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DE1967205B1 - Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren - Google Patents

Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren

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Publication number
DE1967205B1
DE1967205B1 DE19691967205 DE1967205A DE1967205B1 DE 1967205 B1 DE1967205 B1 DE 1967205B1 DE 19691967205 DE19691967205 DE 19691967205 DE 1967205 A DE1967205 A DE 1967205A DE 1967205 B1 DE1967205 B1 DE 1967205B1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
acetic acids
substituted pyrazole
chlorine
fluorine
Prior art date
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Granted
Application number
DE19691967205
Other languages
English (en)
Other versions
DE1967205C2 (de
Inventor
Kurt Dipl.-Chem. Dr. 7753 Allensbach Klemm
Georg Dipl.-Chem. Dr. Rainer
Richard Dr.Phil. Riedel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority to DE19691967205 priority Critical patent/DE1967205C2/de
Publication of DE1967205B1 publication Critical patent/DE1967205B1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1967205C2 publication Critical patent/DE1967205C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen bei der Bekämpfung von rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel 1
R1 eine Phenylgruppe, die auch einen Substituenten in Form einer Methylgruppe, eines Halogens in Form von Fluor, Chlor und Brom, einer Methoxy- oder einer Trifluormethylgruppe tragen kann,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die auch ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substiiuenten in Form einer Methylgruppe, eines Halogens in Form von Fluor, Chlor und Brom, einer Methoxy- oder Trifluormethylgruppe tragen kann,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die auch einen Substituenten in Form eines Halogens als Fluor, Chlor und Brom, oder eine Methoxygruppe tragen kann, bedeuten, wobei nicht gleichzeitig R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff sein soll,
R* für ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe steht,
und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Oasen bei der Bekämpfung von rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen.
Beispielsweise kommen als zu behandelnde Krankheiten progressive chronische Polyarthritis, rheumatisches Fieber, Reizzustände bei Arthrosen, schmerzhafte postoperative Schwellungen und Entzündungen, Gelenkergüsse, Verstauchungen etc. in Betracht.
Als Salze der erfindungsgemäß verwendbaren substituierten Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel
I kommen die von salzbildenden pharmakologisch vertretbaren ein- oder mehrwertigen Kationen, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magne-
4> sium und Aluminium oder gegebenenfalls auch quartären Ammoniumionen von Stickstoffbasen, wie Ammoniak, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Glucosamin oder N-Methylglucosamin in Frage.
5i> Die substituierten Pyrazol-4-essigsäuren können gemäß der deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 19 46 370.8 hergestellt werden.
Es wurde gefunden, daß substituierte Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze bei
v-i geringer Toxizität ausgeprägte antiphologistische, analgetische und temperatursenkende Wirkungen aufweisen und daher bei der Bekämpfung der verschiedenartigsten rheumatischen oder anderen entzündlichen Krankheitsprozesse verwendet werden können. Aus
Mi einigen ausgewählten, in den Tabellen 1 bis 4 zusammengestellten Beispielen ist ersichtlich, daß die substituierten Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze bei der erfindungsgemäßen Verwendung den aufgeführten Vergleichspräparaten
h-, durch ihre stärkere entzündungshemmende bzw. analgetische bzw. temperatursenkende Wirkung und durch ihre größere therapeutische Breite überlegen sind.
Tabelle
LD50 Hemmung des Therap.Quoi
Maus Carragenin- LDso/ED.,0
mg/kg Ödems
i.p. um 40%
(Ratte)*)
ED«
mg/kg oral
800 »1000
279 400 600 500 242 440 120
250
63
2j>0
»500
50
20
70
70
35
16
30
20
50
-125 312 100
20
5,6
20,0
8,6
7,1
6,9
8 55,0
7,5
8,3
3,2
5,0
-1,3
62,4
14,3
3,8
-80 »6
>— Il
Cl- -80
Fortsetzung
LDso Hemmung des Therap.Quot
Maus Carragenin- LD5o/ED.(q
mg/kg Ödems
i.p. um 40%
(Ralte)*)
ED40
mg/kg oral
>125 >2 ^
cc ^*-·,—
<500 <Ό. 1
210 75
600
280 -120
Gemisch 250
>125
144
Cl-
312 -120
OCH3
Cl
OCH3
2,8
10
-2,3
IÜ 13,9
2 >62,5
45 3,2
100 1 100
199 30 6,6
340 2,5 136
-2,6
H
Ca-Saiz		 770
oral		 4 193
H
Morpholinsalz		 215
i.p.		 7 30,7
H
N-Methyl-
glucamin-Salz		 MOOO
oral		 -20 >50
Fortsetzung R1
Ll)5|, Hemmung des Therap.Uuol
Maus C arragenin- LlWKD4n
me/kg Ödems
i.p. um 40%
(Katte)·)
KD4n
mg/kg oral
*l Winter ei al.. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111. (l%2) 544.
Tabelle
R2 R3
H 700
Ethylen- oral diamin-Snlz
H 730
Piperazin-Salz oral
H 830
Diethanol- oral amin-Salz
25
-15 -49
10
LD5n Hemmung Therap.Uuot.
Maus des UV- LD5n/ED5n
mg/kg Erythems
i.p. um 50%
(Meer
schwein
chen)*)
ED50
mg/kg oral
800 >300 $2,7
400 20 20.0
(Nifenazon ad Inj.)
600
20
30,0
500 >20 <25
242
440
63
10
14
24,2
31,4
10,5
250 -20 -12,5
312
100
104
0,3
iortset/imii
R1 R2
R-'
R4
10
Hemmung Therap.Quot
Maus des UV- LD,,,/!·.!).,,,
mg/kg Erythems
i.p. um 50%
(Meer
schwein
chen)*)
ED5n
mg/kg oral
75 4,5 16,7
>5()0
>50
>125? <500'
12
>10(~20) <41,7
Cl
280
140
CH3O-
CH3O-
Gemisch 250
125
1,5
144 11 13,1
Cl-
Cl-
~51
CI-
CH3
199
340 Na-SaIz 312
39,8
113,3
Cl-
Morpholin-
SaIz
215 i.p.
71,7
*) Winder et al.. Arch. int. Pharmacodyn. 116 (1958) 261.
11
Tabelle 3
(Nifenazon ad Inj.) Aminophenazon
LI),,,
MlILlS
mg/kg i.p.
800
330
400
600
242
120
250
250
312
210
280
Hj
LGe- 250 H misch
12
Analgelische Wirkung*) ED51, mg/kg p.o.
250 50
>60 50
18 >20
17
-4,5 >50
>30
312
-12
17
Therapeutischer Quotient
5,3 6,6
<6,7 12 13,4
14,7
-14
<8,3
156
<7
35
-21
18,4
*) Gemessen an der durchschnittlichen Verzögerung der Abwehrreaktion der Maus um 40% wahrend 2 Stunden bei Reizung der Schwanzwurzel mit einem Brennstrahl.
Tabelle 4
R1
R-'
(Nifenazon ad Inj.)
Aminophenazon
Br
19 67 205 LD;,,
Maus
mg/kg
i.p.		 14 Therap.
Quotient
1.O5(VED5,
R4 Antipyr
Wirkung
Senk. (1. Temp.
(Ratte)
um 1.5 C
800 mg/kg i.p. «< -.7
300 »300 4.7
70
279
242
250
280
<20
>20
>20
<12,5
16.5
Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die substituierten Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze in Form pharmazeutischer Zubereitungen hergestellt oder verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, rektal oder als Lösungen von Salzen parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.
Für die orale Anwendung kann der Wirkstoff zu Tabletten, Granulat, Kapseln, Sirup oder trinkbaren Lösungen formuliert werden. Tabletten können mit einem gegen Magensäure resistenten Überzug versehen werden. Tabletten können übliche Trägerstoffe wie Lactose, Saccharose, Mais- oder Kartoffelstärke, Amylopektin, Gelatine, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Talkum und Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyethylenglykol enthalten. Für die rektale Anwendung können Suppositorien formuliert werden, während für eine parenteral Applikation sterile, insbesondere isotonische Lösungen in Frage kommen.
Als Beispiel für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die bei der erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzt werden kann, sei folgende Rezeptur beschrieben:
Rezeptur für Tabletten 1 Tablette enthält
25 mg 1.3.5-Triphenyl-pyrazol-4-essigsäure
63 mg Maisstärke
160 mg Lactose
2 mg Magnesiumstearat
Der feingemahlene und gesiebte Wirkstoff wird mit den anderen Bestandteilen vermengt und zu Tabletten verpreßt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I
    CH-COOH
    worm
    R1 eine Phenylgruppe, die auch einen Substituenten in Form einer Methylgruppe, eines Halogens in Form von Fluor, Chlor und Brom, einer Methoxy- oder einer Trifluormethylgruppe tragen kann,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die auch «in bis zwei gleiche oder verschiedene Substituenten in Form einer Methylgruppe, eines Halogens in Form von Fluor, Chlor und Brom, einer Methoxy- oder Trifluormethylgruppe tragen kann.
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die auch einen Substituenten in Form eines Halogens als Fluor, Chlor und Bron\ oder eine Methoxygruppe tragen kann, bedeuten, wobei nicht gleichzeitig R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff sein soll,
    R4 für ein Wasserstoffatom oder Meihylgruppe steht,
DE19691967205 1969-09-12 1969-09-12 Verwendung von substituierten Pyrazol-4-essigsäuren Expired DE1967205C2 (de)

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