DE19751777A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-((2-Hydroxyethyl)-amino)-2-methylphenol-sulfat und 5-((2-Hydroxyethyl)-amino)-2-methylphenol - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine Eintopfreaktion zur Herstellung von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfat oder 5-[(2-Hydroxyethyl)-a­ mino]-2-methylphenol, bei der die einzelnen Zwischenstufen ohne vorherige Isolierung und Reinigung weiter umgesetzt werden.

Aus der DE 26 28 641 C3 ist ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol bekannt, bei dem die einzelnen Zwischenprodukte vor ihrer Umsetzung jeweils isoliert und gereinigt werden müssen. Dieses Verfahren weist eine Vielzahl von Nachteilen auf. So ist dieses Verfahren zum einen sehr aufwendig, da die einzelnen Zwischenprodukte jeweils isoliert werden müssen, und zum anderen wird das 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol nur in unbefriedigenden Ausbeuten (Gesamtausbeute ca. 50%) erhalten. Zudem ist das erhaltene 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol an der Luft unbeständig und färbt sich infolge der Oxidation selbst beim Lagern in einem geschlossenen Behälter schwarz.

Es bestand daher die Aufgabe ein einfacheres und effizienteres Herstellungsverfahren sowie eine lagerstabile Form des 5-[(2-Hy­ droxyethyl)-amino]-2-methylphenols zur Verfügung zu stellen.

Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß durch die Wahl von geeigneten Reaktionsbedingungen die Herstellung des 5-[(2-Hydroxy­ ethyl)-amino]-2-methylphenols ohne Isolierung und Reinigung der Zwischenprodukte durch Umsetzung von 5-Amino-2-methylphenol mit der hydrolyseempfindlichen Substanz Chlorethylchlorformiat und wäßriger Alkalihydroxidlösung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels erfolgen kann und zudem in dieser Eintopfreaktion das lagerstabile Sulfat des 5-[(2-Hydroxyethyl)-ami­ no]-2-methylphenols auf einfache Weise in sehr guten Ausbeuten (bezogen auf die Ausgangsverbindung ca. 85-95% der Theorie) erhalten wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfat, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man gemäß dem nachstehenden Schema 1 in einer "Eintopf-Reaktion" (das heißt ohne Isolierung der einzelnen Zwischenprodukte) (1) bei -10 bis +20°C in einem mit Wasser mischbaren organischem Lösungsmittel 5-Amino-2-me­ thyl-phenol mit Chlorethylchlorformiat in Gegenwart einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung umsetzt, (2) das organische Lösungsmittel entfernt, (3) die Reaktionsmischung auf +40 bis +80°C erwärmt und (4) die Reaktionsmischung neutralisiert, sodann nach Abkühlen auf Raumtemperatur (20 bis 25°C) mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, anschließend die organische Phase abtrennt und sodann das Lösungsmittel schrittweise oder in einem einzigen Schritt (d. h. Abdestillieren des Lösungsmittels und Lösen des Rückstandes in 1,2-Dimethoxyethan ) gegen 1,2-Dimethoxyethan austauscht und abschließend das 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-me­ thylphenol-sulfat durch Zugabe von Schwefelsäure ausfällt.

Schema 1

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird im 1. Reaktionsschritt 5-Amino-2-methyl-phenol bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) in einer ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels (vorzugsweise beträgt das Verhältnis von 5-Amino-2-me­ thyl-phenol zu Lösungsmittel ca. 1 : 5) suspendiert, sodann bei -10 bis +20°C, vorzugsweise 0°C, zunächst mit Chlorethylchlorformiat und sodann mit einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung umgesetzt, wobei das Alkalihydroxid in einem 4 bis 8fachen, vorzugsweise 6,5 bis 7fachen, molaren Überschuß (bezogen auf das 5-Amino-2-methyl-phenol) eingesetzt wird.

Als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel können beispielsweise polare Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan eingesetzt werden, wobei Tetrahydrofuran besonders bevorzugt ist.

Als Alkalihydroxid können Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und Kaliumhydroxid eingesetzt werden, wobei das Natriumhydroxid besonders bevorzugt ist.

Nach Beendigung der Zugabe der Alkalihydroxidlösung wird im 2. Reaktionsschritt das organische Lösungsmittel bei einer Temperatur von +40 bis +80°C, vorzugsweise +40 bis +60°C, aus der Reaktions­ mischung abdestilliert, wobei erforderlichenfalls die Destillation im Vakuum erfolgt. Das bei der Destillation zurückgewonnene organische Lösungsmittel kann erneut für die Reaktion verwendet werden.

Anschließend wird im 3. Reaktionsschritt die Reaktionsmischung bis zur vollständigen Umsetzung auf eine Temperatur von +40 bis +100°C, vorzugsweise etwa +50 bis +60°C, erwärmt. Die Umsetzung der Reaktionsprodukte wird hierbei vorzugsweise dünnschicht­ chromatographisch kontrolliert.

Im 4. Reaktionsschritt wird die Reaktionsmischung zunächst neutralisiert (pH = 7), wobei die Neutralisation vorzugsweise in der Wärme (insbesondere bei 60°C), durchgeführt wird. Zur Neutralisation kann jede bekannte organische oder anorganische Säure, beispielsweise Ameisensäure, Zitronensäure, Essigsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure verwendet werden, wobei Essigsäure besonders bevorzugt ist. Sodann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (20 bis 25°C) abgekühlt. Anschließend wird die neutralisierte Reaktionsmischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Methylenchlorid, Ethylacetat oder Essigsäuremethylester, wobei die Verwendung von Essigsäuremethyl­ ester besonders bevorzugt ist, extrahiert. Die Extraktion wird vorzugsweise 2 bis 3 wiederholt, um eine vollständige Extraktion zu erzielen. Vorzugsweise wird das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel bei der Extraktion in einem Verhältnis von insgesamt 0,6 bis 1 Volumenteil Extraktionsmittel auf 1 Volumenanteil der zu extrahierenden Reaktionsmischung eingesetzt, wobei bei einer 3maligen Extraktion vorzugsweise bei der ersten Extraktion 0,3 bis 0,5 Volumenteile des Extraktionsmittels und bei den übrigen beiden Extraktionen jeweils 0,15 bis 0,25 Volumenteile des Extraktionsmittels eingesetzt werden. Die bei der Extraktion erhaltenen organischen Phasen werden vorzugsweise getrocknet (beispielsweise über Natriumsulfat, wasserfrei) und filtriert.

Vorzugsweise wird im Anschluß an die Extraktion das Extraktionsmittel abdestilliert (gegebenenfalls im Vakuum) und sukzessive durch 1,2-Di­ methoxyethan (DME) ersetzt. Es ist jedoch auch möglich, das Extraktionsmittel abzudestillieren (gegebenenfalls im Vakuum) und den erhaltenen Rückstand anschließend in 1,2-Dimethoxyethan (DME) zu lösen. Das 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfat wird aus der so erhaltenen 1,2-Dimethoxyethan-Lösung durch Zugabe von Schwefelsäure bei einer Temperatur von 0 bis +30°C, vorzugsweise +15°C, ausgefällt, wobei die Schwefelsäure, bezogen auf die theore­ tisch berechnete Ausbeute an 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol, in einer äquivalenten Menge oder einem geringfügigen Überschuß eingesetzt wird. Nach Beendigung der Fällung wird die Reaktionsmischung zur Vervollständigung der Reaktion etwa 1 Stunde bei 0 bis +5°C gerührt. Anschließend wird das 5-[(2-Hydroxyethyl)-ami­ no]-2-methylphenol-sulfat abfiltriert, mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen und getrocknet. Der bei der Destillation zurückgewonnene Essigsäuremethyl­ ester kann nach dem Waschen mit Wasser und anschließendem Trocknen erneut in dem Herstellungsverfahren eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine einfache Herstellung des 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfats in hohen Ausbeuten.

Selbstverständlich ist es prinzipiell auch möglich, die freie Base (5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol) nach diesem Verfahren herzustellen, indem einfach auf die abschließende Umsetzung mit der Schwefelsäure verzichtet wird und statt dessen nach der Neutralisation das 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol aus der Reaktions­ mischung abgetrennt wird.

Zur Gewinnung der freien Base kann hierbei beispielsweise die Reaktionsmischung mit einer geeigneten organischen- oder anorganischen Säure, beispielsweise Ameisensäure, Zitronensäure, Essigsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, insbesondere Salzsäure, vorzugsweise bei 0-5°C, neutralisiert werden und die Base sodann abgetrennt werden. Nach Beendigung der Neutralisation wird die Reaktionsmischung zur Vervollständigung der Reaktion etwa ½ Stunde bei 0 bis +5°C gerührt. Die Base wird abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet. Es ist ebenfalls möglich, im Anschluß an die Neutralisation die Base mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung zu extrahieren und die Base aus der organischen Phase durch Entfernen des Lösungsmittels in fester Form zu erhalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) bei -10 bis +20°C in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel 5-Amino-2-methyl-phenol mit Chlorethylchlorformiat in Gegenwart einer wäßrigen Alkalihydroxid­ lösung umsetzt, (2) das organischen Lösungsmittel entfernt, (3) die Reaktionsmischung auf +40 bis +80°C erwärmt und (4) die Reaktionsmischung neutralisiert, sodann auf 0 bis +5°C abkühlt und abschließend das 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol abtrennt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) bei -10 bis +20°C in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel 5-Amino-2-methyl-phenol mit Chlorethylchlorformiat in Gegenwart einer wäßrigen Alkalihydroxid­ lösung umsetzt, (2) das organischen Lösungsmittel entfernt, (3) die Reaktionsmischung auf +40 bis +80°C erwärmt und (4) die Reaktionsmischung neutralisiert, sodann auf Raumtemperatur abkühlt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, anschließend die organische Phase abtrennt und sodann das organische Lösungsmittel schrittweise oder in einem einzigen Schritt (d. h. Abdestillieren des Lösungsmittels und Lösen des Rückstandes in 1,2-Dimethoxyethan) gegen 1,2-Dimethoxyethan austauscht und abschließend das 5-[(2-Hydroxy-ethyl)-amino]-2-methylphenol durch Entfernen des Lösungsmittels ausfällt.

Die verwendeten Lösungsmittel sowie die Reaktionsbedingungen sind, falls nicht anders beschrieben, bei allen erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren gleich.

In Anbetracht der schlechten Lagerstabilität sowie der Oxidations­ empfindlichkeit des 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenols ist die Herstellung des lagerstabilen und oxidations-unempfindlichen 5-[(2-Hy­ droxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfats gegenüber der Herstellung des 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenols bevorzugt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfat.

Beispiel Beispiel 1 Synthese von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methyl­ phenol × 0,5 H₂SO₄ (Laboransatz)

50 g 5-Amino-2-methyl-phenol werden unter Rühren bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) in 250 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wird die Suspension 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und sodann auf ca. 0°C abgekühlt.

In die auf ca. 0°C abgekühlte Suspension werden sodann unter ständiger Temperaturkontrolle bei ca. 0°C 69,6 g Chlorethylchlorformiat gegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend noch ca. 30 Minuten bei ca. 0°C gerührt. Sodann wird die Reaktionsmischung unter Rühren und ständiger Temperaturkontrolle bei ca. 0°C mit einer Lösung von 108,8 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt.

Nach Beendigung der Zugabe der Natriumhydroxidlösung wird die Reaktionsmischung sofort auf etwa 40 bis 50°C erwärmt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert. Die Destillationstemperatur wird während der Destillation auf eine Temperatur von maximal 60°C erhöht.

Im Anschluß an die Destillation wird die Reaktionsmischung zur Vervollständigung der Reaktion noch etwa 30 Minuten bei 60°C gerührt und sodann mit Essigsäure langsam neutralisiert.

Die neutralisierte Reaktionsmischung (pH = 7) wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit insgesamt 400 ml Essigsäuremethylester extrahiert (1. Extraktion: 200 ml; 2. + 3. Ex­ traktion: jeweils 100 ml).

Die wäßrige Phase wird verworfen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 g Natriumsulfat, wasserfrei getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei während der Destillation der Essigsäuremethylester schrittweise durch insgesamt 500 ml 1,2-Dimethoxyethan ersetzt wird.

Abschließend wird die Reaktionsmischung auf ca. 15°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Mischung aus 18,9 g Schwefelsäure und 50 ml 1,2-Dimethoxyethan versetzt, sodann auf 0 bis 5°C abgekühlt und etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60°C werden 80 g 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfat (91,1 Prozent der theoretischen Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 175-176°C erhalten.

Beispiel 2 Synthese von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphe­ nol × 0,5 H₂SO₄ (Technikumsansatz)

3 kg 5-Amino-2-methyl-phenol werden unter Rühren bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) in 15 l Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wird die Suspension 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und sodann auf ca. 0°C abgekühlt.

In die auf ca. 0°C abgekühlte Suspension werden sodann unter ständiger Temperaturkontrolle bei ca. 0°C 4,17 kg Chlorethylchlorformiat gegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend noch ca. 30 Minuten bei ca. 0°C gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung unter Rühren und ständiger Temperaturkontrolle bei ca. 0°C mit einer Lösung von 6,82 kg Natriumhydroxid in 30 l Wasser versetzt.

Nach Beendigung der Zugabe der Natriumhydroxidlösung wird die Reaktionsmischung sofort auf etwa 40°C erwärmt und Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert. Die Destillationstemperatur wird gegen Ende der Destillation auf eine Temperatur von maximal 60°C ansteigen gelassen.

Im Anschluß an die Destillation wird die Reaktionsmischung zur Vervollständigung der Reaktion noch etwa 30 Minuten bei 60°C gerührt und sodann mit 6,82 kg Essigsäure langsam neutralisiert.

Die neutralisierte Reaktionsmischung (pH = 7) wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit insgesamt 24 l Essigsäuremethylester extrahiert (1. Extraktion: 12 l; 2. + 3. Extraktion: jeweils 6 l).

Die wäßrige Phase wird verworfen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 300 g Natriumsulfat, wasserfrei getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei während der Destillation der Essigsäuremethylester schrittweise durch insgesamt 30 l 1,2-Dimethoxyethan ersetzt wird.

Abschließend wird die Reaktionsmischung auf ca. 15°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Mischung aus 1,254 kg Schwefelsäure und 3 l 1,2-Dimethoxyethan versetzt, sodann auf 0 bis 5°C abgekühlt und etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60°C werden 5,006 kg 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphe­ nol-sulfat (95 Prozent der theoretischen Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 174-175°C erhalten.

Beispiel 3 Synthese von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol

50 g 5-Amino-2-methyl-phenol werden unter bei Raumtemperatur in 300 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wird die Suspension nachgerührt und sodann auf ca. 0°C abgekühlt.

In die auf ca. 0°C abgekühlte Suspension werden sodann unter ständiger Temperaturkontrolle bei ca. 0°C 63,8 g Chlorethylchlorformiat gegeben. Die Reaktionsmischung wird kurz bei ca. 0°C gerührt. Sodann wird die Reaktionsmischung unter Rühren und ständiger Temperaturkontrolle bei ca. 0°C mit einer Lösung von 105,5 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt.

Nach Beendigung der Zugabe der Natriumhydroxidlösung wird die Reaktionsmischung (Suspension) sofort auf etwa 50°C erwärmt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert. Die zurückgebliebene Lösung wird zur Vervollständigung der Reaktion noch etwa 1 Stunde bei 50°C gerührt und sodann auf 0-5°C abgekühlt. Die kalte Lösung wird anschließend mit konzentrierter Salzsäure langsam neutralisiert, um die Base in kristalliner Form auszufällen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60°C werden 53,2 g 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol (78,3 Prozent der theoretischen Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 86-87°C erhalten.

Beispiel 4 Synthese von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphe­ nol × 0,5 H₂SO₄

10 g 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol (Base), das gemäß Beispiel 3 hergestellt wurde, werden bei Raumtemperatur in 100 ml 1,2-Dimethoxyethan zu einer klaren braunen Lösung gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine Mischung aus 2,93 g Schwefelsäure und 50 ml 1,2-Dimethoxyethan innerhalb von 15 min zugetropft. Die fein kristalline Suspension wird 30 min nachgerührt und filtriert. Das Produkt wird mit 1,2-Dimethoxyethan nachgewaschen und bei 60°C getrocknet. Man erhält 12,16 g 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfat (93,6 Prozent der theoretischen Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 174-175°C.

Alle in der vorliegenden Anmeldung angegebenen Prozentzahlen stellen, soweit nicht anders angegeben, Gewichtsprozente dar.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-me­ thylphenol-sulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) bei -10 bis +20°C in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel 5-Amino-2-methyl-phenol mit Chlorethylchlorformiat in Gegenwart einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung umsetzt, (2) das organischen Lösungsmittel entfernt, (3) die Reaktionsmischung auf +40 bis +80°C erwärmt und (4) die Reaktionsmischung neutralisiert, sodann auf Raumtemperatur abkühlt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, anschließend die organische Phase abtrennt und sodann das organische Lösungsmittel schrittweise oder in einem einzigen Schritt gegen 1,2-Dimethoxyethan austauscht und abschließend das 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfat durch Zugabe von Schwefelsäure ausfällt.

2. Verfahren zur Herstellung von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-me­ thylphenol, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) bei -10 bis +20°C in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel 5-Amino-2-me­ thyl-phenol mit Chlorethylchlorformiat in Gegenwart einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung umsetzt, (2) das organischen Lösungsmittel entfernt, (3) die Reaktionsmischung auf +40 bis +80°C erwärmt und (4) die Reaktionsmischung neutralisiert, sodann auf 0 bis +5°C abkühlt und abschließend das 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol abtrennt.

3. Verfahren zur Herstellung von 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-me­ thylphenol, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) bei -10 bis +20°C in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel 5-Amino-2-me­ thyl-phenol mit Chlorethylchlorformiat in Gegenwart einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung umsetzt, (2) das organischen Lösungsmittel entfernt, (3) die Reaktionsmischung auf +40 bis +80°C erwärmt und (4) die Reaktionsmischung neutralisiert, sodann auf Raumtemperatur abkühlt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, anschließend die organische Phase abtrennt und sodann das organische Lösungsmittel schrittweise oder in einem einzigen Schritt gegen 1,2-Dimethoxyethan austauscht und abschließend das 5-[(2-Hydroxy-ethyl)-ami­ no]-2-methylphenol durch Entfernen des Lösungsmittels ausfällt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 5-Amino-2-methyl-phenol und das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in einem Verhältnis von 1 : 5 eingesetzt werden.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxid ausgewählt ist aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxid, bezogen auf das 5-[(2-Hy­ droxyethyl)-amino]-2-methylphenol, in einem 4 bis 8fachen Überschuß eingesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Neutralisation mit Essigsäure erfolgt.

9. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Neutralisation mit Salzsäure erfolgt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser nicht mischbares organische Lösungsmittel Essigsäuremethylester verwendet wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von zu extrahierender Reaktionsmischung zu mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel gleich 1 : 0,6 bis 1 : 1 ist

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schwefelsäure-Zugabe bei einer Temperatur von +15°C erfolgt.

13. 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylphenol-sulfat.