(4-Chinoyl); A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = Cyclohexyl; A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸ = -CH₂-CH₂-Cyclohexyl; oder A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen =O sind; R⁸-Phenyl;
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Vorbeugung von bakteriellen Infektionen in einem Patienten, der einer solchen Behandlung oder vorbeugenden Maßnahme bedarf.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit
worin B Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy ist, und Z ist H oder OH, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel:
worin B und Z wie oben definiert sind, mit einer starken Säure, vorzugsweise 0,5–1,5 N HCl oder Dichloressigsäure, in einer Suspension in wässerigem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durch Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 bis 24 Stunden, um eine erste intermediäre Verbindung mit folgender Formel zu ergeben:
worin B und Z wie oben definiert sind; (b) Reagieren der ersten intermediären Verbindung mit einem Überschuß an NaH bei von 0 bis –30°C unter einer inerten Atmosphäre, in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise DM F, THF oder ET₂O, z. B. gefolgt von der Reaktion des intermediären Anions mit CS₂ und CH₃I bei –5 bis 10°C, um eine zweite intermediäre 3-O-Xanthyl-Verbindung mit folgender Formel zu bilden:
worin B und Z wie oben definiert sind; (c) Reagieren der zweiten intermediären Verbindung mit 1,1–1,3 Äquivalenten von Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge an AIBN oder einem anderen geeigneten Radikalinitiator, in einem für eine freie Radikalreaktion geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzen oder Toluen, z. B. unter Rückflussbedingungen, und in dem Fall worin B = OH und M = NOR²-, gefolgt von Deoximation mit beispielsweise NaNO₂ in Anwesenheit von Wässer. Säure/MeOH, oder unter Verwendung von NaHSO₃/Ameisensäure in H₂O/Isopropanol bei Rt unter Rückfluss, um die gewünschte Verbindung zu liefern.