DE19623743A1 - Manufacturing process for a stable antidandruff agent with clotrimazole - Google Patents
Manufacturing process for a stable antidandruff agent with clotrimazoleInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines in wäßrigen Darreichungsformen stabilen Antischuppenmittels, das als Wirkstoff Clotrimazol, ein Antimykotikum aus der Klasse der Azole, enthält. Beansprucht wird ein Ver fahren zur Herstellung von rinse-off-Produkten wie Shampoos, medizinischen Shampoos oder Spülungen.The present invention relates to a method for producing an in aqueous Dosage forms of stable anti-dandruff agent, the active ingredient clotrimazole, an antifungal from the azole class. A Ver is claimed drive to manufacture rinse-off products such as shampoos, medical Shampoos or conditioners.
Nach derzeitigem Erkenntnisstand tritt bei Kopfschuppen im allgemeinen eine größere Besiedlung der Kopfhaut mit Pilzen, insbesondere Pityrosporum ovale, auf. Schuppen und der damit verbundene Juckreiz sind nicht nur unangenehm. Kratzen an den juckenden Hauptpartien kann zu Entzündungen führen. Aus der Literatur ist bekannt, daß antimykotisch wirkende Substanzen wie z. B. Climbazol (Karlheinz Schrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika, Hüthig Buch Verlag, Heidelberg, 2., verbesserte Auflage, S. 706ff) oder Piroctone Olamine (Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie und Kosmetik und angrenzende Ge biete, Verlag: Editio Cantor Aulendorf, 3. Auflage, Band 2, S. 885) oder Zinkpyri thion (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie und Kosmetik und angren zende Gebiete, Verlag: Editio Cantor Aulendorf, 3. Auflage, Band 2, S. 1031, 1366-1367) eine gute schuppenreduzierende Wirkung haben.According to the current state of knowledge, head dandruff generally occurs larger scalp colonization with fungi, especially Pityrosporum ovale, on. Dandruff and the associated itching are not only uncomfortable. Scratching the main itchy areas can cause inflammation. From the Literature is known that antifungal substances such as. B. climbazole (Karlheinz Schrader, basics and recipes of cosmetics, Hüthig book Verlag, Heidelberg, 2nd, improved edition, p. 706ff) or Piroctone Olamine (Fiedler Lexicon of auxiliaries for pharmacy and cosmetics and neighboring Ge offer, publisher: Editio Cantor Aulendorf, 3rd edition, volume 2, p. 885) or Zinkpyri thion (Fiedler, Lexicon of auxiliary substances for pharmacy and cosmetics and angren zende territories, publisher: Editio Cantor Aulendorf, 3rd edition, volume 2, p. 1031, 1366-1367) have a good dandruff-reducing effect.
Clotrimazol, ein bekannter antimykotischer Wirkstoff, ist auf Grund seines mikro biologischen Wirkspektrums ähnlich gut wirksam. Bisher war es jedoch nicht möglich, handelsübliche stabile Antischuppenmittel mit Clotrimazol zu entwickeln, da nach kurzer Zeit ein massiver Abbau des Wirkstoffes zu Chlortritylcarbinol stattfindet.Clotrimazole, a well-known antifungal ingredient, is due to its micro biological spectrum of action similarly effective. So far, however, it has not been possible to develop commercially available stable anti-dandruff agents with clotrimazole, since after a short time a massive breakdown of the active ingredient to chlorotritylcarbinol takes place.
Aus der DE 24 30 039 ist bekannt, daß Azolantimykotika als kosmetische Mittel gegen die gesamten, durch Pitysporum ovale verursachten oder mitverursachten Hautveränderungen eingesetzt werden können. Beispielsweise wird auch Clotri mazol in Tabelle 1 der DE 24 30 039 aufgeführt. Die nach den in DE 24 30 039 beschriebenen Verfahren hergestellten Shampoos sind zwar galenisch stabil, zeigen jedoch nach kurzer Einlagerungszeit sowohl bei 40°C als auch bei Raumtempera tur einen erheblichen Abbau des Clotrimazols zu Chlortritylcarbinol.From DE 24 30 039 it is known that azole antifungals as cosmetic agents against the whole, caused or co-caused by Pitysporum oval Skin changes can be used. For example, Clotri mazole listed in Table 1 of DE 24 30 039. According to the in DE 24 30 039 Shampoos produced by the method described are galenically stable, show however after a short storage period both at 40 ° C and at room temperature significant degradation of the clotrimazole to chlorotritylcarbinol.
Das nach DE 24 30 039 als Beispiel A hergestellte Shampoo mit Clotrimazol zeigt nach 34 Tagen Einlagerungszeit bei 40°C einen Gehalt von 0,29% Carbinol und nur noch einen Gehalt von 0,69% Clotrimazol, was mit einem deutlichen Wir kungsverlust einhergeht. Der pH-Wert des nach Beispiel A hergestellten Shampoos lag bei 6,1.The shampoo produced according to DE 24 30 039 as Example A with clotrimazole shows after 34 days of storage at 40 ° C a content of 0.29% carbinol and only a content of 0.69% clotrimazole, which with a clear we loss. The pH of the shampoo produced according to Example A. was 6.1.
Eine kommerzielle Anwendung des Clotrimazols in rinse-off-Produkten war folg lich bisher nicht möglich, denn üblicherweise werden bisher Präparate zur rinse-off Haarbehandlung bei Kopfhautschuppen auf einen hautneutralen pH-Wert einge stellt. Hautneutrale pH-Werte liegen im Bereich 4,5 bis 7,0, der Mittelwert liegt etwa bei 5,4 bis 5,9 ("Pflegekosmetik, ein Leitfaden" von W. Raab und U. Kindl, Govi-Verlag, Frankfurt, S. 13-14).A commercial application of clotrimazole in rinse-off products followed Lich not possible so far, because preparations are usually used for rinse-off Hair treatment for scalp dandruff is adjusted to a skin-neutral pH poses. Skin-neutral pH values are in the range 4.5 to 7.0, the mean is about 5.4 to 5.9 ("care cosmetics, a guideline" by W. Raab and U. Kindl, Govi-Verlag, Frankfurt, pp. 13-14).
Üblicherweise auf dem Markt befindliche Haarshampoos bewegen sich in diesem hautphysiologischen pH-Wert. Die obere Grenze der pH-Werte, die man bei han delsüblichen rinse-off Antischuppenpräparaten gefunden hat, ist pH 7,0-7,4.Hair shampoos that are usually on the market move in this skin physiological pH. The upper limit of the pH values that can be found in han The usual rinse-off antidandruff preparation has a pH of 7.0-7.4.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren zur Her stellung stabiler Antischuppenmittel auf Basis von Clotrimazol zu finden, das eine hinreichende Stabilität des Wirkstoffes über längere Zeit gewährt.The object of the present invention was to provide a method for manufacturing to find stable antidandruff agents based on clotrimazole, the one sufficient stability of the active ingredient granted over a long period.
Völlig überraschend hat sich gezeigt, daß die Stabilität des Wirkstoffes Clo trimazol in den o.g. handelsüblichen wäßrigen Systemen, dadurch gewährleistet werden kann, daß die Präparate gezielt auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt werden. Besonders stabil zeigte sich der Wirkstoff dann, wenn er zusätzlich in lipophilen Substanzen suspendiert wurde.Completely surprisingly, it has been shown that the stability of the active ingredient Clo trimazole in the above commercially available aqueous systems, thereby guaranteed can be that the preparations are specifically adjusted to an alkaline pH will. The active ingredient was particularly stable when it was also in lipophilic substances was suspended.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines ausspül baren Antischuppenpräparates, bei dem der pH-Wert auf mindestens 9 oder höher eingestellt wird. Dabei wird die Tensidgrundlage, bestehend aus entweder Sodium Laurylethersulfat oder TIPA Laurylethersulfate (Triisopropanolammoniumlauryl ethersulfat) allein, oder Sodium Laurylethersulfat oder TIPA Laurylethersulfate in Kombination mit einem Cotensid, bevorzugt Cocamidopropylbetain oder Polysor bate 20 oder Alkylpolyglycoside, in dem vorgelegten Wasser unter Rühren disper giert, bis eine klare Lösung vorliegt. In einem separaten Ansatzbehälter wird eine Wachsgrundlage, bevorzugt bestehend aus Glycoldistearate oder Glycerylmono stearate oder PEG-3 Distearate (Polyethylenglycol-3 Distearate) bei etwa 70 bis 80°C aufgeschmolzen und in diesem flüssigen Wachs das Clotrimazol eindisper giert. Das Clotrimazol sollte sich nach Möglichkeit nicht in dieser Wachsschmelze lösen, um spätere Rekristallisation zu vermeiden. Diese Dispersion wird dem Tensidgemisch, das auf etwa 70°C erwärmt wurde, zugesetzt.The present invention describes a method for producing a rinse antidandruff preparation with a pH of at least 9 or higher is set. The surfactant base, consisting of either sodium Lauryl ether sulfate or TIPA lauryl ether sulfate (triisopropanolammonium lauryl ether sulfate) alone, or sodium lauryl ether sulfate or TIPA lauryl ether sulfate in Combination with a cosurfactant, preferably cocamidopropyl betaine or polysor bate 20 or alkyl polyglycosides, disper in the water with stirring greed until a clear solution is available. One is in a separate batch container Wax base, preferably consisting of glycol distearate or glyceryl mono stearate or PEG-3 distearate (polyethylene glycol-3 distearate) at about 70 to Melted 80 ° C and the clotrimazole dispersed in this liquid wax yaws. If possible, the clotrimazole should not be in this wax melt solve to avoid later recrystallization. This dispersion is the Mixture of surfactants heated to about 70 ° C was added.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Viskosität eingestellt. Dies erfolgt bei den Tensidgemischen mit Cocamidopropylbetain mit Kochsalz, bei allen ande ren Varianten wird erst ein Verdickungsmittel mit Antil® 141 liquid (Mischung aus Propylenglycol und PEG-55 Propylene Glycol Oleate) oder Rewoderm® LIS 80 (Mischung aus Hydrogenated Glyceryl Palmitate und PEG-7 Glyceryl Cocoate) zugesetzt und durch Rühren gelöst, bevor die Viskositätseinstellung über Kochsalz erfolgt. Parfüm und/oder Konservierungsmittel werden zugesetzt.After cooling to room temperature, the viscosity is adjusted. this happens in the case of surfactant mixtures with cocamidopropylbetaine with table salt, in all others A thickener with Antil® 141 liquid (mixture made of propylene glycol and PEG-55 propylene glycol oleate) or Rewoderm® LIS 80 (mixture of hydrogenated glyceryl palmitate and PEG-7 glyceryl cocoate) added and dissolved by stirring before adjusting the viscosity over sodium chloride he follows. Perfume and / or preservatives are added.
Erst zum Schluß, um den pH-Einfluß aller eingesetzten Rohstoffe auszuschließen, wird der pH-Wert mit einem Neutralisationsmittel auf mindestens 9 eingestellt. Die im beschriebenen Verfahren verwendeten Neutralisationsmittel sind entweder Natronlauge (45%ig) oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Monoethanolamin, Triethanolamin oder Kalilauge. Das fertige Präparat wird solange gerührt, bis der pH-Wert, gemessen mit einer pH-Meßelektrode, über einen Zeitraum von 15 Mi nuten stabil bleibt. So hergestellte Shampoos zeigen überraschenderweise keinerlei Abbau des Wirkstoffes Clotrimazol.Only at the end, in order to exclude the pH influence of all raw materials used, the pH is adjusted to at least 9 with a neutralizing agent. The neutralizing agents used in the process described are either Sodium hydroxide solution (45%) or tris (hydroxymethyl) aminomethane, monoethanolamine, Triethanolamine or potash lye. The finished preparation is stirred until the pH value, measured with a pH measuring electrode, over a period of 15 mi grooves remains stable. Shampoos made in this way surprisingly show none Breakdown of the active ingredient clotrimazole.
Andere Neutralisationsagentien, wie Monoethanolamin, Triethanolamin und Kali lauge haben den gleichen Effekt und sind ebenfalls Bestandteil des beanspruchten Verfahrens.Other neutralizing agents such as monoethanolamine, triethanolamine and potash alkalis have the same effect and are also part of the claimed Procedure.
Üblicherweise weisen die auf dem Markt befindlichen Shampoos einen pH-Bereich um 5,5-7,5 auf. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines ausspülbaren Antischuppenpräparates mit einem pH-Wert von ca. 9 ist für solche Zubereitungen demnach ungewohnt, führt aber überraschenderweise zur fast völli gen Beseitigung des o.g. Wirkstoff-Stabilitätsproblems.The shampoos on the market usually have a pH range by 5.5-7.5. The inventive method for producing a rinsable anti-dandruff preparation with a pH of approx. 9 is for such Preparations are unusual, but surprisingly leads to almost complete removal of the above Drug stability problem.
Es ist auch möglich und gegebenenfalls vorteilhaft, Clotrimazol mit anderen Wirk stoffen zu kombinieren, beispielsweise mit anderen antimikrobiell wirksamen Stoffen.It is also possible and possibly advantageous to use clotrimazole with other effects to combine substances, for example with other antimicrobial agents Fabrics.
Es ist vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen abzupuffern. Vor teilhaft ist ein pH-Bereich von 8,5-12. Besonders günstig ist es, den pH-Wert in einem Bereich von 8,5-9,5 zu wählen. Insbesondere begünstigt ist der pH 9. It is advantageous to buffer the compositions according to the invention. Before a pH range of 8.5-12 is in part. It is particularly favorable to adjust the pH a range of 8.5-9.5 to choose. The pH 9 is particularly favored.
Als Puffer kann das bereits oben genannte Tris(hydroxymethyl)-aminomethan wirken.The above-mentioned tris (hydroxymethyl) aminomethane can be used as a buffer Act.
A: Wasser: 61,0%
Sodium Laurylethersulfate (70%ig): 12,0%
Cocamidopropylbetain (40%ig): 14,0%
B: Clotrimazol: 1,0%
PEG-3 Distearate: 7,5%
C: Kochsalz: 1,5%
Parfüm: 0,5%
Phenoxyethanol (Konservierungsmittel): 1,0%
D: Natronlauge (45%ig): 1,5%A: Water: 61.0%
Sodium lauryl ether sulfate (70%): 12.0%
Cocamidopropyl betaine (40%): 14.0%
B: Clotrimazole: 1.0%
PEG-3 Distearate: 7.5%
C: Table salt: 1.5%
Perfume: 0.5%
Phenoxyethanol (preservative): 1.0%
D: sodium hydroxide solution (45%): 1.5%
Phase A: Das Sodium Laurylethersulfate wird über einen Homogenisator mit Rotor/Stator Prinzip im Wasser gelöst. Das Betain wird zugesetzt und unter Rühren gelöst. Phase A wird auf ca. 70°C erwärmt.Phase A: The sodium lauryl ether sulfate is mixed with a homogenizer Rotor / stator principle solved in water. The betaine is added and under Stirring dissolved. Phase A is heated to approx. 70 ° C.
Phase B: Das Wachs PEG-3 Distearate wird auf 70°C erwärmt, bis eine klare Schmelze vorliegt. Das Clotrimazol wird mit Hilfe eines Homogenisators eindis pergiert.Phase B: The wax PEG-3 Distearate is heated to 70 ° C until a clear Melt is present. The clotrimazole is added using a homogenizer perforated.
Phase B wird unter Rühren Phase A zugesetzt.Phase B is added to phase A with stirring.
Der Reihe nach werden die Bestandteile der Phase C zugegeben und unter Rühren gleichmäßig verteilt.The components of phase C are added in succession and with stirring equally distributed.
Phase D: Der pH-Wert wird mit 45%ige Natronlauge auf pH = 9,5-10,0 einge stellt und über einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten genauestens kontrolliert, ob der pH-Wert stabil bleibt.Phase D: The pH is adjusted to pH = 9.5-10.0 with 45% sodium hydroxide solution and controls over a period of 15 to 30 minutes whether the pH remains stable.
A: Wasser: 57,8%
Sodium Laurylethersulfate (28%ig): 30,0%
B: Clotrimazol: 1,0%
Glycoldistearate: 5,0%
C: Antil® 141 liquid: 1,3%
Kochsalz: 2,0%
Parfüm: 0,5%
Phenoxyethanol (Konservierungsmittel): 1,0%
D: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan: 1,4%A: Water: 57.8%
Sodium lauryl ether sulfate (28%): 30.0%
B: Clotrimazole: 1.0%
Glycol distearates: 5.0%
C: Antil® 141 liquid: 1.3%
Cooking Salt: 2.0%
Perfume: 0.5%
Phenoxyethanol (preservative): 1.0%
D: Tris (hydroxymethyl) aminomethane: 1.4%
Die Herstellung erfolgt analog Rezeptur 1.It is produced in the same way as recipe 1.
Der pH-Wert wird mit dem TRIS-Puffer auf pH = 9,0 bis 9,5 eingestellt.The pH is adjusted to pH = 9.0 to 9.5 with the TRIS buffer.
A: Wasser: 57,65%
Sodium Laurylethersulfate (70%ig): 24,00%
Alkylpolyglycoside (50%ig): 7,00%
B: Clotrimazol: 0,75%
Glycerylmonostearate: 5,00%
C: Rewoderm® LIS 80 : 2,00%
Kochsalz: 1,50%
Parfüm: 0,50%
Euxyl® K 400 (Mischung aus Phenoxyethanol
und Methyldibromoglutaronitril)
(Konservierungsmittel): 0,20%
D: Natronlauge (45%ig): 1,40%A: Water: 57.65%
Sodium lauryl ether sulfate (70%): 24.00%
Alkyl polyglycosides (50%): 7.00%
B: Clotrimazole: 0.75%
Glyceryl monostearate: 5.00%
C: Rewoderm® LIS 80: 2.00%
Cooking salt: 1.50%
Perfume: 0.50%
Euxyl® K 400 (mixture of phenoxyethanol and methyldibromoglutaronitrile) (preservative): 0.20%
D: sodium hydroxide solution (45%): 1.40%
Die Herstellung erfolgt analog Rezeptur 1.It is produced in the same way as recipe 1.
Der pH-Wert wird mit Natronlauge 45%ig auf pH 9,5 bis 10,0 eingestellt.The pH is adjusted to pH 9.5 to 10.0 with 45% sodium hydroxide solution.
Eine weitere Variation des Herstellverfahrens ist es, wenn statt der Wachse Gly cerylmonostearate, Glycoldistearate oder PEG-3 Distearate PEG-8 (PEG-8 = Polyethylenglycol 400) eingesetzt wird. Hierbei wird das Clotrimazol in dem PEG-8 gelöst. Eine Rekristallisation des Wirkstoffes wird vermieden, wenn der Wasseranteil möglichst niedrig, das heißt, bei einem Wasseranteil 5%, gehalten wird.Another variation of the manufacturing process is when Gly cerylmonostearate, glycol distearate or PEG-3 distearate PEG-8 (PEG-8 = Polyethylene glycol 400) is used. Here, the clotrimazole in the PEG-8 solved. A recrystallization of the active ingredient is avoided if the Water content kept as low as possible, that is, with a water content of 5% becomes.
A: Wasser: 3,6%
TIPA Laurylethersulfate: 20,0%
Polysorbate 20 : 24,0%
B: Clotrimazol: 1,0%
PEG-8: 50,0%
C: Kochsalz: 0,5%
Parfüm: 0,5%
Euxyl® K 400 (Konservierungsmittel): 0,2%
D: Natronlauge (45%ig): 0,2%A: Water: 3.6%
TIPA lauryl ether sulfates: 20.0%
Polysorbate 20: 24.0%
B: Clotrimazole: 1.0%
PEG-8: 50.0%
C: Table salt: 0.5%
Perfume: 0.5%
Euxyl® K 400 (preservative): 0.2%
D: sodium hydroxide solution (45%): 0.2%
Die Herstellung erfolgt analog Rezeptur 1, lediglich in Phase B wird das Clotrimazol in das PEG-8 eindispergiert und auf 80°C erwärmt, bis eine klare Lösung vorliegt.The production is carried out analogously to recipe 1, only in phase B Dispersed clotrimazole in the PEG-8 and heated to 80 ° C until a clear Solution is available.
Der pH-Wert wird mit Natronlauge auf pH = 9,0 bis 9,5 eingestellt.The pH is adjusted to pH = 9.0 to 9.5 with sodium hydroxide solution.
Der Abbau des Clotrimazols in Verfahrensprodukten hergestellt nach den Varian ten 1 bis 4 wurde gemessen. Zum Vergleich mitgetestet wurden einmal ein analog dem Beispiel A aus DE 24 30 039 hergestelltes Shampoo mit Clotrimazol als auch ein Shampoo, das im wesentlichen Rezeptur 1 entspricht, dessen pH-Wert allerdings auf pH = 5,5 eingestellt wurde. The degradation of clotrimazole in process products produced according to the Varian Ten to four were measured. For comparison, an analog was also tested Example A from DE 24 30 039 shampoo with clotrimazole as well a shampoo that essentially corresponds to recipe 1, its pH however, it was adjusted to pH = 5.5.
Dabei ergaben sich folgende Ergebnisse:The results were as follows:
Die Messungen erfolgten jeweils nach einer Einlagerung von 30 Tagen bei 40°C.The measurements were taken after storage for 30 days at 40 ° C.
Dies bedeutet, daß nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Clotrimazol haltige Antischuppenshampoos eine deutlich höhere Stabilität aufweisen, als eben solche Shampoos, die nach bisherigem Stand der Technik hergestellt worden sind.This means that clotrimazole produced by the process described containing anti-dandruff shampoos have a significantly higher stability than just now those shampoos which have been produced according to the prior art.
Mit den Rezepturen 1 bis 4 wurde ein Epikutantest durchgeführt. Dabei kam es bei keinem der Probanden zu irgendwelchen Hautveränderungen im Testbezirk. Daraus ist zu folgern, daß die Produkte trotz des hohen pH-Wertes bei der prakti schen Anwendung nicht zu unerwünschten Hautreaktionen durch eine hautreizende Wirkung führen werden.An epicutaneous test was carried out with formulations 1 to 4. It happened none of the subjects had any skin changes in the test area. From this it can be concluded that the products despite the high pH in the practical application to unwanted skin reactions due to a skin irritant Will have an effect.
Claims (11)
- A) eine Tensidgrundlage in vorgelegtem Wasser unter Rühren disper giert wird,
- B) in einem separaten Ansatzbehälter eine Wachsgrundlage bei etwa 70°C bis 80°C aufgeschmolzen und darin Clotrimazol eindispergiert wird,
- C) die nach B erhaltene Dispersion dem auf 70°C erwärmten Tensidge misch nach A zugesetzt wird,
- D) nach Abkühlung auf Raumtemperatur die Viskosität eingestellt und schließlich der pH-Wert mit einem Neutralisationsmittel auf minde stens 9 eingestellt wird.
- A) a surfactant base is dispersed in the water provided with stirring,
- B) a wax base is melted in a separate batch container at about 70 ° C. to 80 ° C. and clotrimazole is dispersed therein,
- C) the dispersion obtained according to B is added to the surfactant mixture heated to 70 ° C. according to A,
- D) after cooling to room temperature, the viscosity is adjusted and finally the pH is adjusted to at least 9 with a neutralizing agent.
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WO2011156566A3 (en) * | 2010-06-09 | 2013-10-31 | The Procter & Gamble Company | Chemically stabilized anti-dandruff compositions for use in personal care compositions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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8130 | Withdrawal |