DE1963992B - Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D- und L-3,4-dihydroxyphenylalanin durch Kristallisation des Chinchoninsalzes - Google Patents

Description

Es ist bereits bekannt (H ari ng to η und R an- die N-Benzoylgruppe in an sich bekannter Weise dall, The Biochem. J. 25, 1931, S. 1028), das Di- 40 abspaltet.

acetylderivat von rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phe- Die Trennung des Racemats nach dem Verfahren

nylalanin über das entsprechende Brucin-Salz in die der Erfindung unter Verwendung der 3,4-Dihydroxyoptisch reinen Antipoden zu spalten. Dieses Verfahren verbindung hat den Vorteil, daß auf die bei bekannten ist jedoch ungünstig, da die Kristallisation nur sehr Verfahren erforderliche spätere Ätherspaltung verzichlangsam erfolgt und auch nach vierzehn Tagen noch 45 tet werden kann.

nicht abgeschlossen ist. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß im Ge-

Nach einem von Y a m a d a et al., in Chem. gensatz zu dem Cinchoninsalz der entsprechenden Pharm. Bull. (Tokyo) 10, 1962, S. 680 bis 688, be- 3-Melhoxyverbindung das Cinchoninsalz der 3,4-Dischriebenen Verfahren wurde die Racematenspaltung hydroxyverbindung nicht durch Kristallisieren aus außerdem bereits durchgeführt, indem man rac. 50 reinem Aceton getrennt werden kann, da beide Anti-N-Acetyl-S^-methylendioxy-phenylalanin der Formel poden in reinem Aceton weitgehend löslich sind.

Während bei der bekannten Trennung des 3-Methoxy-4-hydroxyderivats durch Kristallisation aus

O , CH₂-CH-COOH Aceton das i.-Salz auskristallisiert, bleiben die opti-

55 sehen Antipoden in Lösung bzw. bilden nicht isolier-

_ bare, sirupöse, Niederschläge, wenn man dieses Ver-

- ~ ^{υ NH} CO-CH₃ fahren auf das entsprechende 3,4-Dihydroxyderivat

anwendet.

in das Cinchonin-Salz überführte und dieses durch Man kann jedoch mit ausgezeichneter Ausbeute eine

Kristallisation aus Alkohol in die optischen Antipoden 60 glatte Trennung des Racemats erzielen, wenn man das trennte. Bei diesem Verfahren wird die entsprechende Cinchoninsalz von N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenyI-L-Verbindung als Lösung in Alkohol erhalten, wäh- alanin aus einem homogenen Gemisch aus einem nierend die D-Vcrbindung auskristallisiert. deren aliphatischen Keton, Alkohol oder Äther oder

Ein weiteres bekanntes Verfahren (HeIv. Chim. mehrerer solcher Verbindungen und Wasser, insbe-Acta 35, 1952, S. J 776) zeigt, daß durch Verwendung 65 sondere einem Gemisch aus Aceton und Wasser, kristaleines anders substituierten Ausgangsproduktes das lisicren läßt.

Löslichkeitsverhalten der Salze völlig verändert wird. Die in dem Lösungsmittelgemisch vorliegende

Nach diesem Verfahren werden die optischen Anti- Wassermenge soll so hoch sein, daß mindestens 1 Mol

Wasser pro Mol des eingesetzten N-Benzoyl-Dopa vor- das Salz gespalten. Es entsteht das in der wäßrigen

liegt. Ein Wasserllberschuß hat jedoch keinen im- Phase lösliche Cinohoninhydrochlorid und das o-N-

gllnstigen Einfluß auf die Racemattreniumg. Benzoyl-DOPA, welches aus der salzsauren wäßrigen

für die Zwecke der Erfindung eignen sich besonders Schicht mit Essigester extrahiert wird, Nach Entfernung Gemische aus aliphatischen Ketonen, Alkoholen und/ S des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückoder Athern mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Wasser. stands aus Wasser erhält man υ-N-Benzoyl-DOPA als

Die zur Kristallisation verwendete flüssige Phase farblose kristalline Substanz vom Fp. 17O⁰C und einer

muß homogen sein. Wird daher ein Alkohol, Äther spezifischen Drehung von [*]V = +3O⁰ (c = 1; Me-

oder Keton mit zu geringer Wassermisthbarkeit ver- thanol).

wendet, so setzt man eine ausreichende Menge einer io Im IR-Spektrum dieser Substanz finden sich folgende

mit Wasser gut mischbaren Verbindung der genannten charakteristische Banden: Klassen zu.

Ein zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- ^34O° ^cm~^{l m8 cm}"¹

fahrens besonders bevorzugtes Medium ist wasserhal- ^{1725 cm}~^{X 1078 cm}~^X

tiges Aceton, Zu guten Ergebnissen führen auch wasser- 15 ^{1632 cm} * ^{960 crn}_^r

haltiges n-Butanol, wasserhaltiges Methyläthylketon, J^{600 cm}"^{x 9}fj> cm j

dem eine geringe Menge Isopropanol zugesetzt ist, ein *⁵'^{0 cm 88}° ^cm"

wasserhaltiges Gemisch aus Jsopropyläther und Iso- ■'•533 cm ^J 870 cm ^l

propanol, wasserhaltiges Isopropanol und wasser- ^{1511 cm}~^{l 80}^ ^¹"¹

h^iges Äthanol. _ao 1318 cm-¹ 790 cm-¹

Zur praktischen Durchführung des Verfahrens der ^{1282 cm x 695 cm}_^:

Erfindung wird zunächst das Cinchonin-Salz von ^{1233 cm}~^{3 574 cm 3}

Di.-N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin (DL-N-Ben- H^{82 cm}~¹

zoyl-Dopa) hergestellt. Zu diesem Zweck kann man die Verseift man D-N-Benzoyl-DOPA durch Kochen

beiden salzbildenden Komponenten in einem geeigne- 25 mit Säuren, insbesondere Salzsäure, so erhält man

ten Lösungsmittel, wie Methanol, miteinander um- reines D-3,4-Dihydroxy-phenylalanin, Fp. = 274°C

setzen und das Salz durch Verdampfen des Lösungs- (Zers.); [x]f — +11,3°.

mittels isolieren. Dieses Salz wird dann, gegebenenfalls Durch Einengen der Mutterlauge des D-Salzes erunter Erwärmen, in dem wasserhaltigen Lösungsmittel- hält man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA, gemisch gelöst. 30 welches nach Umkristallisieren aus Essigester einen Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Er- Schmelzpunkt von 154 bis 155°C und eine spezifische findung besteht darin, daß man äquimolare Mengen Drehung von [oi\f = +135° (c = l; Methanol) an Cinchonin und DL-N-Benzoyl-Dopa sofort in dem zeigt.

zur Kristallisation verwendeten, Wasser enthaltenden Im IR-Spektrum der Substanz treten folgende Gemisch erwärmt, bis durch eine deutlich sichtbare 35 charakteristische Banden auf: Umwandlung der Kristallstruktur das Reaktionsende angezeigt wird. Im allgemeinen erreicht man dies ³³⁸-* ^cm~¹ 1382 cm-¹ durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in dem "²^ cm"·¹ 1276 cm-¹ Lösungsmittel-Wasser-Gemisch unter Rückfluß. ^{1585 cm}_ ^{1108 cm}_* Durch Stehenlassen der Lösung erhält man Kristalle 40 ¹⁵⁶° ^cm_[ ^{918 cm}_* des Cinchonin-Salzes von D-N-Bcnzoyl-Diopa, die von 1502 cm^ 795 cra^ der Lösung abfiltriert werden. I^{474 cm}~¹ 768 cm-¹

Das entsprechende Salz der L-Verbindung wird ^{1435 clTrl 708 cm}

durch Eindampfen des Lösungsmittelgemisches oder Spaltet man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-

durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel erhalten. 45 DOPA, wie beim D-Salz beschrieben, so erhält man

Die voneinander getrennten und isolierten Salze nach der Aufarbeitung der organischen Phase das

der D- und der L-Verbindung können in üblicher Weise L-N-Benzoyl-DOPA als eine farblose kristalline Sub-

durch Behandeln mit Säuren oder Basen in d- bzw. stanz vom Schmelzpunkt 172°C und einer spezifischen

L-N-Benzoyl-DOPA übergeführt werden. Durch saure Drehung [x]f — — 30° (c = 1; Methanol).

Verseifung der N-Benzoylverbindung wird DOPA ge- 50 Im IR-Spektrum dieser Substanz treten folgende

wonnen. charakteristische Banden auf:

Das erfindungsgemäß aus dem Lösungsmittel-Was- __χ __χ

ser-Gemisch auskristallisierte Cinchonin-Salz des ^{3340 cm}_ H^{85 cm}_

D-N-Benzoyl-DOPA enthält 1 Mol Kristallwasser, 1695 cm^ 1150 cm

zeigt eine spezifische Drehung von [λ]? = + 85° ₅₅ ¹⁶²J ^cm~ ^{1140 cm}

(c = 1; Methanol) und schmilzt bei Fp. 168°C. ^{1588 cm}_* ^{1105 cm}_₃

Im IR-Speklrum dieser Substanz finden sich folgende 15°? cm 959 cm

charakteristische Banden: 1530 cm¹ 932 cm-¹

1505 cm-¹ 922 cm-¹

3380 cm-¹ 1390 cm-¹ 1478 cm-¹ 890 cm-¹

1632 cm-¹ 1260 cm-¹ 1425 cm-¹ 798 cm-¹

1589 cm-¹ 1102 cm-¹ 1355 cm-¹ 711cm-¹

1580 cm-¹ 770 cm-¹ 1340 cm-¹ 682 cm-¹

1560 cm-¹ 718 cm-¹ 1272 cm-¹ 578 cm-¹

1496 cm-¹ 635 cm-¹ ₆ 1210 cm-¹

1468 cm-¹ 572 cm"¹ Verseift man L-N-Benzoyl-DOPA durch Kochen mit

Behandelt man dieses Cinchonin-Salz mit wäßrigen Salzsäure, so erhält man reines L-3,4-Dihydroxy-phe-

Säuren oder Basen, z. B. wäßriger Salzsäure, so wird nylalanin, Fp. 290°C (Zers.); [«]" = —11,3°.

5 ' 6

Beispiel χ Wasser erhält man 30.10 g reines D-DOPA (= 9I⁰I₀

») Herstellung des Cinchonln-Saizes von p-N-Benzoyl- ^{der Theone) vom Fp}* ²⁷^f ^⁰V _ft „ , , DOPA spezifische Drehung Wf--11,3° ±0,5° (c «1;

In einem Erlenmeyer-Kolben löst man 159,5 g rac. 5

N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5 Mol) und 147 g „ _ . , „. . . _c„. „ „_Λη . _{M R(%n} Cinchonin (0,5 Mol) in etwa 750 ml Methanol und ^d> Gewinnung des Cinchonin-Salzes von t-N-Benfiltriert die Lösung in einen 4-1-Rundkolben und ent- zoyi-uui λ
fernt das Lösungsmittel unter Erwärmen im Wasser- Dampft man die unter 1, a) nach dem Absaugen und Strahlvakuum. Das zurückbleibende, sirupöse Salz löst io Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im man unter kräftigem Schütteln oder Rühren in einem Wasserstrahlvakuum zur Trockene ein und wäscht den siedenden Gemisch aus 2,5 !Aceton und 250 ml Wasser. Rückstand mit Essigester, so erhält man das rohe Unmittelbar danach beginnt das Cinchonin-Salz des Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA in einer Aus-D-N-Benzoyl-DOPA auszukristallisieren. Zur Vervoll- beute von 95 bis 99% der Theorie. Für die Weiterverständigung der Kristallisation läßt man die Mischung as arbeitung zu L-N-Benzoyl-DOPA bzw. L-DOPA ist die über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank Verbindung rein genug.

stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit gut ge- Für die analytischen Untersuchungen wurde ein Teil

kühltem, wäßrigem Aceton (etwa 10^u/₀ Wasser) ge- der Substanz aus Essigester umkristallisiert. Folgende

waschen. Ausbeute: 150,25 g (=98% der Theorie). Werte wurden erhalten:

Für die weitete Verarbeitung zu D-N-Benzoyl-DOPA ao ρ _ 154 his 1^5⁰C^-

ist die Substanz rein genug und braucht daher nicht r ^__^l ₄_ 1350 ",_ γ> (c = 1· Methanol)

weiter gereinigt zu werden. L 'Jo —- t ^- ■

Für die analytischen Untersuchungen wurde ein „ , „„„.

Teil der Substanz aus dem Aceton-Wasser-Gemisch ^e) Herstellung von L-N-Benzoyl-DOPA

umkristallisiert. Sie zeigt dann folgende Werte: 25 Man versetzt 150 g des unter 1, d) erhaltenen Cin-

Fp. = 168⁰C; chonin-Salzes des L-N-Benzoyl-DOPA mit 100 ml

ui» _ 1 oco , -,Oz₁. _M.L η halbkonzentrierter Salzsäure und 400 ml Essigester und

schüttelt die Mischung so lange, bis Losung eingetreten

,. _u . ,, _{XI D} ι t^rxriA ist. Die Essigester-Schicht wird abgetrennt, die wäßrige

b) Herstellung von υ-N-Benzoyl-DOPA _{3o Schicht} ^ «^ _fünfma, _{mjt je 2} ^δ _{00 ffll Essigester aus}.

Zur Isolierung von D-N-Benzoyl-DOPA versetzt geschüttelt. Die vereinigten Essigesterextrakte werden

man. 150 g des unter 1, a) aus dem Lösungsmittel- mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und im

gemisch auskrislallisierten Cinchonin-Salzes des Wasserstrahlvakuum eingeengt. Als Rückstand erhält

D-N-ßenzoyl-DOPA mit 100 ml halbkonzentrierter man L-N-Benzoyl-DOPA, welches für die Weiterver-HCl und 400 ml Essigester und schüttelt die Mischung 35 arbeitung zu L-DOPA rein genug ist.

so lange, bis Lösung eingetreten ist. Die organische Anbeute- 12 c (- 96°/ der Theorie)

Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht wird Ausbeute. 72 g (-% /„ der Ineone).

noch fünfmal mit je 200 ml Essigester ausgezogen. Ein Teil der Substanz wurde aus Wasser umkristal-

Die vereinigten Essigesterschichten werden mit lisiert zur Bestimmung der analytischen Daten.

Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und im 40 _F _ 1790p.
Wasserstrahlvakuum eingeengt Als Rückstand erhält *~~

Wasserstrahlvakuum eingeengt. Als Rückstand erhält Nl

^[äJd ~ ~^{3Ü ± 2}

gg
man D-N-Benzoyl-DOPA, welches für die Weiterverarbeitung zu ü-DOPA rein genug ist.

^b f) Herstellung von L-DOPA

Ausbeute: 71g (96,50% der Theorie).

45 50 g L-N-Benzoyl-DOPA werden 2 Stunden lang

Für die analytischen Untersuchungen wurde ein mit etwa 225 ml 20%iger Salzsäure unter Stickstoff

Teil der Substanz aus Wasser umkristallisiert. Danach als Schutzgas zum Sieden erhitzt. Beim anschließenden

wurden folgende Werte eihalten. Abkühlen kristallisiert ein Teil der freigewordenen

Pp_ _ ]7o°C; Benzoesäure aus und wird durch Filtrieren entfernt.

r_ajg) _ _|_30o'^_ 2° (c = 1; Methanol). ⁵° Der Rest wird aus der Lösung mit Äther extrahiert. Die

wäßrige Lösung wird unter Schutzgas (Stickstoff) zur

. ,, , „ _>.. , . ... Trockene eingedampft. Das L-3,4-Dihydroxyphenyl-

c) Herstellung von D-Dihydroxy-phenylalamn alaninhydrochlorid wird in Wasser aufgenommen, die

50 g D-N-Benzoyl-DOPA werden 2 Stunden lang erhaltene Lösung mit einer Base, z. B. Triäthylamin,

mit etwa 255 ml 20%iger Salzsäure unter Stickstoff als 55 auf den isoelektrischen Punkt eingestellt. Nach länge-

Schutzgas zum Sieden erhitzt. Beim anschließenden rem Stehen (am besten über Nacht) im Kühlschrank

Abkühlen kristallisiert ein Teil der freigewordenen kristallisieren 31 g l-DOPA (= 92% der Theorie) aus.

Benzoesäure aus und wird abfiltriert. Der Rest wird aus Nach dem Umkristallisieren aus SO₂-haltigem Wasser

der Lösung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung erhält man 30,0 g L-DOPA (= 89% der Theorie) vom wird unter Schutzgas (Stickstoff) zur Trockene einge- 60

ρ, a„ rvi λ ι ii · ι a .1 ■·> [«]?= -11,3° ±0,5° (c = l; InHCl).
Das D-S^-Dihydroxy-phenylalanin-hydrochlorid

wird in Wasser aufgenommen, die erhaltene Lösung B e i s d i e 1 2
mit einer Base, z. B. Triäthylamin, auf den isoelektrischen Punkt eingestellt. Nach längerem Stehen, am 65 a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-

besten über Nacht, im Kühlschrank kristallisieren DOPA

31,5 g D-DOPA (= 96% der Theorie). In einen 4-1-Rundkolben gibt man 159,5 g rac.

Nach dem Umkristallisieren aus SO₂-haltigem N-Benzoyl-DOPA-monobydrat (0,5 Mol), 147 g Cm-

chonin (0,5 Mol), 2,5 1 Aceton sowie 250 ml Wasser und erhitzt so lange zum Sieden, bis sich die anfangs grobkristalline Mischung in eine einheitliche, feinkristalline Kristallmasse umgewandelt hat. Das ist nach etwa 2 Stunden der Fall. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man über Nacht bei Raumtemperatur oder auch im Kühlschrank stehen.

Anschließend saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem wäßrigem Aceton (etwa 10% Wasser).

Ausbeute: 148 g (= 96,5% der Theorie).

Nach dem Umkristallisieren eines Teils der Substanz aus einem Aceton-Wasser-Gemisch erhält man folgende Werte:

Fp. = 167,5° C;

[_K]f = +85° ± 2° (c = 1; Methanol).

Verfährt man wie unter 1, b) und 1, c) beschrieben, so bekommt man D-N-Benzoyl-DOPA bzw. D-DOPA mit den dort aufgeführten Eigenschaften und Ausbeuten.

b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA _a.

Dampft man die im Beispiel 2, a) nach dem Absaugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Wasserstrahlvakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester, so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA.

Ausbeute: 93 bis 99% der Theorie.

Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigester ergibt eine Substanz mit folgenden Werten: Fp. = 153 bis 155°C;

[<x]g> = +135° ± 2° (c = 1; Methanol).

Verfahrt man wie in den Beispielen 1, e) und 1, f) beschrieben, so erhält man L-N-Benzoyl-DOPA bzw. L-DOPA mit den dort angeführten Eigenschaften.

Beispiel 3

a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DOPA ^s

In einem Erlenmeyerkolben löst man, wie im Bei spiel 1, a) beschrieben, 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5 Mol) und 147 g Cinchonin (0,5 Mol) in etwa 750 ml Methanol, filtriert die Lösung in einen so 4-1-Rundkolben und entfernt das Lösungsmittel unter Erwärmen im Wasserstrahlvakuum. Das zurückbleibende sirupöse Salz löst man unter kräftigem Schütteln oder Rühren in einem siedenden Gemisch aus 2 1 Isopropanol, 1 1 Diisopropy'^ther und 250 ml Wasser. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit gut ge- kühltem wäßrigem Aceton oder mit Diisopropyläther gewaschen.

Das so erhaltene Produkt ist für die Weiterverarbeitung hinreichend rein.

Ausbeute: 149 g (= 97,27% der Theorie). ^6s

Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton-Wasser, wie im Beispiel 1, a), oder aus einem Gemisch Isopropanol-Diisopropyläther-Wasser liefert eine Substanz mit folgenden Werten:

Fp. = 167 bis 168° C;

[«]? = 85° ± 2° (c = 1; Methanol).

Verfährt man wie unter 1, b) und 1, c) beschrieben, so erhält man D-N-Benzoyl-DOPA bzw. D-DOPA mit den dort angeführten Eigenschaften und Ausbeuten.

b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-DOPA

Dampft man die nach Beispiel 3, a) nach dem Absaugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene Mutterlauge im Vakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester oder Di-isopropyläther, so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-Benzoyl-DOPA.

Ausbeute: 93 bis 99% der Theorie.

Umkristallisieren aus Essigester ergibt eine Substanz mit folgenden Werten:

Fp. = 154 bis 155° C;

[oi]f = +135° ± 2° (c = 1; Methanol).

Beispiel 4

a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-

DOPA

In einem Erlenmeyerkolben löst man 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOPA und 147 g Cinchonin unter Erwärmen in 2 1 Isopropanol, klärt die Lösung mit Aktivkohle und filtriert sie in einen 4-1-Rundkolben. Man erhitzt zum Sieden und versetzt die siedende Lösung mit 11 Di-isopropyläther und 250 ml Wasser, kocht die Lösung noch einmal kurz auf und läßt dann abkühlen. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA zu kristallisieren. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank ist die Kristallisation beendet. Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem Aceton oder mit Di-isopropyläther. Das erhaltene Produkt ist für die Weiterverarbeitung hinreichend rein.

Ausbeute: 145 g (= 94,75% der Theorie).

Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch, wie im Beispiel 1, a), oder aus einem Gemisct Isopropanol-Di-isopropyläther-Wasser liefert eine Sub· stanz mit folgenden Werten:

Fp. = 167 bis 168° C;

[a]p = + 85° ± 2° (c == 1; Methanol).

b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl

DOPA

Man verfährt wie im Beispiel 3, b) beschrieben um erhält eine Substanz mit den dort beschriebenen Eigen schäften.

Beispiel 5

a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoy DOPA

In einem Erlenmeyerkolben löst man, wie im Be spiel 1, a) beschrieben, 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOP/ monohydrat (0,5 Mol) und 147 g Cinchonin (0,5 Mo in etwa 750 ml Methanol, filtriert die erhaltene Lösur in einen 4-1-Rundkolben und entfernt das Lösungsmi tel unter Erwärmen im Wasserstrahlvakuum. Di

209 529«:

9 10

zurückbleibende Salz löst man unter kräftigem Schiit- erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-

teln oder Rühren in einem siedenden Gemisch aus DOPA.

3 1 Methyläthylketon, 100 ml Isopropanol und 200 ml Ausbeute: 93 bis 99% der Theorie

Wasser. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des

D-N-Benzoyl-DOPA auszukristallisieren. Zur Vervoll- 5 Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz fol-

ständigung der Kristallisation läßt man die Mischung gende Werte:

über Nacht stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und p_p _ -^4 ^₈155⁰C-

mit gut gekühltem wäßrigen Aceton oder Di-iso- [«]» = +135° ± 2° (c = 1; Methanol).

propyläther gewaschen.

Ausbeute: 145 g (94,75 % der Theorie). ¹⁰ B e i s ρ i e 1 7

Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz fol- ^a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-

gende Werte: DOPA

F = 166 b's 168° C- In einen 4-1-Rundkolben gibt man 159,5 rac. N-Ben-

rJi"*rL 4- 85° -I 2° Cc - 1· Methanol) ^{l5 z}oyl-DOPA-monohydrat, 147 g Cinchonin, 31 Iso-

l*J. - +" J_ L (c_l, Methanol). _prOpanol sowie 300 ml Wasser und erhitzt die Mi

_prOpanol sowie 300 ml Wasser und erhitzt die Mi-

Verfährt man wie unter 1, b) und 1, c) beschrieben, schung so lange zum Sieden, bis Lösung eingetreten ist.

so erhält man D-N-Benzoyl-DOPA bzw. D-DOPA mit Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur beginnt die

den dort angeführten Eigenschaften und Ausbeuten. Kristallisation, die nach Stehen über Nacht abgeschlos-

, ^, ,„.,.„, -vT v> 1 ^{ao sen} ist- Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit

b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl- _gut g_ekühltem wäßrigem Aceton oder Diisopropyl-

DOPA |

Dampft man die nach Beispiel 5 a) nach dem Ab- Ausbeute: 144 g (= 94 »/0 der Theorie),

saugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene '^u '

Mutterlauge im Vakuum zur Trockene ein und wäscht 25 Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz fol-

den Rückstand mit kaltem Essigester oder Diisopro- gende Werte:

pyläther, so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des p_o _ 155° £.

L-Benzoyl-DOPA. _{^_{f = + 85}° _{± 2}° (c = 1; Methanol).

Ausbeute: 95 bis 99 % der Theorie.

Umkristallisieren ergibt eine Substanz mit folgenden ^ ^b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-

Werten: ^DWA

Fd = 154 b's 155⁰C^- ^^{an ve}^^{nrt w}'^e '^m Beispiel 3, b) beschrieben und

Γ\1^Μ~== +135° 4- o° (c = 1 · Methanol) erhält eine Substanz mit den dort beschriebenen Eigen-

L· Jo -r ± - *. ι J- _{35 scna}ften.

Beispiel 8

a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-

a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl- DOPA

DOPA

40 In einem Erlenmeyerkolben löst man 159,5 g rac.

In einen 4-1-Rundkolben gibt man 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOPA und 147 g Cinchonin unter Erwär-

N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5 Mol), 147 g Cin- men in 2 1 Äthanol, klärt die Lösung mit Aktivkohle

chonin (0,5 Mol) sowie etwa 3 1 vvassergesättigtes n-Bu- und filtriert ab. Man erhitzt zum Sieden und versetzt

tanol und erhitzt so lange zum Sieden, bis Lösung die siedende Lösung mit 11 Wasser, kocht noch einmal

eintritt. Nach dem Abkühlen beginnt die Kristallisa- 45 kurz auf und läßt dann abkühlen. Bald danach be-

tion, die nach Stehen über Nacht praktisch beendet ist. ginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA zu

Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit gut ge- kristallisieren. Nach Stehen über Nacht bei Raumtem-

kühltem Aceton oder Diisopropyläther. peratur oder im Kühlschrank ist die Kristallisation

Ausbeute: 146 g (95°/„ der Theorie). ^{beendet Man sau}& ^{die Kristalle ab und wäscht sie}·

. . , , ^s° Ausbeute: 148 g (=96,5% der Theorie). Umkristallisieren ergibt eine Substanz nut folgenden

Werten: Umkristallisieren liefert eine Substanz mit folgenden

Fp. == 168⁰C; ^Werten:

[,*]?> = + 85° ± 2° (c = 1; Methanol). Fp. = 166 bis 168⁰C;

55 [_Λ]§> =+85 ±2° (c = 1; Methanol).

b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoy¹-

DOPA b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl- Darnpft man die im Beispiel 6, a) nach dem Ab- DOPA

saugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene 60 Man verfährt wie im Beispiel 3, b) beschrieben und

Mutterlauge im Wasserstrahlvakuum zur Trockene ein erhält eine Substanz mit den dort beschriebenen Eigen-

nnrt wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester, so schäften.

Claims (1)

1. τ.

   poden getrennt, indem man das Cinchonin-Salz von

   Patentanspruch: rac. N-ßenzoyl.3-methoxy-4-hydroxyphenylalanin aus

   reinem Aceton kristallisiert. Dabei wird die L-Ver-

   Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen bindung als schwerlösliches Salz erhalten.
   Antipoden n- und L-3,4-DihydroxyphenyIalanin 5 Die genannten Verfahren haben jedoch den Nachdurch Kristallisation des Cinchoninsalzes eines teil, daß im Anschluß an die Racematentrennung nicht racemischen 3,4-Dihydroxyphenylalaninderivates nur die Spaltung des Salzes und die Verseifung des und anschließende Überführung des erhaltenen i> N-Benzoylrestes, sondern auch die Abspaltung _ der und ^-Derivates in freies υ- und 1,-3,4-Dihydroxy- Äthergruppen durchgeführt werden muß, was einen phenylalanin, dadurch gekenn zeich η et, io höheren Verfahrensaufwand bedingt und die Ausbeute daß man das Cinchoninsalz von racemischem erniedrigt.

   N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin durch Kri- So erfolgt nach dem bekannten Verfahren die Abstallisieren aus einer homogenen flüssigen Phase, die spaltung der Äthergruppen im Fall der 3,4-Methylenein niederes aliphatisches Keton, einen niederen dioxyverbindung mit Jodwasserstoffsäure und rotem aliphatischen Alkohol oder Äther mit 2 bis 8 Koh- 15 Phosphor in Essigsäureanhydrid,
   lenstoffatornen oder ein Gemisch solcher Ver- Es wurde nun gefunden, daß die Racematentrennung

   bindungen sowie mindestens 1 Mol Wasser pro in einfacher Weise unter Verwendung von N-Benzoyl-MoI des eingesetzten N-Benzoyl-3,4-dihydroxy- 3,4-dihydroxyphenylalanin über das entsprechende phenylalanins enthält, in das Cinchoninsalz von n- Cinchoninsab erfolgen kann, das eine neue Verbindung und L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin zer- 20 darstellt.

   legt, diese Salze durch Umsetzen mit einer Säure Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren

   oder Base in üblicher Weise spaltet und die zum Gewinnen der riinen optischen Antipoden i> N-Benzoylgruppe in an sich bekannter Weise ab- und i-3,4-Dihydroxyphenylalanin durch Kristallisation spaltet. des Cinchoninsalzes eines racemischen 3,4-Dihydroxy-

   25 phenylalaninderivats und anschließende Überführung des erhaltenen i>- und L-Derivates in freies d- und L-3,4-Dihydroxyphenylalanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Cinchoninsalz von racemischem N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin durch

   Die Erfindung betrifft die Gewinnung der reinen 30 Kristallisieren aus einer homogenen flüssigen Phase, die optischen Antipoden D-und L-3,4-dihydroxy-phenyl- ein niederes aiiphatisches Keton, einen niederen alialanin (D- und L-DOPA). phatischen Alkohol oder Äther mit 2 bis 8 Kohlen-

   In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen Stoffatomen oder ein Gemisch solcher Verbindungen werden alle Verbindungen, aus denen rechtsdrehendes sowie mindestens 1 Mol Wasser pro Mol des eingesetz-3,4-Dihydroxy-phenylalanin (d-DOPA) erhalten wer- 35 ten N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanins enthält, in den kann, mit d- und alle, aus denen linksdrehendes das Cinchoninsalz von d- und L-N-Benzoyl-3,4-dihy-3,4-Dihydroxy-phenylalanin (l-DOPA) entsteht, mit droxyphenylalanin zerlegt, diese Salze durch Umsetzen L-bezeichnet. mit einer Säure oder Base in üblicher Weise spaltet und