DE19623743A1 - Herstellungsverfahren für ein stabiles Antischuppenmittel mit Clotrimazol - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines in wäßrigen Darreichungsformen stabilen Antischuppenmittels, das als Wirkstoff Clotrimazol, ein Antimykotikum aus der Klasse der Azole, enthält. Beansprucht wird ein Ver­ fahren zur Herstellung von rinse-off-Produkten wie Shampoos, medizinischen Shampoos oder Spülungen.

Nach derzeitigem Erkenntnisstand tritt bei Kopfschuppen im allgemeinen eine größere Besiedlung der Kopfhaut mit Pilzen, insbesondere Pityrosporum ovale, auf. Schuppen und der damit verbundene Juckreiz sind nicht nur unangenehm. Kratzen an den juckenden Hauptpartien kann zu Entzündungen führen. Aus der Literatur ist bekannt, daß antimykotisch wirkende Substanzen wie z. B. Climbazol (Karlheinz Schrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika, Hüthig Buch Verlag, Heidelberg, 2., verbesserte Auflage, S. 706ff) oder Piroctone Olamine (Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie und Kosmetik und angrenzende Ge­ biete, Verlag: Editio Cantor Aulendorf, 3. Auflage, Band 2, S. 885) oder Zinkpyri­ thion (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie und Kosmetik und angren­ zende Gebiete, Verlag: Editio Cantor Aulendorf, 3. Auflage, Band 2, S. 1031, 1366-1367) eine gute schuppenreduzierende Wirkung haben.

Clotrimazol, ein bekannter antimykotischer Wirkstoff, ist auf Grund seines mikro­ biologischen Wirkspektrums ähnlich gut wirksam. Bisher war es jedoch nicht möglich, handelsübliche stabile Antischuppenmittel mit Clotrimazol zu entwickeln, da nach kurzer Zeit ein massiver Abbau des Wirkstoffes zu Chlortritylcarbinol stattfindet.

Aus der DE 24 30 039 ist bekannt, daß Azolantimykotika als kosmetische Mittel gegen die gesamten, durch Pitysporum ovale verursachten oder mitverursachten Hautveränderungen eingesetzt werden können. Beispielsweise wird auch Clotri­ mazol in Tabelle 1 der DE 24 30 039 aufgeführt. Die nach den in DE 24 30 039 beschriebenen Verfahren hergestellten Shampoos sind zwar galenisch stabil, zeigen jedoch nach kurzer Einlagerungszeit sowohl bei 40°C als auch bei Raumtempera­ tur einen erheblichen Abbau des Clotrimazols zu Chlortritylcarbinol.

Das nach DE 24 30 039 als Beispiel A hergestellte Shampoo mit Clotrimazol zeigt nach 34 Tagen Einlagerungszeit bei 40°C einen Gehalt von 0,29% Carbinol und nur noch einen Gehalt von 0,69% Clotrimazol, was mit einem deutlichen Wir­ kungsverlust einhergeht. Der pH-Wert des nach Beispiel A hergestellten Shampoos lag bei 6,1.

Eine kommerzielle Anwendung des Clotrimazols in rinse-off-Produkten war folg­ lich bisher nicht möglich, denn üblicherweise werden bisher Präparate zur rinse-off Haarbehandlung bei Kopfhautschuppen auf einen hautneutralen pH-Wert einge­ stellt. Hautneutrale pH-Werte liegen im Bereich 4,5 bis 7,0, der Mittelwert liegt etwa bei 5,4 bis 5,9 ("Pflegekosmetik, ein Leitfaden" von W. Raab und U. Kindl, Govi-Verlag, Frankfurt, S. 13-14).

Üblicherweise auf dem Markt befindliche Haarshampoos bewegen sich in diesem hautphysiologischen pH-Wert. Die obere Grenze der pH-Werte, die man bei han­ delsüblichen rinse-off Antischuppenpräparaten gefunden hat, ist pH 7,0-7,4.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren zur Her­ stellung stabiler Antischuppenmittel auf Basis von Clotrimazol zu finden, das eine hinreichende Stabilität des Wirkstoffes über längere Zeit gewährt.

Völlig überraschend hat sich gezeigt, daß die Stabilität des Wirkstoffes Clo­ trimazol in den o.g. handelsüblichen wäßrigen Systemen, dadurch gewährleistet werden kann, daß die Präparate gezielt auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt werden. Besonders stabil zeigte sich der Wirkstoff dann, wenn er zusätzlich in lipophilen Substanzen suspendiert wurde.

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines ausspül­ baren Antischuppenpräparates, bei dem der pH-Wert auf mindestens 9 oder höher eingestellt wird. Dabei wird die Tensidgrundlage, bestehend aus entweder Sodium Laurylethersulfat oder TIPA Laurylethersulfate (Triisopropanolammoniumlauryl­ ethersulfat) allein, oder Sodium Laurylethersulfat oder TIPA Laurylethersulfate in Kombination mit einem Cotensid, bevorzugt Cocamidopropylbetain oder Polysor­ bate 20 oder Alkylpolyglycoside, in dem vorgelegten Wasser unter Rühren disper­ giert, bis eine klare Lösung vorliegt. In einem separaten Ansatzbehälter wird eine Wachsgrundlage, bevorzugt bestehend aus Glycoldistearate oder Glycerylmono­ stearate oder PEG-3 Distearate (Polyethylenglycol-3 Distearate) bei etwa 70 bis 80°C aufgeschmolzen und in diesem flüssigen Wachs das Clotrimazol eindisper­ giert. Das Clotrimazol sollte sich nach Möglichkeit nicht in dieser Wachsschmelze lösen, um spätere Rekristallisation zu vermeiden. Diese Dispersion wird dem Tensidgemisch, das auf etwa 70°C erwärmt wurde, zugesetzt.

Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Viskosität eingestellt. Dies erfolgt bei den Tensidgemischen mit Cocamidopropylbetain mit Kochsalz, bei allen ande­ ren Varianten wird erst ein Verdickungsmittel mit Antil® 141 liquid (Mischung aus Propylenglycol und PEG-55 Propylene Glycol Oleate) oder Rewoderm® LIS 80 (Mischung aus Hydrogenated Glyceryl Palmitate und PEG-7 Glyceryl Cocoate) zugesetzt und durch Rühren gelöst, bevor die Viskositätseinstellung über Kochsalz erfolgt. Parfüm und/oder Konservierungsmittel werden zugesetzt.

Erst zum Schluß, um den pH-Einfluß aller eingesetzten Rohstoffe auszuschließen, wird der pH-Wert mit einem Neutralisationsmittel auf mindestens 9 eingestellt. Die im beschriebenen Verfahren verwendeten Neutralisationsmittel sind entweder Natronlauge (45%ig) oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Monoethanolamin, Triethanolamin oder Kalilauge. Das fertige Präparat wird solange gerührt, bis der pH-Wert, gemessen mit einer pH-Meßelektrode, über einen Zeitraum von 15 Mi­ nuten stabil bleibt. So hergestellte Shampoos zeigen überraschenderweise keinerlei Abbau des Wirkstoffes Clotrimazol.

Andere Neutralisationsagentien, wie Monoethanolamin, Triethanolamin und Kali­ lauge haben den gleichen Effekt und sind ebenfalls Bestandteil des beanspruchten Verfahrens.

Üblicherweise weisen die auf dem Markt befindlichen Shampoos einen pH-Bereich um 5,5-7,5 auf. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines ausspülbaren Antischuppenpräparates mit einem pH-Wert von ca. 9 ist für solche Zubereitungen demnach ungewohnt, führt aber überraschenderweise zur fast völli­ gen Beseitigung des o.g. Wirkstoff-Stabilitätsproblems.

Es ist auch möglich und gegebenenfalls vorteilhaft, Clotrimazol mit anderen Wirk­ stoffen zu kombinieren, beispielsweise mit anderen antimikrobiell wirksamen Stoffen.

Es ist vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen abzupuffern. Vor­ teilhaft ist ein pH-Bereich von 8,5-12. Besonders günstig ist es, den pH-Wert in einem Bereich von 8,5-9,5 zu wählen. Insbesondere begünstigt ist der pH 9.

Als Puffer kann das bereits oben genannte Tris(hydroxymethyl)-aminomethan wirken.

Beispiele zum Verfahren Rezeptur 1

A: Wasser: 61,0%
Sodium Laurylethersulfate (70%ig): 12,0%
Cocamidopropylbetain (40%ig): 14,0%
B: Clotrimazol: 1,0%
PEG-3 Distearate: 7,5%
C: Kochsalz: 1,5%
Parfüm: 0,5%
Phenoxyethanol (Konservierungsmittel): 1,0%
D: Natronlauge (45%ig): 1,5%

Herstellung

Phase A: Das Sodium Laurylethersulfate wird über einen Homogenisator mit Rotor/Stator Prinzip im Wasser gelöst. Das Betain wird zugesetzt und unter Rühren gelöst. Phase A wird auf ca. 70°C erwärmt.

Phase B: Das Wachs PEG-3 Distearate wird auf 70°C erwärmt, bis eine klare Schmelze vorliegt. Das Clotrimazol wird mit Hilfe eines Homogenisators eindis­ pergiert.

Phase B wird unter Rühren Phase A zugesetzt.

Der Reihe nach werden die Bestandteile der Phase C zugegeben und unter Rühren gleichmäßig verteilt.

Phase D: Der pH-Wert wird mit 45%ige Natronlauge auf pH = 9,5-10,0 einge­ stellt und über einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten genauestens kontrolliert, ob der pH-Wert stabil bleibt.

Rezeptur 2

A: Wasser: 57,8%
Sodium Laurylethersulfate (28%ig): 30,0%
B: Clotrimazol: 1,0%
Glycoldistearate: 5,0%
C: Antil® 141 liquid: 1,3%
Kochsalz: 2,0%
Parfüm: 0,5%
Phenoxyethanol (Konservierungsmittel): 1,0%
D: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan: 1,4%

Die Herstellung erfolgt analog Rezeptur 1.

Der pH-Wert wird mit dem TRIS-Puffer auf pH = 9,0 bis 9,5 eingestellt.

Rezeptur 3

A: Wasser: 57,65%
Sodium Laurylethersulfate (70%ig): 24,00%
Alkylpolyglycoside (50%ig): 7,00%
B: Clotrimazol: 0,75%
Glycerylmonostearate: 5,00%
C: Rewoderm® LIS 80 : 2,00%
Kochsalz: 1,50%
Parfüm: 0,50%
Euxyl® K 400 (Mischung aus Phenoxyethanol und Methyldibromoglutaronitril) (Konservierungsmittel): 0,20%
D: Natronlauge (45%ig): 1,40%

Die Herstellung erfolgt analog Rezeptur 1.

Der pH-Wert wird mit Natronlauge 45%ig auf pH 9,5 bis 10,0 eingestellt.

Eine weitere Variation des Herstellverfahrens ist es, wenn statt der Wachse Gly­ cerylmonostearate, Glycoldistearate oder PEG-3 Distearate PEG-8 (PEG-8 = Polyethylenglycol 400) eingesetzt wird. Hierbei wird das Clotrimazol in dem PEG-8 gelöst. Eine Rekristallisation des Wirkstoffes wird vermieden, wenn der Wasseranteil möglichst niedrig, das heißt, bei einem Wasseranteil 5%, gehalten wird.

Rezeptur 4

A: Wasser: 3,6%
TIPA Laurylethersulfate: 20,0%
Polysorbate 20 : 24,0%
B: Clotrimazol: 1,0%
PEG-8: 50,0%
C: Kochsalz: 0,5%
Parfüm: 0,5%
Euxyl® K 400 (Konservierungsmittel): 0,2%
D: Natronlauge (45%ig): 0,2%

Die Herstellung erfolgt analog Rezeptur 1, lediglich in Phase B wird das Clotrimazol in das PEG-8 eindispergiert und auf 80°C erwärmt, bis eine klare Lösung vorliegt.

Der pH-Wert wird mit Natronlauge auf pH = 9,0 bis 9,5 eingestellt.

Stabilität

Der Abbau des Clotrimazols in Verfahrensprodukten hergestellt nach den Varian­ ten 1 bis 4 wurde gemessen. Zum Vergleich mitgetestet wurden einmal ein analog dem Beispiel A aus DE 24 30 039 hergestelltes Shampoo mit Clotrimazol als auch ein Shampoo, das im wesentlichen Rezeptur 1 entspricht, dessen pH-Wert allerdings auf pH = 5,5 eingestellt wurde.

Dabei ergaben sich folgende Ergebnisse:

Die Messungen erfolgten jeweils nach einer Einlagerung von 30 Tagen bei 40°C.

Dies bedeutet, daß nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Clotrimazol­ haltige Antischuppenshampoos eine deutlich höhere Stabilität aufweisen, als eben­ solche Shampoos, die nach bisherigem Stand der Technik hergestellt worden sind.

Hautverträglichkeit

Mit den Rezepturen 1 bis 4 wurde ein Epikutantest durchgeführt. Dabei kam es bei keinem der Probanden zu irgendwelchen Hautveränderungen im Testbezirk. Daraus ist zu folgern, daß die Produkte trotz des hohen pH-Wertes bei der prakti­ schen Anwendung nicht zu unerwünschten Hautreaktionen durch eine hautreizende Wirkung führen werden.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung eines rinse-off Antischuppenmittels mit Clotri­ mazol, dadurch gekennzeichnet, daß

• A) eine Tensidgrundlage in vorgelegtem Wasser unter Rühren disper­ giert wird,
• B) in einem separaten Ansatzbehälter eine Wachsgrundlage bei etwa 70°C bis 80°C aufgeschmolzen und darin Clotrimazol eindispergiert wird,
• C) die nach B erhaltene Dispersion dem auf 70°C erwärmten Tensidge­ misch nach A zugesetzt wird,
• D) nach Abkühlung auf Raumtemperatur die Viskosität eingestellt und schließlich der pH-Wert mit einem Neutralisationsmittel auf minde­ stens 9 eingestellt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Tensid­ grundlage Laurylethersulfat oder TIPA-Laurylethersulfate eingesetzt werden und als Wachsgrundlage Glycoldistearate, Glycolmonostearate oder PEG-3 Distearate eingesetzt werden.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Laurylether­ sulfat oder TIPA Laurylethersulfat in Kombination mit einem Cotensid ein­ gesetzt werden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Cotensid Cocamidopropylbetain, Polysorbate 20 oder Alkylpolyglycoside eingesetzt werden.

5. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität bei Anwesenheit von Cocamidopropylbetain nur mit Kochsalz eingestellt wird.

6. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität in Abwesenheit von Cocamidopropylbetain mit einem Ver­ dickungsmittel und Kochsalz eingestellt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Ver­ dickungsmittel Antil® 141 Liquid oder Rewoderm® LIS 80 eingesetzt wer­ den.

8. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Parfüm und/oder Konservierungsmittel zugesetzt werden.

9. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Neutralisationsmittel Natronlauge, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Mo­ noethanolamin, Triethanolamin oder Kalilauge eingesetzt werden.

10. Verfahren gemäß der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß statt der Wachsgrundlage PEG-8 eingesetzt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasser­ anteil 5% beträgt.