DE2928873C2 - Verfahren zum Auftrennen von Gemischen aus (+)- und (-)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalinessigsäure oder deren Salzen - Google Patents
Verfahren zum Auftrennen von Gemischen aus (+)- und (-)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalinessigsäure oder deren SalzenInfo
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Description
(+)-6-Methoxy-a--methyl-2-naphthaIinessigsäure (= D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure) ist eine
wirksame antiphlogische/analgetische/antipyretische Verbindung.
Gemäß der DE-OS 2C 39 602 erhält man sie z. B. aus dem Racemat durch selektive biologische Zersetzung
oder durch Herstellung der diastereoisomeren Salze der 6-Methoxy-e-methyl-2-naphthalinessigsäui"e mit einer
aufgetrennten, optisch aktiven Aminbase, wie Cinchonidin, und anschließende Trennung der erhaltenen Diastereoisomeren
durch fraktionierte Kristallisation. Dann werden die getrennten diastereoisomeren Salze mit
einer starken Säure hydrolysiert und liefern die entsprechende (+)- oder (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure.
Das Racemat der o-Methoxy-ff-methyl^-naphthalinessigsäure kann nicht durch spontane Trennung und vorzugsweise
selektive Kristallisation eines der Enantiomeren aufgetrennt werden.
Neben Cinchonidin wurden gemäß den DE-OS 20 07 177 und 20 08 272 u. a. die folgenden Verbindungen als
optisch aktive Aminbasen für die Trennungsstufe vorgeschlagen: die natürlich vorkommenden Alkaloide, Anabasin,
Brucin, Conessin, Cinchonicin, Cinchonin, D-Desoxyephedrin, L-Ephedrin, Epichinin, Morphin, Chinidin.
Chinin, Strychnin, Dehydroabietylamin und Solanidin sowie Cholesterylamin, D-Menthylamin, Glucosamin,
primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie L-2-Amino-l-propanol, L-2-Aminobutanol, D-2-Aminobutanol,
D-Threo-2-amino-l-p-nitrophenyl-l,3-propandioI, D-Aniphetamin, L-2-Benzylamino-l-propanol, D-4-Dimethylamino-l^-diphenyl^-methyl^-butanol,
D-a-(l-Naphthyl)-äthylamin, L-ff-(l-Naphthyl)-äthylamin,
D-ff-Methylbenzylamin und L-a-Methylbenzylamin.
Gemäß den DE-OS 19 34 460,20 13 641,20 07 177,20 05 454,20 08 272 und 20 39 602 werden die Alkaloide
Cinchonidin, Dehydroabietylamin und Chinin bevorzugt.
Die anderen Alkaloide und Basen werden in Beispiel 7 der DE-OS 20 07 177 und in Beispiel 3 der DE-OS
20 08 272 erwähnt.
Die DE-OS 20 05 454 beansprucht pharmazeutisch annehmbare Salze der o-Methoxy-ff-methyl^-naphthalincssigsäure,
die zur Behandlung und Erleichterung von Entzündungen und Fieber geeignet sind. Zu den allgemein
beanspruchten, jedoch nicht genauer beschriebenen Salzen gehören die N-Methyl-D-glucaminsalze. Das
N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure wird in Beispiel 26 der DE-OS
20 05 454 als mögliches Endprodukt erwähnt. Dieses Salz wird durch Reaktion der (+)-6-Methoxy-«-methyl-2-naphthalinessigsäure
mit N-Methyl-D-glucamin hergestellt. Die N-Methyl-D-glucaminsalze der racemischen
Mischung der 6-Methoxy-iT-methy!-2-naphthalinessigsäure sind bisher jedoch nicht beschrieben worden.
Asymmetrische Basen mit Kohlenhydratstruktur sind im allgemeinen als Auftrennmitte! unbekannt (vgl.
N. L. Allinger und E. L. Eliel, Topics in Stereochemistry, Bd. 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, Kapitel:
on Resolving Agents and Resolution in Organic Chemistry, von S. H. Wilen; und S. H. Wilen, Tables of Resolving
Agents and Optical Resolutions, herausgegeben von E. L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press), und sie
wurden vor der vorliegenden Erfindung für diesen Zweck als ungeeignet angesehen.
In der DE-OS 20 07 177 wird Glucosamin zur Auftrennung der 6-Methoxy-a-meihylnaphthalinessigsäure vorgeschlagen,
es ist jedoch kein besonderes Beispiel dafür vorhanden.
ιό Glucosamin (-- 2-'\mino-2-deoxy-D-glucose) ist sehr schwer zu synthetisieren, kann praktisch nur aus Chitin
erhalten werden und ist relativ unstabil. Die Löslichkeit seiner Salze mit (+)- und (-)-A (wobei A für 6-Methoxy-(7-methyl-2-naphthalinessigsaure
steht) wurde bestimmt, um die Eignung dieses Materials als Auftrennmitte! zu erforschen (Tabelle 1).
Löslichkeit der Glucosaminsalze
Lösungsmittel
Salz von (+) A mit D-Glucosamin
[a]]? = 38,95°
F. = bO-63°C und Zersetzung
20°C Siedetemperatur
Salz von (-) A mit D-Glucosamin Wb" = 37,41°
F. = 90-1000C und Zersetzung
20°C Siedetemperatur
| H2O | , 95% | unlöslich |
| CH3OH | absolut | 50 |
| C2H5OH | 2,5 | |
| C2H5OH | 1 | |
Zersetzung Zersetzung Zersetzung Zersetzung
Zersetzung Zersetzung Zersetzung Zersetzung
Tabelle 1 zeigt, daß das unerwünschte Isomere, nämlich die (-) Α-Form, möglicherweise unter Verwendung
des GJucosaminsalzes isoliert werden kann. Selbst bei Temperaturen von nur 400C, die in der Praxis nicht zu
vermeiden sind, sind die Glucosaminsalze unstabil und zersetzen sich. Dieses beeinträchtigt ihre Herstellung,
Isolierung und mögliche Regeneration entscheidend. Vom technischen Standpunkt ist Glucosamin tatsächlich
als Auftrennmittel für Mischungen der (+)- und (-)-6-Melhoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure ungeeignet,
was die Ansicht stützt, daß asymmetrische Basen mit Kohlenhydratstruktur sehr schlechte Auftrennmittel sind.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß N-Methyl-D-glucamin zur Auftrennung von Mischungen aus
(+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure in deren Enantiomere geeignet ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Auftrennen von Gemischen aus (+)- und (-)-6-Methoxy-amethyl-2-naphthalinessigsäure
oder deren Salzen in ihre Enantiomeren durch Bildung von diastereoisomeren
Salzen mit einer optisch aktiven Base und anschließende fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren
Salze durch Erhitzen des Gemisches aus (+)- und (-)-Säure oder deren Salzen in Anwesenheit der optisch aktiven
Base und eines Lösungsmittels und Kristallisieren des Salzes der (+)-Säure mit der optisch aktiven Base
durch Abkühlen des Gemisches der diastereoisomeren Salze unter Bildung eines Produktes, das mit dem Salz
der (+)-Säure mit der optisch aktiven Base angereichert ist, und gegebenenfalls Spalten des Salzes zur Gewinnung
der praktisch reinen (-i-)-Säure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als optisch aktive Base N-Methyl-D-glucamin
[= l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol] oder ein Salz desselben einsetzt.
Zu diesem Zweck wird eine Mischung aus (+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin
kombiniert und das erhaltene Paar aus (+)- und (-Vo-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalzen
einer fraktionierten Kristallisation unterworfen.
Lösliche Salze der (+)-und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure können auch mit geeigneten Salzen
von N-Methyl-D-glucamin aufgetrennt werden.
Die erhaltenen (+)- und (-)-6-ivIethoxy-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalze werden einzeln
durch Säurespaltung, z. B. mit einer Mineralsäure, unter Ausfällung der Säuren oder durch basische Spaltung
und anschließendes Ansäuern zur Bildung der freien Säuren zersetzt. Die gewünschte (+)-Form kann in reiner
Form erhalten werden. Dann wird die (-)-Form nach bekannten Verfahren racemisiert und das N-Methyl-D-glucamin
aus den sauren Mutterlaugen zurückgewonnen.
Es wurde gefunden, daß die Salze der optisch aktiven Base N-Methyl-D-giucamin [= l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol]
mit (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure äußerst starke Löslichkeitsunterschiede
haben, was zur Trennung der Diasiereoisomeren ideal ist. Das Salz der gewünschten ( + )-6-Methoxy-tfmethyl-2-naphthalinessigsäure
mit N-Methyl-D-glucamin ist wesentlich weniger löslich als das entsprechende
Salz der (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphtha!inessigsäure und kann somit sehr leicht in reiner Form erhalten
werden. Die Löslichkeiten der diastereoisomeren Salzpaare von (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure
mit N-Methyl-D-glucamin in verschiedenen Lösungsmitteln wird in Tabelle 2 aufgeführt, wobei A
wie oben definiert ist.
Löslichkeiten der N-Methyl-D-glucaminsalze
| Lösungsmittel | Salz von | ( + ) A mit N-Methyl-D-glucamin | Salz von ( | -) Λ mit N-Methyl-D-glucamin |
| 20°C | Siedetemperatur | 200C | Siedetemperatur | |
| H,O | 25 | 100 | 70 | 100 |
| CM1OH | 1,3 | 6,5 | 18 | 100 |
| (CHU2CIlOH | 0,02 | 0.161) | 0.16 | |
| 1I bei Rückfluß |
Die Löslichkeitsunterschiede sind sogar in Wasser sehr deutlich, was sonst für keines der anderen, untersuchten
Paare der Fall war.
Die Löslichkeitsunterschiede in kaltem und heißem Methanol sind beachtlich größer. Sie sind 1,3:18 (1:14)
bei Zimmertemperatur und 6,5:100 (1:15,4) bei Siedetemperatur und begünstigen die Isolierung des
gewünschten Isomeren der (+) Α-Form. Dieser günstige Umstand und der höhere absolute Wert der Löslichkeit
des Salzes von (-) A mit N-Methyl-D-glucamin erlaubt eine wirtschaftliche Trennung mit einem Minimum an
Lösungsmittelverbrauch und einem Maximum an Auftrennungswirkung, d. h. mit höchster optischer Reinheit
an gewünschtem Produkt und gleichzeitig hoher Ausbeute.
Die Verwendung von N-Methyl-D-glucamin zur Auftrennung der o-Methoxy-ir-methyl^-naphthalinessigsäure
ist aus dem weiteren Grund vorteilhaft, weil nämlich N-Methyl-D-glucamin über die Reduktion von
D-Giucose (Traubenzucker), der billig und in unbegrenzten Mengen verfügbar ist, in Anwesenheit von Methylamin
sehr leicht zugänglich ist.
Die erfindungsgemäße Auftrennung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel mit deutlichem
Unterschied zwischen den Löslichkeiten des Salzes von (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mit
N-Methyl-D-glucamin und des Salzes der (-)-6-Methoxy-ir-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin
gewöhnlich bei Zimmertemperaturen zwischen Zimmertemperatur und erhöhter Temperatur, im allgemeinen
bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure
mit N-Methyl-D-glucamin sollte deutlich weniger im Lösungsmittel löslich sein als das
Salz der (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-nphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin, weshalb nach Abkühlung
2u einer erhitzten Lösung desselben, gewöhnlich auf oder etwa auf Zimmertemperatur, dieses Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyI-2-naphthalinessigsäure
mit N-Methyl-D-glucamin vorzugsweise aus dieser kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel umfassen einwertige C,_j0-Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-PropanoI, Isoprcpanol,
Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, 2-Athylhexanol, Benzylalkohol und Furfurylalkohol, zweiwertige
C^-Alkohole, wie Äthylenglykol, 1,2-Propylenglykol und 1,3-Propylenglykol, dreiwertige C3-4-Alkohoie,
wie Giycerin, C3-,,-Ketone, wie Aceton, Acetylaceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon, D-n-propylketon, Diisopropylketon
und Diisobutylketon. Andere Lösungsmittel umfassen Mono- und Di-(niedrig)-alkyläther von
Äthylenglykol und Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Sulfolane, Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon,
Pyridin, Dioxan und Dimethylacetamid. Derzeit bevorzugte Lösungsmittel sind die Ci-3-AIkohole,
wie Methanol und Isopropanol, insbesondere Methanol. Nach Bedarf kann dem Lösungsmittel ausreichend
Wasser zugefügt werden, um alle zugefügten Materialien löslich zu machen.
Das Ausgangsmaterial (d. h. die Mischung aus (+)-6-Methoxy-ir-methyl-2-naphthalinessigsäure und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure)
wird in Anwesenheit des N-Methyl-D-glucamins auf erhöhte Temperatur,
gewöhnlich zwischen etwa 60 bis etwa 1000C oder auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, erhitzt,
um alle dem Lösungsmittel zugerügten Materialien zu lösen. Danach wird die Lösung langsam auf Zimmertemperatur
abgekühlt. Während des Kühlens wird sie zweckmäßig mit einem Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure
mit N-Methyl-D-glucamin beimpft. Der entstehende kristalline Niederschlag ist mit dem
Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichert. Die Endtemperatur,
auf die die Lösung gebracht wird, wird durch praktische Überlegungen bestimmt, jedoch vorzugsweise
so ausgewählt, daß der Temperaturunterschied zur Erzielung einer hohen Ausbeute an Kristallen ausreicht. Die
kristallisierende Mischung kann auf der niedrigeren Temperatur gehalten werden, bis die Kristallisation beendet
oder fast beendet ist, was gewöhnlich etwa 30 Minuten bis zu einigen Stunden dauert. Der erhaltene kristalline
Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen.
Das in dieser Stufe des Verfahrens erhaltene kristalline Material (d h. ein mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-ffmethyl-2-naphthalinessigsäure
mit N-Methyl-D-glucamin angereichertes Material) kam nach Abfiltrieren und
Waschen in Wasser gegeben und notwendigenfalls zum erneuten Lösen des kristallinen Materials erhitzt werden.
Die erhaltene Lösung wird z. B. mit einer Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, oder einer organischen
Säure, wie Essig- oder p-Toluolsulfonsäure, angesäuert, und der so erhaltene kristalline Niederschlag wird
abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So erhält man ein weißes kristallines, stark mit (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure
angereichertes Produkt. Das mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaIinessigsäure
mit N-Methyl-D-glucamin angereicherte Material kann auch mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid
oder einer anderen starken Base mit einem pKa-Wert über 10, zum Abspalten des Salzes behandelt und dann
z. B. mit einer Mineralsäure, wie Salz-oder Schwefelsäure, oder einer organischer. Säure, wie Essigsäure, angesäuert
werden und liefert nach Filtrieren Waschen und Trocknen ein weißes, kristallines, stark mit (+)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure
angereichertes Produkt.
Vor dem erneuten Lösen des mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-cr-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin
angereicherten Materials und dem anschließenden Ansäuern zur Erzielung von (+)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure
ist es gewöhnlich zweckmäßig, das angereicherte Salzrnaterial in weiterem Lösungsmittel zu lösen, das Lösungsmittel auf die gewünschte Temperatur zu erhitzen und anschließend
die erhaltene Lösung mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mitN-Methyl-D-
s«i glucamin erneut zu impfen und zwecks einer oder mehrerer, weiterer Umkristallisationen abzukühlen. Jede
derartige ümkristallisation erhöht den Anteil an Salz der (+)-6-Mpthoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure mit
N-Methyl-D-glucamin im um kristallisierten Material weiter. Ein Produkt mit einer Reinheit um etwa 97 bis 99%
1 +)-6-Methoxy-a-rnethyl-2-naphtha!inessigsüure kann mit nur einer Umkristallisationsstufe vordem erneuten
Lösen des erhaltenen kristallinen Produktes und anschließendem Ansäuern erhalten werden.
• ; Das mit (-)-6-Methoxy-a--methyl-2-naphthalinessigsäure oder deren N-Methyl-D-glucaminsalz angereicherte
Material kann zur Gewinnung der (-)-6-Methoxy-ö--methyl-2-naphthalinessigsäure behandelt und diese
nach bekannten Verfahren zur Erzielung eines Materials mit einem höheren Gehalt an (+)-6-Methoxy-amcthyl-2-naphthaiinessigsäure
racemisiert werden (vgl. z. B. die US PS 36 86 183). Dieses Material kann allein
oder in Kombination mit anderen Mischungen aus ( + )- und ( -)-6-Methox.w/-melhyl-2-naphthalinessig.säure
zurückgeführt werden, um zusätzliches Ausgangsmatcrial tür das erfindungsgeniäße Auftrennverfahren /u
liefern.
Die erfindungsgemäß verwendete Menge an N-Methyl-D-giucamin (auf molarer Basis, bezogen auf die aufzutrennende
(+)- und (-l-o-Mcthoxy-if-methyl^-naphthalinessigsaure) liegt /wischen etwa 50 und H)O1V. Da ~
jedoch nur etwa 50% (auf molarer Basis in Bezug zur aufzutrennenden ( + )- und (- )-6-Metht>xy-tf-meihyl-2-naphthalinessigsäure)
an N-Methyl-D-glucamin zur Bildung des unlöslicheren Salzes mit der( + )-6-Methoxy-i/-methyl-2-naphthalinessigsäure
nötig sind, kann der Rest an N-Methyl-D-glucamin (gewöhnlich bis zu etwa 4(i
bis 50 Mol-%) gegebenenfalls durch eine billigere Base, wie eine anorganische Base. /. B. ein Alkalimetallhydroxid,
wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein organisches tertiäres Amin, wie Triethylamin, Triethanolamin in
und Tri-n-butylamin, ersetzt werden.
Die aus der Isolierung der (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure erhaltenen, wäßrigen
Mutterlaugen enthalten, z. B. Salze des N-Methyi-D-glucamins mit der in der Ansäuerungsstufe verwendeten
Säure. Diese Mutterlaugen können mit einer anorganischen Base zur Bildung eines unlöslichen anorganischen
Salzes, wobei das N-Methyl-D-glucamin in Lösung bleibt, z. B. durch Behandlung mit einer Calciumhydroxid- ι-suspension
zur Ausfällung des entsprechenden Caiciumsalzes behandelt werden, das abliltriert wird. Das liltrat
wird unter Vakuum bei erhöhter Temperatur zur Trockne konzentriert, wobei zuerst jedes weitere Salz. z. B. das
Calciumsalz, das während der frühen Stadien des Konzentrationsverfahrens gebildet wird, entfernt wird. Der
Rückstand wird bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtcmperatur des Lösungsmittels in einem geeigneten
Lösungsmittel gelöst und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um so das Auflrennmittel als kristallinen Niederschlag
zu ergeben, das allein oder in Kombination mit frischem Material im erfindungsgemäßen Auftrennverfahren
verwendet werden kann. Das N-Methyl-D-glucamin kann auch durch Verwendung eines Anionenaustauscherharzes
zurückgewonnen und der erneuten Verwendung zugeführt werden.
Die Bezeichnung »Mischung aus (+)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure und (-)-6-Methoxy-crmethyl-2-naphthalinessigsäure«
soll auch solche Salze derselben umfassen, die in dem im erfindungsgemäßen 2>
Auftrennverfahren verwendeten Lösungsmittel löslich sind. Diese umfassen z. B. die entsprechenden Natrium-,
Kalium- und Lithiumsalze. Sie können durch Zugabe einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxids, wie
Natrium-oder Kaliumhydroxid, zu einer Lösung der Mischung aus (+)- und (-)-6-Methoxy-tf-meihyI-2-naphthalinessigsäure
hergestellt werden. Die erhaltene Mischung der (+)- und (-)-6-Methoxy-<7-methyl-2-naphthalinessigsäuresalze
kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Verwendung eines Salzes des Auftrennmittels,
das unter Bildung eines Salzes der (+)-6-Methoxy-£?-methyl-2-naphthalinessigsäure mit dem N-Methyl-D-glucamin
reagiert, aufgetrennt werden. Geeignete N-Methyl-D-glucaminsalze umfassen z. B. das Hydrochlorid-
und Acetatsalz. Andere Salze sind z. B. das Propionat-, Butyrat-, Isobutyrat-, Sulfat- und Nitratsalz. Entsprechend
soll die Bezeichnung »N-Methyl-D-glucamin« auch dessen Salze umfassen, die bei Verwendung mit
einem entsprechenden Salz der Mischung aus (+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure zur
erfindungsgemäßen Auftrennung führen.
Beispiel 1
(+J-o-Methoxy-ff-methyl^-naphthalinessigsäure-N-rnethyl-D-glucaminsalz
(+J-o-Methoxy-ff-methyl^-naphthalinessigsäure-N-rnethyl-D-glucaminsalz
460,7 g (2 Mol) racemische o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure und 390.5 g (2 Mol) N-Methyl-D-glucamin
(= l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol) wurden in 4 1 siedendem Methanol gelöst.
Die Lösung wurde filtriert, bis sie klar war, und mit langsamem Rühren vorsichtig auf45°C abgekühlt. Dann
wurde 1 g (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaIinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalzkristalle (erhalten in
einem vorherigen Versuch durch Abkühlen und Reiben mit einem Glasstab, Absaugfillrieren und Waschen mit
etwas Methanol) zugefügt. Sofort nach dem Animpfen erfolgte eine sehr starke Kristallisation des (+)-6-Methoxy-cr-methyW-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucarninsalzes.
Die Temperatur wurde auf 450C gehalten und dann langsam auf 150C gesenkt.
Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen.
Ausbeute 360 g (+i-o-Methoxy-^-methyl-i-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 84%
d. Th.; F. 156 bis 158°C; spezifische Drehung bei 200C; Konz. = 1% in Wasser
589 546 436 365
.
H20 -18,59° -22,85° -42,53° -80,63° .
360 g des erhaltenen Produktes wurden erneut in 4,4 1 siedendem Methanol gelöst, filtriert, langsam abgekühlt,
mit authentischem Material angeimpft, auskristallisieren gelassen, abgekühlt, filtriert und gewaschen.
Ausbeute 278 g reines (+J-o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h.
65% d. Th.; F. 160 bis 161°C; spezifische Drehung bei 200C; Konz. = 1% in Wasser
589 546 436 365
[af -20° -23,95° -44,83° -87,19°
Mikroanalyse: CNiH^NO8
ber.: C 59,28 N 3.29%
gel·.: C 59,58 N 3.42%
ber.: C 59,28 N 3.29%
gel·.: C 59,58 N 3.42%
Die Mutterlaugen wurden zur Rückgewinnung des Methanols vollständig eingedampft.
Der Rückstand aus dem Verdampfen wurde in Wasser gelöst, und zum Ansäuern der Salzlösung wurde
verdünnte Salzsäure zugefügt, worauf (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-r*aphthalinessigsäure ausfiel. So erhielt
man
κι
κι
228 g (-»-o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure, d. h. 99,1% d. Th.; F. 145 bis 146°C;
iff];; = -45,8° (Konz. = 1% in Chloroform)
(589) optische Reinheit: 67%.
(589) optische Reinheit: 67%.
Das Produkt kann durch Racemisierung in das Racemat, d. h. das Ausgangsmaterial, zurückverwandelt und
dann erneut in weiteren Ansätzen beim Auftrennverfahren verwendet werden.
Beispiel 2
Erneute Verwendung der Mutterlaugen
Erneute Verwendung der Mutterlaugen
Die methanolische Mutterlauge kann vor der Regeneration direkt in weiteren Auftrennverfahren verwendet
werden.
Gemäß Beispiel 1 erfolgte ein Auftrennvorgang mit denselben Mengen an Ausgangsmaterialien; anstelle von
frischem Methanol wurde jedoch die methanolische Mutterlauge aus einem vorherigen gleichen Ansatz verwendet.
Das zuersl erhaltene Produkt war:
431 gi + i-o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure-N-Methyl-D-glucaminsalz, d. h. 100%d. Th.;F. 155
bis 158°C; spezifische Drehung bei 200C; Konz. = 1% in Wasser
Wellenlänge; /. ;ä|
589 546 436 365 id
■''5 [a]2" -18,52° -21,41° -40,5° -76,6° fS
Nach Umkristallisation aus 4,4 1 frischem Methanol war das Produkt: ,^
326 g (+»-o-Methoxy-tf-methyl^-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 76% d. Th.; F. 159 f~
4ü bis 16O0C; spezifische Drehung bei 2O0C; Konz. = 1% in Wasser $
Wellenlänge; / pa
589 546 436 365 Ö
[α]:" -20,02° -24,12° -45,88° -88,41° |
Die Aufirennung der racemischen o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäurc wurde weitere 3 Male jeweils g
unter Verwendung der Mutterlauge aus dem vorhergehenden Vorgang wiederholt. &
Es ergab sich die folgende Materialberechnung: ψ
verwendet: 2303,5 g racernische b-Methcxy-ff-methyl^-naphthaünessigsäurc äi
erhalten: 1613,5 g (+)-6-Methoxy-o-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 75,8% f^
d. Th. i
1120 g (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure; [a]j? = -47±2°, optische Reinheit 69%.
Beispiel 3
(+)-6-Methoxy-ir-methyl-2-naphthalinessigsäure
(+)-6-Methoxy-ir-methyl-2-naphthalinessigsäure
460,7 g (2 Mol) racemische o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsaure und 390 g N-Methyl-D-glucamin
wurden in 41 siedendem Methanol gelöst Die erhaltenen Diastereoisomerenpaare wurden nach dem Verfahren
von Beispiel 1 getrennt.
erhalten: 370 g (+J-o-Methoxy-o-methyW-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 86,9% d. Th.
F. 158 bis 159°C; Ia]-J = -19,1°; [«]& - -83,7° (c = 1% in Wasser)
Die methanolischen Mutterlaugen wurden zur Gewinnung von (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure
und N-Methyl-D-glucamin verwendet
370 g des erhaltenen Salzes wurden in 1750 ecm Wasser gelöst und die Lösung aus 80°C erwärmt und klar filtriert;
dann wurde sie durch langsame Zugabe von 250 ecm 4 N Schwefelsäure bei 800C unter Rühren angesäuert.
Die erhaltene Suspension wurde auf 200C abgekühlt, das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die Mutterlauge wurde gesammelt. Das filtrierte Produkt wurde mit angesäuertem Wasser (0,001 N Salzsäure)
bis zum Verschwinden der Sulfationen gewaschen. ^
erhalten: 196,3 g (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure, d. h. 98% d. Th., bezogen auf das verwendete
Salz, und 85,16% d. Th., bezogen auf das verwendete Racemat; F. 156 bis 1570C; \a],': = +65.2°;
Reinheit: 99,4%; Nebenprodukte: vernachlässigbar (DSC) Trockenverlust; 0,1%
Die Qualität des direkt in dieser Weise erhaltenen Produktes (Naproxen) entspricht bereits den Vorschriften
der Gesundheitsbehörden an die optische Drehung (vgl. z. B. British Pharmacopeia (Addendum 75)). in welchen
[σ] ο = +63 bis +68,5° gefordert werden.
Beispiel 4 '-'
Gewinnung von (-)-6-MethOAy-u-mCihyl-2-naphthalincssigsäüre (A)
und Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin (B)
und Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin (B)
Gewinnung von (A)
Die methanolischen Mutterlaugen aus der isomeren Trennung gemäß Beispiel 3 wurden zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in 2300 ecm Wasser bei 8O0C gelöst. Durch Ansäuern mit 290 ecm 4 N Schwefelsäure.
Abkühlen, Filtrieren und Trocknen gemäß Verfahren von Beispiel 3 erhielt man 255 g (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure,
die nach bekannten Verfahren zwecks Rückführung racemisiert werden kann.
...... . _ Ausbeute an (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure _ OQ
A^atenaioerecnn. — —— — yc /o.
Ausgangsmatenal (Racemat)
Gewinnung von (B)
Die wäßrigen Mutterlaugen aus der Isolierung der (+)- und (-)-Formen der o-Methoxy-a-methyl^-naphtha-
linessigsäure aus Beispiel 3, die N-Methyl-D-glucaminsulfat enthielten, wurden kombiniert, worauf langsam
eine Calciumhydroxidsuspension [erhalten durch Löschen von 63,7 g Calciumoxid (d. h. 105% d. Th., relativ zur
verwendeten Schwefelsäure) mit 250 ecm Wasser] zugefügt wurde. Es bildete sich Calciumsulfat, dessen größter
Teil ausfiel und abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen konzen-
triert, das neuerlich ausgefallene Calciumsulfat wurde abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Anschließend
wurde das Filtrat durch Vakuumverdampfung zur Trockne bei 85 bis 95°C konzentriert.
Der Verdampfungsrückstand wurde in 2400 ecm 95%igem Äthanol durch Erhitzen zum Rückfluß gelöst, in
heißem Zustand klar filtriert und auf 15°C abgekühlt. So kristallisierte N-Methyl-D-glucamin aus, und zwar in
einer Ausbeute von 351 g, i. e. 90% d. Th.; Reinheit 99%; F. 127 bis 128°C; [atf1 = -16,95°.
Beispiel 5
Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin mittels eines Anionenaustauscherharzes
Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin mittels eines Anionenaustauscherharzes
Zur Zersetzung der (+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methy!-D-glucaminsalze
bzw. Ausfällung der (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaiinessigsäuren kann man anstelle der in Beispiel 3 und 4 (A) verwendeten Schwefelsäure auch Salzsäure verwenden. Dann bleibt N-Methyl-D-glucaminhydrochlorid in der wäßrigen Phase gelöst, aus der die Chloridionen mittels Ionenaustauschern leichter entfernt
werden können, als dies mit Sulfationen möglich ist.
Aus einem Ausgangsversuch von 2 Mol wurden die dadurch aus der Ausfällung von (+)- und (-)-6-Methoxy-
a- methyl-2-naphthalinessigsäure erhaltenden, N-Methyl-D-glucaminhydrochlorid enthaltenen Mutterlaugen
mit Ammoniak auf pH 7 neutralisiert und dann durch eine lonenaustauscherkolonne perkoliert, die mit 1,6 1
Amberlite*" IR-120 überzogen war. Das Austauscherharz wurde anschließend mit 3,2 I deionisiertem Wasser
gewaschen und der die Chloridionen enthaltende Ausfluß verworfen.
Das N-Methyl-D-glucamin wurde aus dem Austauscherharz durch Perkolieren mit 2400 ecm wäßrigem
Ammoniak (2,5 N) und 3,21 deionisiertem Wasser herausglöst Der Ausfluß wurde kombiniert und durch Ein
dampfen zur Trockne konzentriert. Wie in Beispiel 4 wurde der Verdampfangsrückstand aus 2400 ecm 95%igem
Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 351g N-Methyl-D-glucamin in einer Ausbeute von 90% mit 99,1 % Rein
heit und einem F. von 127 bis 1280C; [a)? = -17°.
4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triethylamin (0,5 Äquivalent) in 20 ecm
6%igem Toluol in Methanol auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-2-(6-Methoxy-2-
naphthyl)-propionsäure zu lösen. Dann wurde 1,95 g N-Methyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) zugefügt und die
Lösung auf Zimmertemperatur (d. h. etwa 20 bis 23°C) abgkühlt, worauf man 3,52 g eines Materials erhielt, das
mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichert war. Das
Salz wurde in eiwa 25 ecm Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, worauf ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde; [a]D = +48,8°
1.00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicherten
Materials wurde aus 10 ecm Methanol und 20 ecm Äthanol umkristallisiert, bei Rückfluß unter Entfernung
von 5 ecm des Lösungsmittels konzentriert und abgekühlt, wodurch man 0,85 g eines umkristallisierten
Sal/es erhielt. Dieses wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyD-propionsäure;
[er],, = +64,6°.
50 g d. 1.2-16-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurc wurden mit 432 ecm Methanol und 21,1 ecm Toluol aufgeschlämmt,
worauf zur Aufschlämmung 42,36 g N-Methyl-D-glucamin zugefügt wurden. Die Mischung wurde
/um Rückfluß erhitzt, und die Lösung wurde klar. Dann wurde diese auf 500C abgekühlt und mit dem N-Methyl-D-glucaminsalz
der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaure angeimpft. Die Kristallisation begann, als die
Lösung aus 45°C abgekühlt war.
Die Temperatur wurde um 10°/std über 3 Stunden gesenkt und die Lösung 30 Minuten auf 15°C gehalten.
Dann wurde die Lösung filtriert und der erhaltene Kuchen mit 21 ecm frischem Methanol gewaschen und lieferte
84.20 g nassen Kuchen.
Dieser nasse Kuchen wurde direkt zu 451 ecm Methanol und 21,3 ecm Toluol gegeben und unter Rühren zum
Rückfluß erhitzt, auf 500C abgekühlt, mit dem N-Methyi-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naphlhyl)-propionsäure
angeimpft, innerhalb von 2 Stunden weiter auf! 5 0C abgekühlt und 30 Minuten auf 15°C gehalten.
Die Lösung wurde filtriert und der nasse Kuchen mit 50 ecm 5%igem Toluol in Methanol gewaschen und teilweise
getrocknet, wodurch man 38,77 g teilweise getrockneten Kuchen erhielt.
Dieser wurde zu 184 ecm Wasser gegeben und unter Rühren auf 800C erhitzt. Die Lösung wurde 20 Minuten
mit 0,97 g entfärbender Kohle behandelt, dann durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert, und die Temperatur der
Lösung wurde auf 85°C erhöht.
innerhalb von 30 Minuten wurden 51 ecm 3.3 N Schwefelsäure zugefügt und ergaben einen stark mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyD-propionsäure
angereicherten Niederschlag. Die Lösung wurde 30 Minuten auf 85°C gehalten, innerhalb von 2 Stunden auf 15°C abgekühlt. 30 Minuten bei 15°C gealtert, filtriert, neutral gewaschen
und getrocknet. So erhielt man 18,84 g (direkte Ausbeute = 37,88%) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure;
[α],, = +64,6°.
Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt und lieferte 20.02 g (direkte Ausbeute = 40.0%) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure;
[a]D = +65,4°.
Claims (6)
1. Verfahren zum Auftrennen von Gemischen aus (+)- und (-J-ö-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure
oder deren Salzen in ihre Enantiomeren durch Bildung von diastereoisomeren Salzen mit einer optisch
aktiven Base und a; schließende fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze durch Erhitzen des
Gemisches aus (+)- und (-)-Säure oder deren Salzen in Anwesenheit der optisch aktiven Base und eines
Lösungsmittels und Kristallisieren des Salzes der (+)-Säure mit der optisch aktiven Base durch Abkühlen
des Gemisches der diastereoisomeren Salze unter Bildung eines Produktes, das mit dem Salz der (+)-Säure
mit der optisch aktiven Base angereichert ist, und gegebenenfalls Spalten des Salzes zur Gewinnung der
praktisch reinen (+)-Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Base N-Methyl-D-glucamin
[= l-Deoxy-HmethylaminoJ-D-glucitol] oder ein Salz desselben einsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 50 bis etwa 100 Mol-% N-Methyl-D-glucamin,
bezogen auf die (+)- und (-Ko-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsaure in dem Gemisch, einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 50 bis 60 Mol-% N-Methyl-D-glucamin
und etwa 50 bis 40 Mol-% einer anorganischen oder organischen Base, jeweils bezogen auf die (+)-
und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure in dem Gemisch, einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Base Natrium- oder
Kaliumhydroxid einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base ein Trialkylamin,
vorzugsweise Triethylamin, einsetzt.
6. Gemisch der N-Methyl-D-glucaminsalze von (+)- und (-J-o-Methoxy-e-methyl^-naphthalinessigsäure.
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