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DE1967205C2 - Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren - Google Patents

Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren

Info

Publication number
DE1967205C2
DE1967205C2 DE19691967205 DE1967205A DE1967205C2 DE 1967205 C2 DE1967205 C2 DE 1967205C2 DE 19691967205 DE19691967205 DE 19691967205 DE 1967205 A DE1967205 A DE 1967205A DE 1967205 C2 DE1967205 C2 DE 1967205C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
acetic acids
substituted pyrazole
chlorine
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19691967205
Other languages
English (en)
Other versions
DE1967205B1 (de
Inventor
Kurt Dipl.-Chem. Dr. 7753 Allensbach Klemm
Georg Dipl.-Chem. Dr. Rainer
Richard Dr.Phil. Riedel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority to DE19691967205 priority Critical patent/DE1967205C2/de
Publication of DE1967205B1 publication Critical patent/DE1967205B1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1967205C2 publication Critical patent/DE1967205C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
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Description

und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen bei der Bekämpfung von rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen.
Formel I
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen
R4 R2 CH-COOH
I kommen die von salzbildenden pharmakologisch vertretbaren ein- oder mehrwertigen Kationen, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Aluminium oder gegebenenfalls auch quartären Ammoniumionen von Stickstoffbasen, wie Ammoniak, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Glucosamin oder N-Methylglucosamin in Frage.
Die substituierten Pyrazol-4-essigsäuren können gemäß der deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 19 46 370.8 hergestellt werden.
Es wurde gefunden, daß substituierte Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze bei geringer Toxizität ausgeprägte antiphologistische, analgetische und temperatursenkende Wirkungen aufweisen und daher bei der Bekämpfung der verschiedenartigsten rheumatischen oder anderen entzündlichen Krankheitsprozesse verwendet werden können. Aus einigen ausgewählten, in den Tabellen 1 bis 4 zusammengestellten Beispielen ist ersichtlich, daß die substituierten Pyrazol^-essigsäuren der allgemeinen Formel I Und ihre Salze bei der erfindungsgemäßen Verwendung den aufgeführten Vergleichspräparaten durch ihre stärkere entzündungshemmende bzw. anälgetische bzw, temperatursenkende Wirkung und durch ihre größere therapeutische Breite überlegen sind.
R1 eine Phenylgruppe, die auch einen Substituenten in Form einer Methylgruppe, eines Halogens in Form von Fluor, Chlor und Brom, einer Methoxy- oder einer Trifluormethylgruppe tragen kann,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die auch ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substiiuenten in Form einer Methylgruppe, eines Halogens in Form von Fluor, Chlor und Brom, einer '° Methoxy- oder Trifluormethylgruppe tragen kann,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die auch einen Substituenten in Form eines Halogens als Fluor, Chlor und Brom, oder eine Methoxygruppe tragen kann, bedeuten, wobei nicht gleichzeitig R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff sein soll,
R* für ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe steht,
und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen bei der Bekämpfung von rheumatischen und ω anderen entzündlichen Krankheitsprozessen.
Beispielsweise kommen als zu behandelnde Krankheilen progressive chronische Polyarthritis, rheumatisches Fieber, Reizzuslände bei Arthrosen, schmerzhafte postoperative Schwellungen und Entzündungen, Gelenkergüsse, Verstauchungen etc, in Betracht.
Als Salze der erfindungsgemäß verwendbaren substituierten Pyrazol'4'essigsäüren der allgemeinen Formel
Tabelle 1
R1
R·1
LD50 Hemmung des Therap.QuoL
Maus Carragenin- LD50ZED40
mg/kg Ödems
i.p. um 40%
(Ratte)*)
HD40
mg/kg oral
(Nicopyron ad Inj.) H
800 MOOO
279
400
600
500
440
250
63
242 35
120 16
312
100
75 20
5,6
20,0
8,6
7,1
6,9
8 55,0
7,5
8,3
3,2
5,0
-125 100 -1,3
62,4
14.3
3,8
-80 >6
=80
Fortsetzung
LD50 Hemmung des Therap.Quot.
Maus Carragenin- LD50ZED40
mg/kg Ödems i.p. um 40%
(Ratte)*)
ED40
mg/kg oral
>125 <500
210 600 280
Gemisch 250
>125
144
CH3
ICO
199
340
55
75
-120
45
30
>2,3
-2,3
18 13,9
>62,5
1
2,5
312 -120 -2,6
H
Ca-Saiz		 770
oral		 4 193
H
Morpholinsalz		 215
i.p.		 7 30,7
H
N'Methyl-
glucamin^Salz		 >1000
oral		 -20 >50
Fortsetzung
R" LD50 700 Hemmung des Therap.Qüot
Maus oral Carragcniri- LD50/ED4U
mg/kg Ödems
i.p. 730 um 40%
oral (Rälle)*)
830 Et)40
oral mg/kg oral
H 25 28
Ethylen-
diamin-Salz
H -15 -Λ9
Piperazin-Salz
H 10 83
Diethanol-
amin-Salz
*) Winter et al., Proc. Soc. ex|>; Biol. Med. 111, (1962) 544. Tabelle 2
(Nicopyron ad Inj.)
H H H H H H
LDj0 Hemmung Therap.Qüot
Maus des UV- LD5O/ED5o
mg/kg Erythems
i.p. um 50%
(Meer
schwein
chen)*)
ED50
mg/kg oral
800 >300 £2,7
400 20 20,0
600 20 30,0
500 >20 <25
242
440
63
24,2
31,4
10,5
250 -20 -12,5
312
100
104
0,3
Fortsetzung
R1
ίο
LDso Hemmung Therap.Quot
Maus des UV- LD5o/EDso
mg/kg Erythems
Lp. um 50%
(Meer
schwein
chen)*)
ED50
mg/kg oral
75
4,5 16,7
>500
>50
>125? <500
>10(~20) <41,7
Cl
280
140
CH3O
Gemisch 250
125
CHjO-
ν/ v
1,5
13,1
Cl-
Cl-
51
-51
199
39,8
Cl-
340
Na-SaIz
312
113,3
Cl
y v
H 215
Morpholin- i.p. Salz
71,7
*) Winder et al„ Arch. int. Pharmacodyn. 116 (1958) 261.
ii
12
Tabelle 3
(Nicopyron ad lnj.) Artiinophenäzori
LD50
Maus
mg/kg
i.p.		 Analgetische
Wirkung*)
ED50
mg/kg p.o.		 Therapeutischer
Quotient
LD50/ED50
800 250 5,3
330 50 6,6
400 >60 <6,7
600 50 12
Ge- 250
18
>20
17
-4,5
>30
>30
-12
17
13,4 <6
14,7 -14
<8,3 156 <7 35
-21
18,4
*) Gemessen an der durchschnittlichen Verzögerung der Abwehrreaktion der Maus um 40% während 2 Stunden bei Reizung der Schwanzwurzel mit einem Brennstrahl.
Tabelle 4
14
LD50 Maus mg/kg i.p.
Anlipyf.
Wirkung
Senk. el. Temp.
(Ralte)
um i,5°C
ED11J
mg/kg !.ρ»
Therap.
Quotient
(Nicopyron ad Inj.)
Aminophenazon
800 300
279 242 250
280
>300 70
<20 >20 >20
17
2,7 4,7
<12,5
16,5
Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Substituierten Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze in Form pharmazeutischer Zubereitungen hergestellt oder verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, rektal oder als Lösungen von Salzen parenteral, ζ. Β. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.
Für die orale Anwendung kann der Wirkstoff zu Tabletten, Granulat, Kapseln, Sirup oder trinkbaren
L f
sterile, insbesondere isotonische Lösungen ίη Frage kommen.
Als Beispiel für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die bei der erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzt werden kann, sei folgende Rezeptur beschrieben:
Ännan mit
einem gegen Magensäure resistenten Überzug versehen Werden. Tabletten können übliche Trägerstoffe wie Lactose, Saccharose, Mais- oder Kartoffelstärke, Amylopektin, Gelatine, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Talkum und Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumitearat oder Polyethylenglykol enthalten. Für die rektale Anwendung können Suppositonen formuliert Werden, während für eine parenterale Applikation Rezeptur für Tabletten
Tablette enthält
mg I3.5-Triphenyi-pyrazoi-4-essigsäure mg Maisstärke mg Lactose mg Magnesiumstearat
Der feingemahlene und gesiebte Wirkstoff wird mit den anderen Bestandteilen vermengt und zu Tabletten verpreßt

Claims (1)

  1. Patentanspruch; Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I
    CH-COOH
    worm
    15
    R1 eine Phenylgruppe, die auch einen Substituenten in Form einer Methylgruppe, eines Halogens in Form von Fluor, Chlor und Brom, einer Methoxy- oder einer Trifluormethylgruppe tragen kann,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die auch ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substituenten in Form einer Methylgruppe, eines Halogens in Form von Fluor, Chlor und Brom, einer Methoxy- oder Trifluormethylgruppe tragen kann.
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die auch einen Substituenten in Form eines Halogens als Fluor, Chlor und Bro-n, oder eine Methoxygruppe tragen kann, bedeuten, wobei nicht gleichzeitig R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff seinsoll,
    R4 für ein Wasserstoffatom oder Methylgrappe steht,
DE19691967205 1969-09-12 1969-09-12 Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren Expired DE1967205C2 (de)

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