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DE19613048A1 - Künstliche Implantate mit antithrombogenen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Künstliche Implantate mit antithrombogenen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung

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DE19613048A1
DE19613048A1 DE19613048A DE19613048A DE19613048A1 DE 19613048 A1 DE19613048 A1 DE 19613048A1 DE 19613048 A DE19613048 A DE 19613048A DE 19613048 A DE19613048 A DE 19613048A DE 19613048 A1 DE19613048 A1 DE 19613048A1
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Celonova Biosciences Germany GmbH
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft künstliche Implantate mit einem biokompa­ tiblen Überzug, der mindestens eine Verbindung mit antithrombogenen Eigen­ schaften enthält, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die größten Komplikationen, die durch künstliche Implantate auftreten, sind in der vermehrten Thrombozytenablagerung auf der körperfremden Oberflä­ che zu sehen. Eine derartige Thrombenbildung beim Kontakt von menschli­ chem Blut mit der körperfremden Oberfläche, beispielsweise künstliche Herz­ klappen, ist im Stand der Technik beschrieben (vgl. Informationsmaterial der Firma Metronic Hall, Bad Homburg, Carmeda BioAktive Oberfläche (CBSA), Seite 1-21 und Buddy D. Ratner, "The blood compatibility catastrophe", Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 27., 283-287 sowie Cary W., Akins, MD, "Mechanical Cardiac Valvular Prostheses", The Society of Thora­ cic Surgeons, 161-171, 1991). Beispielsweise bestehen die auf dem Welt­ markt befindlichen künstlichen Herzklappen aus pyrolisiertem Kohlenstoff und zeigen eine erhöhte Neigung zur Ausbildung von Thromben (vgl. Cary W., Akins, s. o.).
Die polymere Verbindung Poly[bis(trifluoroethoxy)plphosphazen] zeigt als Volumenmaterial eine gute antithrombogene Wirkung auf (vgl. Tur, Unter­ suchungen zur Thrombenresistenz von Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] und Holleman Wiberg,"Stickstoffverbindungen des Phosphors" Lehrbuch der anorganischen Chemie, 666-669, 91.-100. Auflage, Walter de Gruyter Ver­ lag, 1985, sowie Tur, Vinogradova, u. a. "Entwicklungstendenzen bei Poly­ meranalogen Umsetzungen von Polyphosphazen", Acta Polymerica 39, 424-429, Nr. 8, 1988). Diese polymere Verbindung besitzt jedoch als reines Vo­ lumenmaterial nicht die Härte und mechanische Belastbarkeit, die beispiels­ weise für künstliche Herzklappen gefordert werden.
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, künstliche Im­ plantate mit sowohl ausgezeichneten mechanischen Eigenschaften als auch mit antithrombogenen Eigenschaften bereitzustellen, um dadurch die Biokom­ patibilität derartiger Implantate zu verbessern. Ferner sollen Verfahren zur Herstellung derartiger Implantate bereitgestellt werden.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines künstlichen Implantats ge­ löst, umfassend ein Implantatmaterial als Substrat und einen mindestens teilweise auf die Oberfläche des Substrats aufgebrachten, biokompatiblen Überzug, der ein antithrombogenes Polymer mit der folgenden allgemeinen Formel ("Polyphosphazen-Derivat") enthält:
wobei R¹ bis R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkoxy-, Alkylsul­ fonyl-, Dialkylamino- oder Aryloxyrest oder einen Heterocycloalkyl- oder He­ teroarylrest mit Stickstoff als Heteroatom bedeutet. Vorzugsweise ist minde­ stens einer der Reste R¹ bis R⁶ ein Alkoxyrest, der mit mindestens einem Fluoratom substituiert ist.
Die Alkylreste in den Alkoxy-, Alkylsulfonyl- und Dialkylaminoresten sind bei­ spielsweise gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoff­ atomen, wobei die Alkylreste beispielsweise mit mindestens einem Hologe­ natom, wie ein Fluoratom, substituiert sein können.
Beispiele für Alkoxyreste sind Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygrup­ pen, die vorzugsweise mit mindestens einem Fluoratom substituiert sein kön­ nen. Besonders bevorzugt ist die 2,2,2-Trifluoroethoxygruppe.
Beispiele für Alkylsulfonylreste sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylsulfo­ nylgruppen.
Beispiele für Dialkylaminoreste sind Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl- und Dibu­ tylaminogruppen.
Der Arylrest im Aryloxyrest ist beispielsweise eine Verbindung mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei der Arylrest beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein kann.
Beispiele für Aryloxyreste sind Phenoxy- und Naphthoxygruppen, und Deri­ vate davon.
Der Heterocycloalkylrest ist beispielsweise ein 3- bis 7-Atome enthaltendes Ringsystem, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Der Hete­ rocycloalkylrest kann beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend defi­ nierten Alkylrest substituiert sein kann. Beispiele für Heterocycloalkylreste sind Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- und Morpholinylgruppen, und Deri­ vate davon.
Der Heteroarylrest ist beispielsweise eine Verbindung mit einem oder mehre­ ren aromatischen Ringsystemen, wobei mindestens ein Ringatom ein Stick­ stoffatom ist. Der Heteroarylrest kann beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein kann. Beispiele für Hete­ roarylreste sind Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyridinolyl-, Isochinolinyl- und Chinoli­ nylgruppen, und Derivate davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält der biokompatible Überzug das antithrombogene Polymer Poly[bis(trifluoro­ ethoxy)phosphazen].
Der biokompatible Überzug des erfindungsgemäßen künstlichen Implantats weist beispielsweise eine Dicke von etwa 1 nm bis etwa 100 µm, vorzugs­ weise bis etwa 10 µm und besonders bevorzugt bis etwa 1 µm auf.
Das als Substrat erfindungsgemäß verwendete Implantatmaterial weist keine besondere Beschränkung auf und kann jedes Implantatmaterial, wie Kunst­ stoffe, Metalle, Metallegierungen und Keramiken, sein. Beispielsweise kann das Implantatmaterial eine künstliche Herzklappe aus pyrolisiertem Kohlen­ stoff sein.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform des künstlichen Implantats ist zwischen der Oberfläche des Substrats und dem biokompatiblen Überzug eine Schicht angeordnet, die einen Adhäsionspromotor enthält.
Der Adhäsionspromotor bzw. Spacer ist beispielsweise eine Silicium-organi­ sche Verbindung, vorzugsweise ein aminoterminiertes Silan bzw. basierend auf Aminosilan, oder eine Alkylphosphonsäure. Besonders bevorzugt ist Ami­ nopropyltrimethoxysilan.
Der Adhäsionspromotor verbessert insbesondere die Haftung des Überzugs auf der Oberfläche des Implantatmaterials durch Kopplung des Adhäsions­ promotors an die Oberfläche des Implantatmaterials beispielsweise über ioni­ sche und/oder kovalente Bindungen und durch weitere Kopplung des Adhäsi­ onspromotors an reaktive Bestandteile, insbesondere an das antithrombogene Polymer, des Überzugs beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bin­ dungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Her­ stellung der erfindungsgemäßen künstlichen Implantate.
Insbesondere wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen künstlichen Implantate bereitgestellt, worin Polydichlorphosphazen auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht wird und mit mindestens einer reakti­ ven Verbindung, ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Alkoholen oder deren Salze, Alkylsulfonen, Dialkylaminen und aliphatischen oder aroma­ tischen Heterocyclen mit Stickstoff als Heteroatom, umgesetzt wird.
Die aliphatischen Alkohole sind beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige, ein- oder mehrwertige Alkohole mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkohole beispielsweise mit mindestens einem Hologenatom, wie ein Fluor­ atom, substituiert sein können. Als deren Salze können beispielsweise Alko­ holate mit Alkalimetallen als Kation verwendet werden. Vorzugsweise wird das aufgebrachte Polydichlorphosphazen mit 2,2,2-Natriumtrifluorethanolat als reaktive Verbindung verestert.
Die Alkylreste der Alkylsulfone und Dialkylamine sind beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste beispielsweise mit mindestens einem Hologenatom, wie ein Fluor­ atom, substituiert sein können.
Beispiele für Alkylsulfone sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylsulfone.
Beispiele für Dialkylamine sind Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl- und Dibu­ tylamine.
Die aromatischen Alkohole sind beispielsweise Verbindungen mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei die aromatischen Alkohole bei­ spielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substitu­ iert sein können. Beispiele für aromatische Alkohole bzw. deren Salze sind Phenol oder Phenolate und Naphthole oder Naphtholate.
Die aliphatischen Heterocyclen sind beispielsweise 3- bis 7-Atome enthal­ tende Ringsysteme, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Die aliphatischen Heterocyclen können beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein. Beispiele für aliphatische Heterocyclen sind Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, und Derivate davon.
Die aromatischen Heterocyclen sind beispielsweise Verbindungen mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Die aromatischen Heterocyclen können beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein. Bei­ spiele für aliphatische Heterocyclen sind Pyrrol, Pyridin, Pyridinol, Isochinolin und Chinolin, und Derivate davon.
Die Herstellung von Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen], ausgehend von Hexachlorcyclotriphosphazen, ist im Stand der Technik bekannt. Die Polyme­ risation von Hexachlorcyclotriphosphazen wird ausführlich in Korsak, Vino­ gradova, Tur, Kasarova, Komarova und Gilman, "Über den Einfluß von Was­ ser auf die Polymerisation von Hexachlorcyclotriphosphazen", Acta Polyme­ rica 30, Heft 5, Seite 245-248, 1979, beschrieben. Die Veresterung des durch die Polymerisation hergestellten Polydichlorphosphazen wird in Fear, Thower, Veitch in Journal of Chemicah Society, Seite 1324, 1958, beschrie­ ben.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein vor­ stehend definierter Adhäsionspromotor auf die Oberfläche des Substrat auf­ gebracht und beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bindungen an die Oberfläche gekoppelt. Danach wird Polydichlorphosphazen auf die mit dem Adhäsionspromotor beschichtete Oberfläche des Substrats aufgebracht wird und beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bindungen an Po­ lydichlorphosphazen gekoppelt. Anschließend wird das Polydichlorphospha­ zen mit mindestens einer vorstehend definierten reaktiven Verbindung umge­ setzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird Polydichlorphosphazen unter In­ ertgasatmosphäre auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht, gegebenen­ falls an den Adhäsionspromotor gekoppelt und mit der reaktiven Verbindung umgesetzt. Ferner kann Polydichlorphosphazen unter verringertem Druck oder unter Luftatmosphäre aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsi­ onspromotor gekoppelt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann Polydichlorphosphazen naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekoppelt werden.
Der Adhäsionspromotor kann naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen auf das Substrat aufgebracht werden.
Die naßchemische Ankopplung eines Adhäsionspromotors basierend auf Aminosilanen an hydroxylierte Oberflächen ist in Marco Mantar, Diplomarbeit, S. 23, Universität Heidelberg 1991, beschrieben.
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verfahren kann das antithrombogene Polymer direkt auf die Oberfläche des Substrats aufge­ bracht werden.
Ferner kann bei Verwendung eines Adhäsionspromotors zuerst der Adhäsi­ onspromotor auf die Oberfläche des Substrats, wie vorstehend ausgeführt, aufgebracht und gegebenenfalls daran gekoppelt werden, und danach wird das antithrombogene Polymer auf die mit dem Adhäsionspromotor beschich­ tete Oberfläche des Substrat aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsi­ onspromotor gekoppelt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das antithrombogene Polymer naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der Schmelze aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekop­ pelt.
Vor dem Aufbringen von Polydichlorphosphazen, des Adhäsionspromotors oder des antithrombogenen Polymers kann die Oberfläche des Substrats oxi­ dativ gereinigt werden. Die oxidative Reinigung von Oberflächen mit gleich­ zeitiger Hydroxylierung, wie sie beispielsweise für Implantate aus Kunststof­ fen, Metallen oder Keramik eingesetzt werden kann, ist in Ulman Abraham, Analysis of Surface Properties, "An Introduction to Ultrathin Organic Films", 108, 1991, beschrieben.
Zusammengefaßt kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen künstlichen Implantate überraschenderweise die ausgezeichneten mechani­ schen Eigenschaften des Implantatmaterials als Substrat beibehalten und durch den erfindungsgemäß aufgebrachten Überzug, beispielsweise durch di­ rekte Abscheidung aus der Lösung, antithrombogene Eigenschaften aufwei­ sen, was die Biokompatibilität derartiger künstlicher Implantate drastisch ver­ bessert. Diese überraschenden Ergebnisse können anhand von Röntgenpho­ toelektronen (XPS)-Spektren leicht nachgewiesen werden.
Ebenso hat sich gezeigt, daß sich beispielsweise Poly[bis(trifluoro­ ethoxy)phosphazen] mit und ohne Adhäsionspromotoren naßchemisch oder durch Aufschmelzung direkt immobilisieren läßt. Der Erfolg dieses Präparationsschrittes läßt sich anhand von XPS-Spektroskopie nachweisen.
Sowohl die direkte Beschichtung oder Aufschmelzung mit beispielsweise Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] als auch die Abscheidung von Polydi­ chlorphosphazen und Veresterung mit beispielsweise 2,2,2-Natriumfluoretha­ nolat kann
  • - mit oder ohne Trockenschritte im Vakuum, unter Luft oder Schutzgas im Temperaturintervall von beispielsweise etwa -20°C bis etwa 300 °C, bevorzugt 0°C bis 200°C und besonders bevorzugt von 20°C bis 100°C durchgeführt werden, und
  • - über einen weiteren Bereich von Konzentration der Ausgangsstoffe und mit unterschiedlichen Zeitintervallen, z. B. aus der Schmelze oder an Lösungen in entsprechenden Lösungsmitteln für Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen], Polydichlorphosphazen und 2,2,2-Natriumtrifluoroethanol durchgeführt werden, bevorzugt aus Schmelzen der reinen Stoffe und aus beispielsweise 0,01 molaren Lösungen über einen Zeitraum von 10 Sekunden bis 100 Stunden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Beispiele näher erläutert.
Zur oxidativen Reinigung und gleichzeitigen Hydroxylierung der künstlichen Implantatoberflächen wird das Substrat in eine Mischung aus 30%iger H₂O₂ und konzentrierter Schwefelsäure (Carosche Säure) im Verhältnis 1 : 3 für 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 80°C gelegt. Nach dieser Be­ handlung wird das Substrat mit 0,5 L entmineralisiertem Wasser von 18 MOhmcm und etwa pH 5 gewaschen und anschließend im Stickstoffstrom getrocknet. Dieser Reinigungs- und Oxidationsschritt wird in den nachfolgen­ den erfindungsgemäßen Beispielen, soweit nicht anders erwähnt, als erster Schritt durchgeführt.
Die Herstellung des dem Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] zugrundelie­ genden Polydichlorphosphazen ist im Stand der Technik bekannt und wird durch die Polymerisation von Hexachlorcyclotriphosphazen in einer Ampulle mit einem Durchmesser von 5,0 mm bei 250°C ± 1°C sowie einem in der Ampulle herrschenden Druck von 10-2 mm Hg hergestellt.
Beispiel 1
Eine 0,1 M Polydichlorphosphazenlösung wird unter Inertgasatmosphäre her­ gestellt (0,174 g auf 5 ml Lösungsmittel). Als Lösungsmittel wird absolutes Toluol verwendet. In diese Lösung wird dann das oxidativ gereinigte künstli­ che Implantat unter Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur für 24 Stunden eingebracht. Danach wird das so auf dem künstlichen Implantat immobili­ sierte Polydichlorphosphazen mit 2,2,2-Natriumtrifluoroethanolat in abso­ lutem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel (8 ml absolutes Tetrahydrofuran, 0,23 g Natrium, 1,46 ml 2,2,2-Trifluorethanol) verestert. Die Reaktionsge­ misch wird während der ganzen Reaktionszeit unter Rückfluß gekocht. Die Veresterung wird unter Inertgasatmosphäre bei 80°C und einer Reaktions­ zeit von 3 Stunden durchgeführt. Danach wird das so mit dem Überzug be­ schichtete Substrat mit 4-5 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.
Nach diesen Behandlungen wurde die Oberfläche mit Hilfe der Röntgenphoto­ elektronenspektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß alle Reaktions­ schritte erfolgt sind und Überzugsdicken von größer als 3,4 nm erreicht wur­ den.
Beispiel 2
Das mit Caroscher-Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird 30 Mi­ nuten, in eine 2%ige Aminopropyltrimethoxysilanlösung in absolutem Etha­ nol eingetaucht. Daraufhin wird das Substrat mit 4-5 ml absolutem Ethanol gewaschen und 1 Stunde im Trockenschrank bei 105°C belassen.
Nach der Ankopplung des Aminopropyhtrimethoxysilans an die oxidativ gereinigte Oberfläche des Substrats wird das so behandelte Substrat für 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in eine 0,1 M Polydi­ chlorphosphazenlösung in absolutem Toluol eingebracht. Anschließend wird das so behandelte künstliche Implantat unter Inertgasatmosphäre mit 4-5 ml absolutem Toluol gewaschen, danach in eine frisch hergestellte 2,2,2-Natri­ umtrifluorethanolatlösung (8 ml absolutes Tetrahydrofuran, 0,23 g Natrium, 1,46 ml 2,2,2-Trifluorethanol) eingebracht und 3 Stunden bei 80°C unter Rückfluß und Inertgasatmosphäre gekocht. Zuletzt wird das so hergestellte künstliche Implantat mit 4-5 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.
Die Oberfläche wurde nach dieser Behandlung mit Hilfe der Photoelektronen­ spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnissee zeigen, daß die jeweiligen An­ kopplungen erfolgten und Überzugsdicken von größer als 5,5 nm erreicht wurden.
Beispiel 3
Das mit Caroscher-Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird in eine 2%ige Aminopropyltrimethoxysilanlösung in absolutem Ethanol für 30 Minu­ ten bei Raumtemperatur eingetaucht. Daraufhin wird das Substrat mit 4-5 ml absolutem Ethanol gewaschen und 1 Stunde bei 105°C im Trockenschrank belassen. Nach der Ankopplung des Aminopropyltrimethoxysilans an die Oberfläche des Substrats wird das so behandelte künstliche Implantat 24 Stunden bei Raumtemperatur in eine 0,1 M Poly[bis(trifluoro­ ethoxy)phosphazen]lösung in Ethylacetat (0,121 g auf 5 ml Ethylacetat) eingebracht. Anschließend wird das so hergestellte künstliche Implantat mit 4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.
Nach dieser Behandlung wurde die Oberfläche mittels der Photoelektronen­ spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Immobilisierung des Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazens] über das Aminopropyltrimethoxy­ silan als Adhäsionspromotor erfolgt ist und Überzugsdicken von über 2,4 nm erreicht wurden.
Beispiel 4
Das mit Caroscher-Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird bei 70 °C in eine 0,1 M Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen]lösung in Ethylacetat (0,121 g auf 5 ml Ethylacetat) für 24 Stunden gelegt. Anschließend wird das so behandelte künstliche Implantat mit 4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.
Das so hergestellte künstliche Implantat wurde mit Hilfe der Photoelektronen­ spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Ankopplung des Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] auf der Implantatoberfläche erfolgt ist und Schichtdicken von über 2,1 nm erreicht wurden.
Beispiel 5
Das mit Caroscher-Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird bei 70 °C in die Schmelze des Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] gelegt und dort für etwa 10 Sekunden bis etwa 10 Stunden belassen. Anschließend wird das so behandelte künstliche Implantat mit 4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.
Das so hergestellte künstliche Implantat wurde mit Hilfe der Photoelektronen­ spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Ankopplung des Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] auf der Implantatoberfläche erfolgt ist und beliebige Schichtdicken bis zu einigen Millimetern erreicht wurden.

Claims (17)

1. Künstliches Implantat, umfassend ein Implantatmaterial als Substrat und einen mindestens teilweise auf die Oberfläche des Substrats auf­ gebrachten, biokompatiblen Überzug, der ein antithrombogenes Poly­ mer mit der folgenden allgemeinen Formel enthält: wobei R¹ bis R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Dialkylamino- oder Aryloxyrest oder einen Hetero­ cycloalkyl- oder Heteroarylrest mit Stickstoff als Heteroatom bedeutet.
2. Künstliches Implantat nach Anspruch 1, wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁶ ein Alkoxyrest ist, der mit mindestens einem Fluor­ atom substituiert ist.
3. Künstliches Implantat nach Anspruch 2, wobei das antithrombogene Polymer Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] ist.
4. Künstliches Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei zwi­ schen der Oberfläche des Substrats und dem biokompatiblen Überzug eine Schicht angeordnet ist, die einen Adhäsionspromotor enthält.
5. Künstliches Implantat nach Anspruch 4, wobei der Adhäsionspromotor eine Silicium-organische Verbindung ist.
6. Künstliches Implantat nach Anspruch 5, wobei die Silicium-organische Verbindung Aminopropyltrimethoxysilan ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Polydichlorphosphazen auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht wird und mit mindestens einer reaktiven Verbindung, ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Alkoho­ len oder deren Salze, Alkylsulfonen, Dialkylaminen und aliphatischen oder aromatischen Heterocyclen mit Stickstoff als Heteroatom, umge­ setzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Implantats nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin der Adhäsionspromotor auf die Oberfläche des Substrat aufgebracht wird, Polydichlorphosphazen auf die mit dem Adhäsionspromotor beschichtete Oberfläche des Substrats aufgebracht wird und mit mindestens einer reaktiven Verbindung, ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Alkoholen oder deren Salze, Alkylsul­ fonen, Dialkylaminen und aliphatischen oder aromatischen Hetero­ cyclen mit Stickstoff als Heteroatom, umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das aufgebrachte Polydi­ chlorphosphazen mit 2,2,2-Natriumtrifluorethanolat als reaktive Ver­ bindung verestert wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin Polydichlorphos­ phazen unter Inertgasatmosphäre aufgebracht wird und mit der reakti­ ven Verbindung umgesetzt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin Polydichlorphos­ phazen unter verringertem Druck oder unter Luftatmosphäre aufge­ bracht wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, worin Polydichlorphos­ phazen naßchemisch oder aus der Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen aufgebracht wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, worin der Adhäsions­ promotor naßchemisch oder aus der Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen aufgebracht wird.
14. Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das antithrombogene Polymer auf die Ober­ fläche des Substrats aufgebracht wird.
15. Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Implantats nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin der Adhäsionspromotor auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht wird und das antithrombogene Polymer auf die mit dem Adhäsionspromotor beschichtete Oberfläche des Substrat aufgebracht wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, worin das antithrombogene Po­ lymer naßchemisch oder aus der Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen aufgebracht wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, worin der Adhäsionspromotor naßchemisch oder aus der Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen aufgebracht wird.
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