DE3242433C2

DE3242433C2 -

Info

Publication number: DE3242433C2
Application number: DE19823242433
Authority: DE
Inventors: Ivan Dipl.-Ing. Rokycany Cs Vesely; Jaroslav Dipl.-Ing. Palecek; Vladislav Rndr. Kubelka; Ivan Dipl.-Ing. Stibor; Karel Dipl.-Ing. Capek; Jan Rndr. Prag/Praha Cs Stanek; Vaclav Gottwaldov Cs Kozmik; Vaclav Prof. Dedek; Jiri Prof. Prag/Praha Cs Mostecky; Miroslav Dipl.-Ing. Cerny; Antonin Dipl.-Ing. Neratovice Cs Capek; Karel Dr. Jezek; Vladimir Dipl.-Ing. Prag/Praha Cs Votava
Original assignee: VYSOKA SKOLA CHEMICKO-TECHNOLOGICKA PRAHA PRAG/PRAHA CS
Current assignee: VYSOKA SKOLA CHEMICKO-TECHNOLOGICKA PRAHA PRAG/PRAHA CS
Priority date: 1982-11-16
Filing date: 1982-11-16
Publication date: 1990-04-19
Also published as: DE3242433A1; NL8204453A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydro- 5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyclopenta(b)-furan-2- onderivaten der allgemeinen Formel I

worin Z die R¹-C₆H₄CO-Gruppe und R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl- oder eine Nitrogruppe bedeutet.

Die Titelverbindung der allgemeinen Formel I, in der Literatur üblicherweise als Corey-Lakton bezeichnet, stellt ein bedeutsames Zwischenprodukt zur Herstellung von Prostagladinen dar, Verbindungen mit vielseitiger biologischer Aktivität, welche von der Prostansäure abgeleitet sind. Es sind eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieses Typs beschrieben worden, unter welchen eine wichtige Stelle die aus Norbornadien ausgehende Synthese einnimmt. Diese Synthese hat mehrere Varianten. Ein gemeinsames Zwischenprodukt einiger dieser Varianten ist das γ-Hydroxymethyl- 5-halogenbicyclo(2,2,1)heptan-2-on der allgemeinen Formel a, worin A ein Chlor-, Brom- oder Iodatome bedeutet (siehe unten das Schema 1), das man nach bekannten Verfahren in das gewünschte Lakton der allgemeinen Formel I so überführt, daß man zunächst die Hydroxylgruppe in Form eines Acetals, Ethers oder Silylethers schützt, unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel b, worin A die angegebene Bedeutung hat und R eine Tetrahydropyranyl-, Benzyl-, Methyl-,Triphenylmethyl- oder Trialkylsilylgruppe bedeutet (US-PS 39 43 151, DE-OS 27 04 029, DL-PS 122 817). Die Verbindungen der allgemeinen Formel b überführt man danach durch Oxydation mit organischen Persäuren in das δ-Lakton der allgemeinen Formel c, worin A und R die angegebenen Bedeutungen besitzen. Durch Umwandlung des δ-Laktons der allgemeinen Formel c durch Einwirkung von Alkalimetallhydroxidlösungen, gegebenenfalls von Mineralsäuren, erhält man das gewünschte γ-Lakton der allgemeinen Formel d und nach Schützen der Hydroxylfunktion in Form des Z-Derivats der allgemeinen Formel e, worin Z und R die angeführten Bedeutungen besitzen, erhält man nach Entfernen der Schutzgruppe R das gewünschte γ-Lakton der allgemeinen Formel I.

Schema 1

Einen Nachteil der erwähnten Verfahren stellt die Tatsache dar, daß die Zwischenprodukte in der Mehrzahl der Fälle eine öl- oder honigartige Konsistenz haben und daß es notwendig ist, zu ihrer Reinigung chromatographische Methoden zu verwenden. Einige Reaktionsstufen, insbesondere die Bayer- Villiger-Oxydation und die Umwandlung der δ-Laktone in die γ-Laktone, verlaufen nicht vollständig, was niedrige Ausbeuten verursacht. Es ist notwendig, diese Reaktionen in verdünnten Lösungen durchzuführen, womit ein erheblicher Verbrauch von oftmals leicht brennbaren Lösungsmitteln verbunden ist, was beträchtliche Ansprüche an die technologischen Einrichtungen, Hygiene-, Umwelt- und Arbeitsschutz stellt. Ferner läßt sich in einigen Fällen die Schutzgruppe R, beispielsweise die Benzylgruppe, durch katalytische Hydrierung, nur schwierig entfernen. Diese Tatsachen setzen also den ökonomischen Vorteil der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I durch die angeführten bekannten Verfahren herab.

An diese bekannten Verfahren knüpft im positiven Sinne das erfindungsgemäße Verfahren an, welches die Nachteile der bisher bekannten Verfahren beseitigt.

Aus Chemical Abstract 92 (1980), Ref. 93 954 (HU-PS 174 555) ist die Herstellung von bicyclischen Laktondiolderivaten bekannt.

Ferner ist zum Stand der Technik noch die DE-OS 27 04 029 zu zählen, worin ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten beschrieben wird, und zwar durch saure Hydrolyse von Estern.

In der ungarischen Patentschrift ist die Herstellung eines Laktons beschrieben, und zwar durch Schutz der primären Hydroxylgruppe in Form eines THP-Derivats oder Benzyl- oder Trialkylsilylesters. Es ist z. B. aus T. W. Greene: Protective groups in organic synthesis, N. Y., 1981; Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, Band 6/1b, (E. Schaumann), Schutzgruppen der alkoholischen Hydroxy-Funktion, S. 735-785, G. Thieme-Verlag, 1984, bekannt, daß es erforderlich ist, wesentlich andere Einführungsarten und Abspaltungsarten anzuwenden, so daß dann auch andere Chemismen ablaufen.

Zur DE-OS besteht eine analoge Situation, da dort die primäre OH-Funktion in Form von Benzylether geschützt wird. Es handelt sich also wie gesagt um eine Verbindung vom Ethertyp. Etwas völlig anderes ist es, wenn man die primäre Hydroxylgruppe mit Hilfe eines Acylrestes, d. h. in Esterform schützt.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird wie aus den nachstehenden Ansprüchen ersichtlich gelöst.

Nach der HU-PS erfolgt entsprechend Beispiel 2, wo R für CH₃CO- steht, die Umsetzung des q-Laktons V nach Schema I mit einer relativ niedrigen Ausbeute (58%) und ohne Angabe physiko-chemischer Konstanten in gänzlich anderer Weise.

Die erfindungsgemäße Art der Einführung der Schutzgruppe und die Schutzgruppe selbst der OH-Funktion weist mehrere Vorteile auf. Man hat es dann mit einer einfachen, in keiner Stufe eine chromatographische Reinigung erfordernden Isolierung zu tun. Man kann billige, leicht zugängliche Reagenzien und Lösungsmittel einsetzen.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß alle Reaktionsstufen unter milden Reaktionsbedingungen in industriellem Maßstab in verhältnismäßig einfachen Apparaturen vorgenommen werden können. Aus dem oben Gesagten ergibt es sich, daß die Anwendung der Acyl-Schutzgruppe sowohl vom technologischen, als auch vom ökonomischen Gesichtspunkt höchst vorteilhaft ist und deshalb überraschenderweise die Herstellung des Laktons der Formel I interessant macht.

Einen besonderen Vorteil des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens stellt die Tatsache dar, daß die Zwischenprodukte überwiegend als feste Substanzen vorliegen, welche sich durch Kristallisieren leicht reinigen lassen; die Reaktionen werden in leicht zugänglichen, in der Mehrzahl der Fälle chlorierten, nicht brennbaren Lösungsmitteln mit verhältnismäßig konzentrierten Lösungen derartiger Mittel durchgeführt, die eine hohe Selektivität und ausgezeichnete Ausbeuten in allen Reaktionsstufen der Synthese gewährleisten.

Beispiel 1

Zu 2,62 g Hydroxyketon der allgemeinen Formel II (X= Chlor) wurde 1,84 g frisch destilliertes Acetanhydrid und 1,43 g wasserfreies Pyridin zugegeben. Das Gemisch erwärmte sich spontan unter gleichzeitiger Auflösung des Ausgangsstoffes zu einer homogenen Lösung, die über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Dichloräthan verdünnt, mit 10 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure (1 : 5) und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 3,23 g (99% der Theorie) eines farblosen Öls erhalten, das rasch kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus einem Cyclohexan-Dichloräthan- Gemisch wurde das reine Acetylderivat der allgemeinen Formel III (X= Chlor, R²= CH₃-), mit Fp.= 70 bis 72°C, erhalten.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 wurde aus dem Hydroxyketon der allgemeinen Formel II (X= Brom) durch Einwirkung von Propionylchlorid und Pyridin das Propionylderivat der allgemeinen Formel II (X= Brom, R²=CH₃CH₂-) in einer Ausbeute von 92% der Theorie hergestellt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 3,04 g Acetylderivat der allgemeinen Formel III (X= Chlor, R²= CH₃-) in 30 ml Essigsäure wurden 15 ml 40%iger Peressigsäure während 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 8 Stunden gerührt und danach über Nacht stehengelassen. Nach Verdünnen mit 100 ml Eiswasser wurden durch Zusatz von festem Natriumsulfit die Peroxide zersetzt, die organischen Anteile wurden mit Dichloräthan (8×je 25 ml) extrahiert, der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösung im Vakuum wurden 2,41 g (75% der Theorie) kristallines δ-Lakton der allgemeinen Formel IV (X= Chlor, R²= CH₃-), mit Fp.= 102 bis 104°C, erhalten.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 4,6 g δ-Lakton der allgemeinen Formel IV (X = Chlor, R²= CH₃-) in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur 10 ml einer 2 N Lithiumhydroxidlösung schnell zugegeben, nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Essigsäure angesäuert und über Nacht stehengelassen. Nach Verdünnen des Gemisches mit 100 ml Wasser wurde der Wasserstoffperoxidüberschuß durch Zusatz von festem Natriumsulfit unter Rühren und äußerem Kühlen so zersetzt, daß die Temperatur 30°C nicht übersteigt. Nach Eindampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde die wäßrige Lösung mit Äthylacetat (5×je 50 ml) extrahiert, der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 3,85 g honigartiges γ-Lakton der allgemeinen Formel V (R²= CH₃-) erhalten, das ohne Reinigung zur weiteren Verarbeitung verwendet wurde.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 3,80 g γ-Lakton der allgemeinen Formel V (R²= CH₃-) in 50 ml Dichloräthan wurden 5,50 g p- Phenylbenzoylchlorid und 4 ml wasserfreies Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch, das sich spontan erwärmte, wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und der Überschuß des Acylierungsmittels wurde durch Zusatz von 1 ml Wasser zersetzt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (2×je 50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und über eine Säule aus 100 g Aluminiumoxid filtriert, welche mit 250 ml Dichloräthan nachgewaschen wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 6,90 g Rohester der allgemeinen Formel VI (R²= CH₃-, Z = p-C₆H₅-C₆H₄-CO-) erhalten, welcher nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol ein Produkt mit Fp.= 90 bis 92°C lieferte.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 3,94 g Ester der allgemeinen Formel VI (R²= CH₃-, Z= p-C₆H₅-C₆H₄-CO-) in 100 ml Methanol wurden 4,0 g eines Ionenaustauschers (Amberlite® IR-120) im H⁺-Cyclus zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren 10 Stunden lang zum Sieden erwärmt. Danach wurde Methanol abdestilliert, der Rückstand wurde mit 50 ml Dichloräthan verrührt, der Ionenaustauscher abfiltriert, mit 20 ml Dichloräthan gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft. Aus 3,7 g Rohlakton der allgemeinen Formel I (Z = p-C₆H₅-C₆H₄-CO-) wurde durch Umkristallisieren aus einem Dichlormethan-Cyclohexan-Gemisch ein Produkt mit Fp.= 150 bis 151°C erhalten.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,72 g Ester der allgemeinen Formel VI (R²= CH₃CH₂-, Z= C₆H₅-CO-) in 50 ml Äthanol wurde 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Lösung wurde 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde Äthanol im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dichloräthan gelöst, die Lösung mit 10 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurden 1,34 g des praktisch chromatographisch einheitlichen Produktes der allgemeinen Formel I (Z= C₆H₅CO-) erhalten.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 3,80 g γ-Lakton der allgemeinen Formel V (R²= CH₃-) in 50 ml Dichlormethan wurden 4,9 g p- Toluylchlorid und 4 ml wasserfreies Triäthylamin zugegeben. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches analog Beispiel 5 wurden 5,2 g Rohester der allgemeinen Formel VI (R²= CH₃-, Z= p-CH₃-C₆H₄-CO-) erhalten.

Beispiel 9

Eine Lösung von 2,10 g Ester der allgemeinen Formel VI (R²= CH₃-, Z= o-NO₂-C₆H₄-CO-) und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Methanol wurde 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde in der Wärme durch Zusatz von Triäthylamin neutralisiert und nach Eindampfen des Methanols auf ein Gesamtvolumen der Lösung von 10 ml wurden nach Abkühlen 1,26 g kristallines chromatographisch praktisch reines Produkt der allgemeinen Formel I (Z= o-NO₂-C₆H₄-CO-) erhalten.

Schema 1

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl- 2H-cyclopenta(b)-furan-2-onderivaten der allgemeinen Formel I worin Z die R¹ -C₆H₄-CO-Gruppe und R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl- oder eine Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Halogenhydroxyketon der allgemeinen Formel II worin X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen FormelR²COY,worin R² einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Y ein Chlor- oder Bromatom oder die R²-COO-Gruppe bedeuten, in Gegenwart von tertiären Aminen ohne oder in einem inerten Lösungsmittel acyliert,
b) das gebildete Acylderivat der allgemeinen Formel III worin R² und X die genannten Bedeutungen haben, in Essigsäure, Dichlormethan oder Dichloräthan bei einer Temperatur von 0 bis 100°C mit organischen Peroxysäuren oxydiert und den Überschuß des Oxydationsmittels mit Natriumsulfit oder durch Kochen zersetzt,
c) das gebildete w-Lakton der allgemeinen Formel IV worin R² und X die angegebenen Bedeutungen haben, durch Einwirkung von Alkalimetallhydroxiden in einem System eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels - Wasserstoffperoxids in einem Volumenverhältnis 1 : 0,5 bis 2,0, bei einer Temperatur von 30±30°C in das entsprechende γ-Lakton der allgemeinen Formel V worin R² die angegebene Bedeutung besitzt, überführt,
d) in diesem Lakton die Hydroxylgruppe in 5-Stellung mit der Gruppe Z, die die angegebene Bedeutung hat, schützt, und
e) den gebildeten Diester der allgemeinen Formel VI worin R² und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von sauren Katalysatoren unter Entfernung der aliphatischen Estergruppe selektiv umestert und das Lakton der allgemeinen Formel I freisetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das δ-Lakton in das entsprechende γ-Lakton - Verfahrensstufe c) - durch Einwirkung einer 0,5 bis 2 M Lithium- oder Natriumhydroxidlösung in Gegenwart von 30 bis 40%igem Wasserstoffperoxid umwandelt, dieses nach Beendigung der Reaktion durch Reduktion mit Natriumsulfit zerstört und das Reaktionsprodukt durch wiederholte Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthylacetat, isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppe in 5-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel V - Verfahrensstufe d) - durch Einwirkung von einem 1,1- bis 1,5-fachen molaren Überschuß eines Acylchlorids der allgemeinen Formel R¹-C₆H₄-COCl,worin R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, in einer Pyridinlösung oder in Gegenwart eines 1,5- bis 1,8-fachen molaren Überschusses von Triäthylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dichloräthan, bei einer Temperatur von 40±20°C, schützt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umesterung - Verfahrensstufe e) - bei Temperaturen von 20 bis 80°C mit Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder stark sauren Ionenaustauschern im H⁺-Cyclus durchführt.